KR850001962B1 - 3"-아실화 매크롤라이드 항생물질의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 다음 일반식(1f)의 새로운 3"-아실화 매크롤라이드 항생물질의 제조방법에 관한 것이다.
식중, R3는 알카노일기(C2-C6)이고,
R4는 알카노일기(C2-C5)임.
또한 상기 화합물의 염들도 유용한데, 여기서 염이란 생리학적으로 허용될 수 있는 염을 의미한다. 그러한 염의 예로서는 염화수소, 황산염 또는 인산염과 같은 무기염 및 아세테이트, 프로피오네이트, 타트레이트, 시트레이트, 숙시네이트, 아스파르레이트 또는 글루타메이트와 같은 유기염들이 있다.
그외의 무독한 염도 포함될 수 있다.
본 발명의 신규화합물(1f)는 조사마이신을 포함한 류코마이신 그룹항생물질, SF-837 그룹항생물질, YL-704 그룹항생물질, 에스피노마이신그룹 항생물질과 같은 기존의 16-멤버 매크롤라이드 항생물질에 비하여 민감한 또는 저항적인 균주(suscrptible or resistant strains)에 대한 향상된 항균활성을 갖는다. 특히 본 화합물은 올레엔도마이신, 에리스토마이신, 카보마이신 및 스피라마이신과 같은 매크롤라이드 항생물질에 저항적인 균주에 대해서도 매우 효과적이다. 더우기 16-멤버 매크롤라이드 항생물질의 비활성화에 대한 이유의 하나인 4"-위치에서의 탈아실화가 쉽게 일어날 수 없기 때문에 일련의 혈액수준(blood lever)이 증가한다. 또한 매크롤라이드 항생물질의 일반적 특성인 강하고 지속적인 쓴맛이 감소되므로 알약투여가 힘든 유아를 위한 시럽이 바람직하게 마련될 수 있다. 결과적으로 본 화합물(1f)는 뛰어난 임상적인 전염병 치료효과를 나타낼 것으로 기대된다.
본 발명 화합물의 명명법에 있어서 이것은 일반식(1f)의 3위치 치환제 또는 3" 및 4"치환제에 영향받는다.
따라서 4"위치의 본래의 아실기가 아실전위(acyl arrangement)로서 3"위치로 전위되는 경우, 명명법은 R1이 아세틸기이고 R4가 수소인 일반식(2)의 항생물질인 류코마이신 U 및 R1과 R4가 수소인 류코마이신 V에 기본을 둔다. (일본특허공고 48-4555 및 "항미생물 및 항암화학요법의 진보, 권 II 1043-1049(1979)).
식중, R1은 수소원자 또는 알카노일기 (C2-C3)이고,
R4는 알카노일기(C2-C5)임.
상기 식으로 표현되는 화합물들을 나열하면 다음과 같은 것들이 있다.
R1이 수소원자인 구조식(2)의 항생물질인 3,9,2' 및 3"위치에 수산기를 가지며, R1이 아세틸기 또는 프로피오닐기인 경우에는 9,2' 및 3" 위치에 수산기를 갖는다.
이러한 그룹들에 있어서, 3,9 및 2' 위치의 수산기들은 쉽게 아실화되며 따라서 그로부터의 많은 아실화 유도체들이 보고되었다.
그러나 3" 위치의 수산기는 비활성적인 것으로 보고되었다. 근자에 와서, 3"위치의 수산기가 아실화된 유도체들이 보고되었다.
(일본특허공고 제49-124087호 및 51-26887호 참조) 보고된 이들 화합물들은 근본적으로 3위치에 프로피오닐기 및 9위치에 아실기를 갖는 것이다.
그러나 3 및 9위치에 적어도 하나의 수산기를 가지면서 3"위치가 아실화된 유도체(이하 3"-아실화유도체로칭함)를 생산하기 위해서는, 특히 앞서 알려진 항생물질의 3"위치에만 아실기를 도입하기 위해서는 3" 위치이외의 다른 위치에 매우 활성적인 수산기가 존재하기 때문에 통상의 아실화방법에 의한 아실화는 불가능 하였다.
본 발명자들은 3"이외의 위치의 수산기, 특히 3 및 / 또는 9위치의 수산기가 3" 위치의 수산기가 아실화된 후 3"-탈아실화가 일어남이 없이 쉽게 제거될 수 있는 보호그룹에 의하여 보호될 수 있음을 알아내었다. 이에 따라서 상기한 일반식(1f)로 표현되는 신규한 매크롤라이드 항생물질의 제조방법을 제공하고자 하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 다른 목적은 복용하였을 때 높은 혈액수준을 가지면서 동시에 민감한 또는 저항적인 균주에 대한 높은 활성을 나타내는 항생물질을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 강하고 지속적인 쓴맛이 덜한 신규한 항생물질을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명에 따른 일반식(1f)와 신규한 3"-아실화매크롤라이드항생 물질은 다음같이 제조된다.
식중, R4는 앞서 정의한 바와 같고,
R6은 수소원자 또는 알카노일기(C2-C4)이며,
R51은 염화아세틸기임.
상기 일반식(8)의 화합물을 무기염기존재하에서 지방족 카르복시산 무수물(C2-C4)로 처리하여 다음 일반식(9)의 화합물을 형성한다.
식중, R4와 R51은 앞서 정의한 바와 같고,
R7은 알카노일기(C2-C4)이고,
R21은 알카노일기(C2-C4)임.
생성된 일반식(9)의 화합물을 알카리탄산염 또는 3차유기아민존재하 불활성 유기용매내에서 지방족 카르복시산 무수물(C2-C6)와 함께 가열처리하여 다음 일반식(10)의 화합물을 생성한다.
식중 R3,R4R7, R21및 R51은 상기한 바와 같음.
이 화합물(10)을 암모니아 포함 메탄올로 처리하여 9 및 18 위치의 보호그룹을 제거하고, 임의의 물을 포함할 수 있는 메탄올속에서 가열하여 2'-아실기를 제거하여 일반식(1f)의 3"-아실화 매크롤라이드 항생물질을 제조한다.
상기 화합물(8)은 곧행하여질 3"-아실화반응동안의 3및 9위치수산기의 아실화를 막기위하여 먼저 9위치 수산기에 보호그룹을 도입한 항생물질(2)이다. 여기서 보호그룹이란 3"-아실화후에 화학적구조의 파괴없이 쉽게 제거될 수 있는 그룹으로서 바람직하게는 염화아세틸기, 이 염화 아세틸기 또는 삼염화 아세틸기와 같은 염화아세틸기이다. 필요한 경우, 9-위치 보호화합물은 미리 혹은 후에 2'위치수산기를 보호할 수도 있다. 바람직한 것은 아세틸기와 같은 알카노일기(C2-C4)이다.
화합물(8)의 3위치수산기는 3 및 18위치를 보호하기 위하여 무기염기 존재하에서 상응하는 카르복시산 무수물, 바람직하게는 초산무수물, 과반응함에 의하여 보호된다.
무기염기들은 예를들면, 수산화칼륨, 수산화나트륨과 같은 알카리수산화물, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 알카리탄산염, 및 중탄산나트륨과 같은 알카리수소탄산염(alkaline hydrogen carbonate)등이다.
바람직한 것은 알카리탄산염 또는 알카리수소탄염이다.
상응하는 카르복시산 무수물은 초산무수물, 프로피온산무수물 또는 락트산 무수물과 같은 C2-C4의 카르복시산무수물이다.
보호그룹을 도입하는 온도는 30-100℃, 바람직하게는 40-60℃이다.
9위치가 이미 아실화된 항생물질(8)이 사용되는 경우에는 항생물질(8)의 박막 크로마토그램위의 점이, 9위치가 수산기인 항생물질(8)이 사용되는 경우에는 그 수산기에 아실화되는 유도체의 점이 반응의 종결을 체크하는데 이용된다.
위의 반응에 의하여, 18위치의 알데히드가 아실화되고 18위치의 탄소원자와 3위치의 탄소원자사이의 링페쇄(ring closure)에 의해 3위치의 수산기가 보호된다.
9위치의 수산기 및/또는 2'위치의 수산기가 아실기, 바람직하게는 아세틸기에 의해 미리 아실화되지 않은 경우, 이들 수산기들은 아실화될 수 있다.
이러한 3과 18위치의 보호그룹은 선택적 반응에 대한 가장 바람직한 보호그룹이며 또한 매우 안정하므로 3위치의 수산기에 대해 우수하며 편리한 보호그룹이다.
생성화합물(9)는 반응화합물의 pH를 8-10으로 조절하고 물속에서 침전여과하여 분리할 수 있다. 한편, 반응용매가 물에 섞이지 않은 유기용매일 때는 반응 혼합물을 물에 붓고 pH를 8-10으로 조절한 다음 물에 섞이지 않는 유기용매와 함게 수출한다. 정제는 벤젠-아세톤등을 용출액으로 하고 실카카겔, 활성알루미나 또는 흡착수지 등을 사용하는 크로마토그라피에 의하여 행하여질 수 있다.
화합물(9)의 지방족 카르복시산 무수물과의 3"-아아실화는 염기존재하에서 가열함에 의하여 행하여진다.
지방족 카르복시산 무수물은 예를들면 초산무수물, 프로피온산무수물, 부틸산부수물, 이소부틸산무수물, 발레르산무수물, 이소발레트산무수물 헥사노산무수물등이 있으며, 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨과 같은 알카리탄산염 및 피리딘, 피콜린, 콜리딘등과 같은 3차유기아민등이 있다.
반응온도는 통상 50-120℃, 바람직하게는 80-100℃이며, 반응시간은 반응온도에 의존하는데 통상 1-100시간이다.
반응의 진행은 실리카겔 박막크로마토그라피에 의하여 검지될 수 있으며, 반응의 종결은 크로마토그램 위에 화합물(9)의 점이 사라지는 것이다. 위반응동안, 본래의 4"-아실기가 3"위치로 전위되며, 아세틸, 프로피오닐기등과 같은 알카노일기(C2-C6)가 4"위치에 도입된다. 그리고 18위치의 알데히드가 아실화되어 화합물(10)이 생성된다.
보호그룹의 제거는 실온에서 화합물(10)을 메탄올속의 암모니아와 함께 처리하여 행할 수 있다. 이 반응에 의하여 18위치의 아실기가 본래의 알데히드기로 변환한다. 반응은 실리카겔 박막 크로마토 그라피위에 화합물(10)에 상응하는 점이 사라지는 것에 의하여 검지된다.
반응혼합물로부터 암모니아와 메탄올을 증류제거하여 마련되는 2'3"-디아실 유도체는 메탄올내에서 가열되어 2'-아실기가 제거된다.
메탄올을 증류제거하여 정제시키면 순수한 최종목적화합물(1f)가 얻어진다.
반응 혼합물로부터 화합물(1f)를 분리정제하는 것은 농축, 추출, 세척, 이동추출 및 재결정, 또는 크로마토그라피와 같은 통상의 잘알려진 방법에 의하여 행하여질 수 있다.
본 발명 화합물(1f)의 항미생물 스펙트라가 다음 도표에 표시되어 있다. 이 데이타는 본 화합물(1f)가 기존 항생물질과 비교시 민감한 균주 및 저항적인 균주에 대하여 매우 향상된 항미생물 활성을 가짐을 보여준다.
최소억제농도(MIC)
ug/mι
*임상격리된 (매크롤라이드항체 A-그룹균주) inoculum size 108/mι의 에리스로마이신, 올레엔도마이신,
16-멤버 매크롤라이드항체 broth 희석법
LM=류코마이신
이제 실시예와 함께 본 발명을 설명하기로 한다.
특별히 지시되지 않은 한 Rf값은 다음의 박막 크로마토그라피에 의하여 측정된 것이다.
매개체 : 실리카겔 60(Art. 5721, Merck Co.)
전개체 :
A : n-헥산-벤젠-아세톤-에틸아세레이트-메타놀(90 : 80 : 25 : 60 : 30)
B : 벤젠-아세톤(3 : 1)
C : 벤젠-아세톤(5 : 1)
[실시예 1]
4"-0-아세틸-3"-0-부티틸류코마이신 V
초산무수물(40mι)에 용해된 9-0-클로로아세틸류코마이신 A5(20mι)에 황산수소나트륨(17.4g)을 가하고 실온에서 1시간동안 및 60℃에서 5시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물(400mι)에 붓고 암모니아 수로 pH를 9.5로 조절한 다음 침전물을 여과하여 물로 씻고 건조시켜 분말을 얻었다.
이것을 벤젠-아세톤(9 : 1)과 함께 실리카겔관에 크로마토그라프시켰다. RfA=0.78을 나타내는 부분을 모아서 진공건조시켜 18, 2'-디-0-아세틸-9-0-클로로아세틸-3,18,0-시클로-류코마이신 A5를 산출하였다. (수율 : 74%)
RfA= 0.78, RfB=0.50, RfC=0.22
NMR(CDCl3, 100MHz) : 2.07(3H, 2'-OAc)
2.21(3H, 18-OAc)
4.31(2H, 9-COCH2Cl)ppm.
초산무수물(15mι)에 용해된 위 물질(5g)에 탄산칼륨(3.5g)을 가하고 90℃에서 26시간, 그리고 100℃에서 6시간동안 반응시켰다. 반응혼합물을 물(200mι)에 붓고 암모니아수로 pH를 9.4로 조절하고 클로로포를 (200mι)으로 두번 추출하였다.
추출물을 물로 씻고 무수황산나트륨으로 탈수시키고 진공건조시켜서 분말(5.07g)을 산출하였다. 이 분말을 벤젠-아세톤(16 : 1)을 사용하여 실리카겔관에 크로마토그라프시켜 RfB=0.72를 나타내는 부분을 모으고 진공건조시켜 18.2',4"-트리-0-아세틸-3"-0-부티틸-9-0-클로로아세틸-3, 18-0-시클로류코마이신 V (RfB=0.72, RfC=0.47) (2.47g)을 산출하였다.
이것을 암모니아 포화 메탄올용액(60ml)에 용해시키고 17시간동안 실온에서 방치한 뒤 진공에서 건조시킨후 잔류물을 메탄올(60ml)에 용해시키고 20시간동안 가열환류시켰다. 반응혼합물을 진공에서 말리고 벤젠-아세톤(4:1)을 사용하여 실리카겔관에 크로마토그라프시켜서 RfA=0.45를 나타내는 부분을 수집건조 시켜 목적 생산물을 산출하였다. (산출량 1.72g)
RfA= 0.45, RfB=0.10
Mass(m/e) : 813(M+), 754(M+-59), 726(M+-87)
NMR(CDCl3, 100MHz) : 1.44(3"-CH3)
2.16(4"-OAc)
9.93(CHO)ppm.
[실시예 2]
3"-0-부티틸-4"-0-프로피오닐류코마이신 V
초산무수물(40mι)에 용해된 9-0-디클로로아세틸 류코마이신 A5(RfA=0.55, RfB=0.11) 20g에 황산수소나트륨(17.4g)을 가하고 실온에서 1시간 및 60℃에서 5시간동안 교반하였다.
반응혼합물에 얼음물(400mι)을 가하고 암모니아수를 가하여 pH9.5로 조절하였다. 침전물을 여과하여 물로 씻고 건조시켜 분말(21.8g)을 얻었다. 이것을 벤젠-아세톤을 사용하여 실리카겔관에 크로마토그라프시켜 RfA=0.79를 나타내는 부분을 모아서 진공건조시켜 18.2'-디-0-아세틸-9-0-디클로로아세틸-3,18,-0-시클로-류코마이신 A5를 산출하였다.
(산출량 14.7g)
RfA= 0.79, RfB=0.51, RfC=0.22
NMR(CDCl3, 100MHz) : 2.06(2'-OAc)
2.11(18-OAc)
6.38(9-COCHCl2)ppm.
의 화합물(5g)을 건성 피라딘(30mι)에 용해시키고 거기에 프로피온산무수물(15mι)을 가하고 100℃에서 40시간동안 시켰다.
반응혼합물을 얼음물(50mι)에 붓고 암모니아수로서 pH9.5로 조절하고 클로로포를(300mι)으로 두번추출하였다. 클로로포를층을 물로 씻어내고 무수황산나트륨으로 탈수시킨 다음 진공건조시켜 분말(5.13g)을 얻었다.
이 분말을 벤젠-아세톤(18 : 1)을 사용하여 실리카겔관에 크로마토그라프시키고 RfC=0.63을 나타내는 부분을 모아 건조시켜 18.2'-디-0-아세틸-3"-0-부티틸-3,18-0-시클로-9-0-디클로로아세틸-4"-0-트로피오닐 류코마이신 V (1.5g)를 산출하였다.
이 물질을 암모니아 포화메탄올 용액(30mι)에 용해시키고 16시간동안 방치한 후 진공건조시켰다. 잔류물을 메탄올(50mι)에 용해시키고 20분동안 가열환류시킨후 진공 건조시켰다.
형성된 잔류물을 벤젠-아세톤(6 : 1)을 사용하여 실리카겔관에 크로마토그라프시키고 RfA=0.46을 나타내는 부분을 모아 진공건조시켜 목적 생성물(1.2g)을 산출하였다.
RfA= 0.46, RfB=0.11
Mass(m/e) : 827(M+), 754(M+-73), 740(M+-87)
NMR(CDCl3, 100MHz) : 1.43(3"-CH3), 2.57(3'-N(CH3)2)
3.54(4-OCH3), 9.87(CHO) ppm.
Claims (1)
- 일반식(8)의 화합물을 무기염기 존재하에서 지방족 카르복시산 무수물(C2-C4)로 처리하여 생성되는 일반식(9)의 화합물을 알카리탄산염 또는 3차 유기아민존재하 불활성 유기용매내에서 지방족 카르복시산무수물(C2-C6)와 함께 가열처리하여 3" 위치를 아실화시켜서 일반식(10)의 화합물을 형성하고, 이 화합물(10)을 암모니아포화 메탄올로 처리하여 9 및 18위치의 보호그룹을 제거하고, 메탄올 속에서 가열하여 2'-아실기를 제거하여 일반식(1f)의 3"-아실화 매크롤라이드 항생물질을 제조하는 방법.식중, R3는 알카노일기(C2-C6)이고, R4는 알카노일기(C2-C5)임.식중, R4는 앞서 정의한 바와같고, R6는 수소원자 도는 알카노일기(C2-C4)이며, R51은 염화아세틸기임.식중, R4와 R51은 앞서 정의한 바와같고, R7은 알카노일기 (C2-C4)이고, R21은 알카노일기 (C2-C4)임.식중, R3,R4,R7,R21및 R51은 앞서 정의한 바와 같음.
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