KR830002480B1

KR830002480B1 - 3"-아실화 매크롤라이드 항생물질의 제조방법

Info

Publication number: KR830002480B1
Application number: KR7902038A
Authority: KR
Inventors: 히데오 사까끼바라; 오사무 오끼까와; 도시유끼 와다나베; 다쯔로오 후지와라; 스스무 와다나베; 사도시 오오무라; 데쯔오 마쯔다
Original assignee: 이도오 후지마; 도오요 죠오조 가부시끼 가이샤
Priority date: 1979-06-23
Filing date: 1979-06-23
Publication date: 1983-10-26
Also published as: KR830002484B1; KR830002481B1; KR830002483B1; KR830000706A; KR830002482B1

Abstract

내용 없음.

Description

3"-아실화 매크롤라이드 항생물질의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(1)의 신규한 3"-아실화 매크롤라이드 항생물질의 제조방법에 관한 것이다.

식중, R₃는 알카노일기(C₂-C₆),

R₄는 알카노일기(C₂-C₅)이며,

R₁₁은 알카노일기(C₂-C₃)임.

또한 상기 화합물의 염들도 유용한데, 여기서 염이란 생리학적으로 허용될 수 있는 염을 의미한다. 그러한 염의 예로서는 염화수소, 황산염 또는 인산염과 같은 무기염 및 아세트이트, 프로피오네이트, 타트레이트, 시트레이트, 숙시네이트, 아스파르테이트 또는 글루타메이트와 같은 유기염들이 있다. 그 외의 무독한 염도 포함될 수 있다.

본 발명의 신규화합물(1)은 조사마이신을 포함한 류코마이신 그룹 항생물질, SF-837 그룹 항생물질, YL-704 그룹 항생물질, 에스피노마이신 그룹 항생물질과 같은 기존의 16-멤버 매크롤라이드 항생물질에 비하여 민감한 또는 저항적인 균주(susceptible or resistant strains)에 대한 향상된 항균활성을 갖는다. 특히 본 화합물은 올레앤도마이신, 에리스로마인신, 카보마이신 및 스피라마이신과 같은 다른 매크롤라이드 항생물질에 저항적인 균주에 대해서도 매우 효과적이다. 더우기 16-멤버 매크롤라이드 항생물질의 비활성화에 대한 이유의 하나인 4"위치에서의 탈아실화가 십게 일어날 수 없기 때문에 일련의 혈액수준(blood level)이 증가한다. 또한 매크롤라이드 항생물질의 일반적 특성이 강하고 지속적인 쓴맛이 감소되므로 알약 투여가 험든 유아를 위한 시럽이 바람직하게 마련될 수 있다. 결과적으로 본 발명의 화합물(1)은 뛰어난 임상적인 전염병치료 효과를 나타낼 것으로 예기되는 것이다. 본 발명 화합물의 명명법에 있어서, 이것은 일반식(1)의 3위치의 치환체 또는 3" 및 4"위치의 치환체에 의해 영향받는다. 따라서 3"위치가 아실화되는 경우나 또는 4"위치의 본래의 아실기가 아실전위(acyl arrangement)로서 3"위치에 전위되지 않는 경우, 명명법은 다음의 구조식(2)로 표현되는 긍지의 항생물질에 그 기본을 둔다.

식중 R₁은 수소원자 또는 알카노일 (C₂-C₃)기,

R₄는 알카노일(C₂-C₅)기임.

상기식으로 표현되는 화합물들을 나열하면 다음과 같은 것들이 있다.

R₁이 수소원자인 구조식(2)의 항생물질은 3,9,2' 및 3"위치에 수산기를 가지며, R₁이 아세틸기 또는 프로피오닐기의 경우에는 9,2' 및 3"위치에 수산기를 갖는다.

이러한 그룹들에 있어서 3,9 및 2'위치의 수산기들은 십게 아실화되며 따라서 그로부터의 많은 아실화 유도체들이 보고 되었다. 그러나 3"위치의 수산기는 비활성적인 것으로 보고 되었다.

근자에와서, 3"위치의 수산기가 아실화된 유도체들이 보고 되었다(일본허공고 제49-124087호 및 51-26887호 참조)보고된 이들 화합물들은 근본적으로 3위치에 프로피오닐기 및 9위치에 아실기를 갖는 것이다.

그러나 3 및 9위치에 적어도 하나의 수산기를 가지면서 3"위치가 아실화된 유도체(이하 3"-아실화 유도체로 칭함)를 생산하기 위해서는, 특히 앞서 알려진 항생물질의 3"위치에만 아실기를 도입하기 위해서는 3"위치 이외의 다른 위치에 매우 활성적인 수산기가 존재하기 때문에 통상의 아실화 방법에 의한 아실화는 불가능하였다.

본 발명자들은 3"이외의 위치의 수산기, 특히 3 및 또는 9위치의 수산기가 3"위치의 수산기가 아실화된 후 3"탈아실화가 일어남이 없이 쉽게 제거될 수 있는 보호그룹에 의하여 보호될 수 있음을 알아 내었다.

이에 따라서 상기한 일반식(1)로 표현되는 신규한 매크롤라이드 항생물질의 제조방법을 제공하고자 하는것이 본 발명의 목적이다.

본 발명의 다른 목적은 복용하였을때 높은 혈액수준을 가지면서 동시에 민감한 또는 저항적인 균주에 대한 높은 활성음 나타내는 항생물질음 제공하고자 하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 강하고 지속적인 쓴맛이 덜한 신규한 항생물질을 제공하고자 하는 것이다.

본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 신규한 3"아실화 매크를라이드 항생물질은 다음과 같이 제조된다.

식중 R₁과 R₄는 앞서 정의한 바와 동일하며,

R₅는 할로겐화 아세틸기 또는 p-니트로벤조일기이고,

H₆는 수소원자 또는 알카노일기(C₂-C₄)임.

상기한 일반식(3)의 화합물을 불활성 유기용매 및 3차 유기아민 존재하에서 지방족 카르복시산 할라이드(C_2-C₆)와 함께 가열하여 아실화시켜서 다음 일반식(4) 및 (4')의 화합물의 혼합물을 얻는다.

식중 R₃, R₄, R₅및 R₁₁은 앞서 정의한 바와 같고, R₈은 알카노일(C₂-C₅)이거나 또는 R₃와 같음.

식중 R₃, R₄, R₅, R₈및 R₁₁은 앞서 정의한 바와 같음.

다음, 혼합물을 메타놀 또는 에타놀속에서 암모니아로 처리하여 9위치의 보호그룹을 제거하고 이어 메타놀속에서 가열하여 2'위치의 아실기를 제거하여 일반식(Ⅰ)의 3"-아실화 매코롤라이드 항생물질을 얻는 것이다.

앞서의 화합물(3)은 3"-아실화 반응단계에서 9위치의 수산기의 아실화를 막기 위하여 일반식(2)의 항생물질의 9위치에 보호그룹을 도일한 화합물이다. 이 보호그룹은 3"-아실화후 화학적으로 구조의 파괴없이 선택적으로 제거될 수 있는 그룹으로서 예를 들면, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트라플루오로아세틸기와 같은 할로겐화 아세틸기 또는 p-티트로벤조일기 등이다.

이들 보호그룹중, 클로로아세틸 또는 디클로로아세틸기와 같은 할로겐화 아세틸기의 도입은 일본 특허공고 제50-96584호에 찾아볼 수 있다. 다른 보호그룹의 도입은 불활성 유기용매속의 3차 유기아민 존재하에서 카르복시산 할라이드(바람직한 것은 카르복시산 클로라이드)와의 반응에 의하여 이루어질 수 있다. 이미 설명하였듯이, 항생물질(2)의 9위치의 수산기보호에 있어서, 2'위치의 수산기는 보호그룹에 의해서 임의로 보호될 수 있는데 이러한 보호그룹은 예를들면 아세틸기와 같은 C₂-C₄의 알카노일기이다. 2'-아세틸기화는 일본 특허공고 제53-7434호에 기술된 과정에 의하여 행하여 질 수 있다.

화합물(3)은 지방족 카르복시산 할라이드에 의하여 3"-아실화 된다. 반응은 불활성 유기용매 속의 3차 유기아민 존재하에서 가열함에 의하여 행하여 진다. 불활성 유기용매는 아세톤, 메틸에틸케톤, 에틸아세테이트, 디메톡시에탄, 테트라하이드로후란, 디옥산, 벤젠 또는 톨루엔등이며, 3차 유기아민은 피리딘, 피클린 또는 콜리딘등이다. 한편 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 트리벤질아민, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 등과 같이 잘 알려진 다른 유기아민들도 사용될 수 있다.

사용되는 지방족 카르복시산 할라이드 예를드면 아세틸클로라이드, 프로피오닐클로라이드, 부티릴클로라이드 또는 카프로일 클로라이드와 같은 C₂-C₆의 지방족 카르복시산 할라이드들이다.

가열 반응온도는 50-120℃이며, 반응시간은 반응온도에 의존하므로 변할 수 있다.

반응종결은 1-50시간 범위내에서 결정되며, 반응과정은 실리카겔 박막 크로마토그라피에 의하여 검지된다.

위의 아실화반응에서, 3"위치의 수산기가 아실화되며 17과 18의 위치가

인 화합물이 부산물로 생성된다. 이때 3위치의 수산기 및 보호되지 않은 2'위치의 수산기 또한 아실화되므로 지방족 카르복시산 할라이드의 양은 아실화되는 수산기의 수에 따라 변경되어야만 한다.

R₁이 수소원자인 화합물(3)의 반응에서는 3과 3"위치에 서로 다른 아실기가 도입된다. 즉, R₁₁과 R₃이 서로 다른 아실기인 화합물(4)를 얻기 위해서는 아세틸기 또는 프로피오 닐기와 같은 아실기가 먼저 화합물(3)의 3위치 수산기에 도입되고 그 다음에 3"위치가 아실화된다.

이렇게하여 얻어진 화합물(4)와 (4')의 혼합물을 물속에서 pH8-10으로 조절되고 침전여과 되거나, 또는 반응용매가 물과 섞이지 않는 유기용매인 경우에는 물에 붓고 pH를 8-10으로 조절한 다음 물에 섞이지 않는 유기용매와 함께 추출하여 분리 된다. 정제(purification)는 실리카겔, 활성 알루미나 또는 흡착수지와 함께 벤젠-아세톤 등을 용출액으로 사용한 크로마토그라피에 의하여 행하여진다.

화합물(4)와 (4')의 혼합물의 9,18 및 2" 위치 보호그룹의 제거는 9위치의 보호그룹에 의존한다.

9위치의 보호그룹은 실온에서 메타놀 또는 에타놀속의 암모니아와 함께 처리하여 제거한다. 반응과정은 실리카겔 박막 크로마토그라피에 의하여 검지될 수 있으며 반응은 화합물(4)와 (4')에 상응하는 점(spot)이 검출되지 않을때 종결될 수 있다. 이 반응에 의하여 화합물(4')의

로 전환된다. 암모니아와 알코올이 반응 혼합물로부터 증류되어 나가서 9와 18위치의 보호 그룹이 제거된 화합물이 생성된다. 이 화합물은 물을 포함할 수도 있는 메타놀 속에서 가열되어 2'위치의 아실기가 제거된다.

가열은 메타놀과 함께 환류됨에 의하여 행하여진다. 반응은 실리카겔 박막크로마토그라피에 의하여 검지될 수 있다. 반응 혼합물로부터 화합물(1)을 분리하는 것은 농축, 추출, 세척, 이동추출및 재결정, 실리카겔, 활성 알루미나, 흡착수지 또는 이온교환수지를 사용한 크로마토그라피와 같은 잘 알려진 분리 및 정제 방법들에 의하여 행하여질 수 있다.

본 발명 화합물(1)의 앤티마이크로 바이얼스펙트라가 다음 도표에 표시되어 있다. 이들 데이타는 본 화합물(1)이 기존 항생물질과 비교시 민감한 균주뿐만 아니라 저항적인 균주에 대해서도 향상된 앤티마이크로 바이얼활성(antimacrobial activity)을 나타냄을 보여준다.

[최소 억제 농도(MIC)]

ug/ml

* 임상격리된(메크롤라이드 항체 A-그륨균주)

inoculum size 10

/ml의 에리스로마이신, 올레엔도마이신, 16-멤버매크롤라이드 항체, broth 희석법

* LM=류코마이신

이하 실시예와 함께 본 발명을 상세히 설명한다.

특별히 명시되지 않은한 본예들의 Rf 값은 다음의 박막 크로마토그리피에 의하여 측정된 것이다.

매체(carrier) : 실리카겟 60(Art. 5721, Merck Co.)

전개제(developer) :

A : n-헥산-벤젠-아세톤-에틸아세테이트-메타놀(90:80:25:60:30)

B : 벤젠-아세톤(3:1)

C : 벤젠-아세톤(5:1)

[실시예 1]

3,3"-디-0-아세틸류코마이신 A₅

건성(dry) 아세톤(250ml)속에 용해된 9-0-디클로로 아세틸류코마이신 A₅(Rf_A=0.55, Rf_a=0.11)(10g)에 건성피리딘(11.5ml)과 아세틸클로라이드(9.5ml)를 가하고 50℃에서 18시간 동안 반응시킨다.

반응혼합물을 얼음물(250ml)에 붓고 암모니아로 pH를 9.5로 조절하고 클로로포름(250ml)로 두번 추출한다. 클로로포름층을 무수황산 나트륨으로 탈수시키고 진공에서 건조시키면 주성분으로서 갈색분말(9.82g)의 3,2',3"-트리-0-아세틸-9-0-디클로로아세틸-류코마이신 A₅(Rf_B=0.62, Rf_B=0.35)가 얻어진다.

이 분말을 암모니아 포화메타놀 용액(300 ml)에 용해시키고 실온에서 1시간동안 세워두고 진공에서 건조시키면 주성분으로 분말인 3,2',3"-트리-0-아세틸류코마이신 A₅(Rf_A=0.67, Rf_B=0.27, Rf_c=0.09)가얻어진다.

이 분말을 메타놀(300 ml)속에 용해시키고 20시간동안 가열 환류시키고 진공에서 농축시킨다.

잔류물(residue)을 벤젠-아세톤(7:1)을 용출액(eluant)으로 하여 실리카겔 관에서 크로마토 그래프 시킨다.

Rf_A=0.58을 나타내는 부분을 모아서 진공에서 농축시키면 목적 생산물이 얻어진다. (875mg)

Rf_A=0.58, Rf_B=0.15

Mass(m/e) : 855(M⁺), 796(M⁺-59), 768(M⁺-87)

NMR(CDCI₃, 100MHz : 1.43(3"-위치 : CH₃)

2.02(3"-위치 : OAc)

2.29(3-위치 : OAc)

9.79(CHO)ppm

위의 9-0-디클로로아세틸 류코마이신 A₅는 일본특허 공보 No. 50-96584에 명시된 공정에 의해 마련되었다.

[실시예 2]

3"-0-아세틸 류코마이신 A₃:

건성의 디클로로메탄(10 ml)속에 용해된 2'-0-아세틸 류코마이신 A₃(2g)에, 1시간동안 실온에서 얼음냉각하에서 저어주면서, 건성피리딘(0.7ml)과 디로로아세틸클로 아이드(0.7ml)를 가한다.

반응혼합물에 물을 가하고 1N 염산으로 pH를 2로 조절한다. 수성층을 분리한 후, 디클로로 메탄층을물로 씻고 또 포화 중탄산 나트륨 용액으로 씻는다. 무수황산나트륨으로 탈수한 후 용액을 진공에서 말려서 2'-0-아세틸-0-디클로로아세틸 류코마이신 A₃을 얻는다.

이것을 건성아세톤(10ml)에 용해시키고 이 용액에 건성피리딘(2ml)을 가한다. 냉각하에서 저어주면서아세틸클로 라이드(1.4ml)을 가한 다음, 50℃에서 20시간동안 계속 교반한다. 반응혼합물에 얼음물(100ml)을 가하고 진한 암모니아수로 pH를 9.5로 조절한 다음 여과에 의해 침전물을 얻는다. 이것을 물로 씻고 완전히 말린다.

이 말린 물질을 벤젠-아세톤(18:1)을 전개로하여 실리카겔관에서 크로마토그라프 시킨다.

주요성분을 포함하는 부분을 진공에서 말려서 2'.3"-디-0-아세틸-9-0-디클로로아세틸 류코마이신 A₃(Rf_B=0.62, Rf_C=0.36) (460mg)을 얻는다.

이산물을 암모니아 포화메탄올용액(10ml)에 용해시킨후 2시간동안 세워둔다. 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물을 메탄놀(20ml)에 용해시키고 17시간동안 가열환류 시킨다. 반응혼합물을 진공에서 말리고 잔류물을 벤젠-아세톤(6:7)을 용출액으로하여 실리카겔 크로마토그라피로 처리한다. Rf_A=0.62를 나타나는 부분(eluted fractions)을 모아서 진공에서 말리면 목적 생산물이 얻어진다.

산출량 : 310mg

Rf_A=0.62 Rf_B=0.17

Mass(m/e) : 869(M⁺), 810(M⁺-59), 768(M⁺-101)

위의 2'-0-아세틸류코마이신 A₃은 일본 특허공보 No. 53-7434에 명시된 공정에 의하여 마련되었다.

[실시예 3]

3"-0-아세틸-SF-837:

아세톤(40ml)에 용해된 SF-837 물질(4.0g)에 초산무수물(2.5ml)을 가하고 3시간동안 실온에서 저어준다. 반응혼합물에 얼음물(400ml)을 가하고 7% 암모아니수로 pH를 8.5로 조절하고 벤젠(200ml)으로 두번 추출한다. 벤젠층을 무수황산 마그네슘으로 말리고 진공에서 건조시키면 2'-0-아세틸-SF-837(Rf_A=0.66, Rf_B=0.33)이 얻어진다(4.15g, 산출량=98.6%).

아세톤(40ml)에 용해된 이물질에 건성 피리딘(1.34ml)을 가하고 냉각하에서 디클로로아세틸클로라이드(1.07ml)를 방울방울 가한 다음 1시간 20분 동안 냉각하에서 저어준다.

반응혼합물물에 언음물(400ml)을 가하고 7% 암모니아수로 pH를 9.5로 조절한다. 침전물을 걸러서 씻고 진공에서 완전히 말리면 2'-아세틸-9-디클로로아세틸-SF-837(Rf_A=0.83, Rf_B=0.71, Rf_C=0.45) 분말이 얻어진다(4.13g).

이물질(1g)을 건성 에틸아세테이프(10ml)에 용해시키고 여기에 r-클리딘(1.5ml)를 가하고 이어 얼음 냉각하에서 아세틸클로라이드(0.73ml)를 방울방울 가한다.

실온에서 2시간 동안, 다음에는 70℃에서 48시간 동안 교반을 계속한다. 반응혼합물을 얼음물(50ml)에 붓고 7% 암모니아 로 pH를 9.5로 조절하고 클로로포름(50 ml)로 두번 추출한다.

추출물을 무수 황산마그네슘으로 말리고 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 아세톤(10ml)에 용해시키고 얼음물(100ml)을 가하고 암모니아수로 pH 9.5로 조절한다.

침전물을 걸러서 물로 씻고 말리면, 생산물이 얻어진다(850mg). 이것을 벤젠-아세톤(20:1)을 사용하여 실리카겔관에 크로마토그라프 시킨다.

Rf_C=0.71을 나타내는 부분을 모아 진공에서 농축시키면 2',3"-디-0-아세틸-9-디클로로아세틸-SF-837물질(Rf_B=0.87,Rf_C=0.71)이 얻어진다(550mg).

이 화합물을 암모니아 포화메타놀 용액(10ml)에 용해시켜서 2시간 동안 실온에서 방치한후 진공에서 말리고 이어 메타놀(20ml)에 용해시켜 밤새껏 70℃에서 아열한다. 반응혼합물을 진공에서 말리고 잔류물을 벤젠-아세톤(5:1)을 사용하여 실리카겔 관에 크로마토그라프 시킨다.

Rf_A=0.58를 나타내는 부분을 모아서 진공에서 말리면 생산물이 얻어진다(420mg).

Rf_A=0.58 Rf_B=0.22

Mass(m/e) : 855(M⁺), 796(M⁺-59), 782(M⁺-73)

NMR(CDCl₃, 100MHz):1.43(3"-: CH₃), 2.01(3"-Ac), 2.57(3"-N(CH₃)₂), 3.58(4-CH₃), 9.72(CHO)ppm

[실시예 4]

3-0-아세틸-3"-0-프로피오닐 류코마이신 A₅:

예 2에서 2'-0-아세틸류코마이신 A₃대신에 2'-0-아세틸류코마이신 A₅를 사용하여 2'-0-아세틸-9-0-디클로로아세틸류코마이신 A₅를 마련한다.

건성 아세톤(10ml)에 용해된 이 화함물(2g)에 건성 피리딘(1.6ml)을 가하고 이어 냉각하에서 아세틸클로라이드(1.3ml)를 가한 다음 45℃에서 2.5시간 동안 반응시킨다. 반응혼합물을 얼음물(100ml)붓고 암모니아수로 pH를 9.5로 조절하고 클로로포름(50ml)으로 두번 추출한다.

클로로포름층을 무수황산나트륨으로 탈수시키고 진공에서 말리면 3,2"-디-0-아세틸-9-0-디클로로아세틸류코마이신 A₅(2.02g)이 얻어진다.

Rf_A=0.84, Rf_B=0.67, Rf_c=0.36

이렇게 얻어진 화합물(1.5g)을 건성 디옥산(15ml)에 용해시키고 여기에 r-콜리딘(2.26ml)을 가하고 이어 냉각하에서 프로피오닐클로라이드(1.30ml)을 가하고 100℃에서 44시간 동안 반응시킨다.

반응혼합물에 얼음물(150ml)을 가하고 벤젠(150ml)으로 추출한다.

벤젠층을 붉은 암모니아로 씻고 진공에서 농축시킨다.

잔류물을 소량의 벤젠에 용해시키고 벤젠-아세톤(25:1)을 사용하여 실리카겔관에 크리마토그라프 시킨다. Rf_c=0.74를 보여주는 부분을 모아 말리면 3,2"-디-0-아세틸-9-0-디클로로아세틸-3"-0-프로피오닐류코마이신 A₅(562mg)이 얻어진다.

Rf_B=0.83, Rf_c=0.74

NMR(CDCl₃, 100MHz):1.43(3"-CH₃), 2.03(2'-AC) 2.29(3-Ac),2.46(3'-N(CH₃)₂) 3.52(4-OCH₃), 6.04(9-COCHCI₂) 9.76(CHO)ppm

이 생산물을 암모이아포화메탄올(10ml)에 용해시키고 1시간 동안 방치시킨다. 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 메탄올(20ml)에 용해시켜서 16시간 동안 가열대류시키고 이어 진공에서 말린다. 잔류물을 소량의 벤젠에 용해시켜서 벤젠-아세톤(10:1)을 사용하여 실리카겔관에 크로마토그라프 시킨다.

Rf=0.57을 나타내는 부분을 모아서 진공에서 말리면 목적생산물이 얻어진다(420mg).

Rf_A=0.57, Rf_B=0.19

Mass(m/e) : 869(M⁺), 796(M⁺-73), 782(M⁺-87)

NMR(CDCl₃, 100MHz):1.44(3"-CH₃), 2.30(3-OAc) 2.60〔3'-N(CH₃)₂〕, 3.59(4-OCH₃), 9.75(CHO)ppm

[실시예 5]

3-0-아세틸-3"-0-프로피오닐 류코마이신 A₅:

예 4에서, 2'-0-아세틸-9-0-디클로로아세틸 류코마이신 A₅대신 2'-아세틸-9-클로로아세틸 류코마이신 A₅를 사용하여 생산물을 얻는다(400mg).

위의 2'-0-아세틸-9-0-클로로아세틸 류코마이신 A₅는 일본 특허공고 50-96584에 기술된 공정에 의해 얻어진는 9-0-클로로아세틸 류코마이신 A₅를 일본 특허공고 53-7434에 기술된 2'-0-아실화방법에 의해 아실화하여 마련한다.

Claims

일반식(3)의 화합물을 불활성유기용매 및 3차 유기아민 존재하에서 지방족 카르복시산 할라이드(C2-C₆)와 함께 가열하여 아실화시켜서 일반식(4)및 (4')의 화합물의 혼합물을 생성한 후, 혼합물을 메탄놀 또는 에타놀속에서 암모니아로 처리하여 9위치의 보호그룹을 제거하고 이어 메타놀속에서 가열하여 2'위치의 아실기를 제거하여,

일반식(Ⅰ의 3"-아실화매크톨라이드 항생물질을 제조하는 방법.

식중, R₁₁은 알카노일기(C₂-C₃) R₃는 알카노일기(C₂-C₆)이고, R₄는 알카노일기(C₂-C₅)임.

R₁은 수소원자 또는 알카노일기(C₂-C₃), 식중 R₄는 앞서 정의한 바와 동일하며, R₅는 할로겐화 아세틸기 또는 p-니트로벤조일기이도, R₆는 수소원자 또는 알카노일기 (C₂-C₄)임.

식중, R₃, R₄, R₅및 R₁₁은 앞서 정의한 바와 같고, R₈알카노일기(C₂-C₅)이거나 또는 R₃와 같음.

식중, R₃, R₄, R₅, R₈및 R₁₁은 앞서 정의한 바와 같음.