KR850001961B1 - 3"-아실화 매크롤라이드 항생물질의 제조방법 - Google Patents

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Description

3"-아실화 매크롤라이드 항생물질의 제조방법

본발명은 다음 일반식(1)의 새로운 3"-아실화 매크롤라이드항생물질의 제조방법에 관한 것이다.

식중, R₃은 알키노일기 (C₂-C₆)이고,

R₄는 알카노일기 (C₂-C₅)이며,

R₁₁은 알카노일기 (C₂-C₃)임.

또한 상기 화합물의 염들도 유용한데, 여기서 염이란 생리학적으로 허용될 수 있는 염을 의미한다. 그러한 염의 예로서는 염화수소, 황산염 또는 인산염과 같은 무기염 및 아세테이트, 프로피오네이트, 타르레이트, 시트레이트, 숙시네이트 아스파르테이트 또는 글루타메이트와 같은 유기염들이 있다. 그외의 무독한 염도 포함될 수 있다.

본 발명의 신규화합물(1)은 조사마이신을 포함한 류코마이신 그룹 항생물질, SF-837그룹 항생물질 Yι-704그룹 항생물질, 에스피노마이신 그룹 항생물질과 같은 기존의 16-멤버 매크롤라이드 항생물질에 비하여 민감한 또는 저항적인 균주(susceptibeι or resistane strains.)에 대한 향상된 항균활성을 갖는다.

특히 본 화합물은 올레안도마이신, 에티스로마이신, 카보마이신 및 스피라마이신과 같은 다른 매크롤라이드 항상물질에 저항적인 균주에 대해서도 매우 효과적이다. 더우기 16-멤버 매크롤라이드 항생물질의 비활성화에 대한 이유의 하나인 4"위기에서의 탈이실화가 쉽게 일어날 수 없기 때문에 일련의 혈액수준(bιood ιeveι)이 증가한다.

또한 매크롤라이드 항생물질의 일반적 특성인 강하고 지속적인 쓴맛이 감소되므로 알약투여가 힘든 유아를 위한 시럽이 바람직하게 마련될 수 있다. 결과적으로 본 화합물(1)은 뛰어난 임상적인 전염병치료효과를 나타낼 것으로 기대된다.

본 발명화합물의 명명법에 있어서 이것은 일반식(1)의 3 위치치환체 또는 3" 및 4위치의 치환체에 영향받는다.

따라서 44위치의 본래의 아실기가 아실전위(acyι arrangement)로서 3"위치로 전위되는 경우, 명명법은 R₁이 아세틸기이고 R₄가 수소인 일반식(2)의 항생물질인 류코마이신 U 및 R₁과 R₄가 수소인 류코마이신 V에 기본을 둔다(일본특허공고 48-4555 및 "항생물질 및 항암화학요법의 진보", 권 II, 1043-1049(1979)).

식중, R₁은 수소원자 또는 알카노일기(C₂-C₃) :

R₄는 알카노일기 (C₂-C₅)임.

상기식으로 표현되는 화합물들을 나열하면 다음과 같은 것들이있다.

R₁이 수소원자인 구조식(2)의 항생물질은 3,9,2' 및 3" 위에 수산기를 가지며, R₁이 아세틸기 또는 프로피오닐기인 경우에는 9,2' 및 3"위치에 수산기를 갖는다.

이러한 그룹들에 있어서, 3,9 및 2' 위치의 수산기를들은 쉽게 아실화되며 따라서 그로부터의 많은 아실화 유도체들이 보고되었다. 그러나 3" 위치의 수산기는 비활성적인 것으로 보고되었다.

근자에 와서, 3 위치의 수산기가 아실화된 유도체들이 보고되었다. (일본 특허공고 제49-124087호 및 51-26887호 참조) 보고된 이들 화합물들은 근본적으로 3위치에 프로피오닐기 및 9위치에 아실기를 갖는 것이다.

그러나 3 및 9위치에 적어도 하나의 수산기를 가지면서 3" 위치가 아실화된 유도체 (이하 3"-아실화유도체로 칭함) 을 생산하기 위해서는, 특히 앞서 알려진 항생물질의 3" 위치에만 아실기를 도입하기 위해서는 3" 위치 이외의 다른 위치에 매우 활성적인 수산기가 존재하기 때문에 통상의 아실화 벙법에 의한 아실화하는 불가능하였다.

본 발명자들은 3"이외의 위치의 수산기, 특히 3 및 /또는 9위치-1 수산기가 3"위치의 수산기가 아실화된 후 3"-탈아실화가 일어남이 없이 쉽게 제거될 수 있는 보호그룹에 의하여 보호될 수 있음을 알아내었다.

이에 따라서 상기한 일반식(1)로 표현되는 신규한 매크롤라이드 항생물질의 제조방법을 제공하고자 하는 것이 본 발명의 목적이다.

본 발명의 다른 목적은 복용하였을때 높은 혈액수준을 가지면서 동시에 민감한 또는 저항적인 균주에 대한 높은 활성을 나타내는 항생물질을 제공하고자 하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 강하고 지속적인 쓴맛이 덜한 신규한 항생물질을 제공하고자 하는것이다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 신규한 3"-아실화 매크롤라이드 항생물질은 다음과 같이 제조된다.

식중, R₁은 수소원자 또는 알카노일기 (C₂-C₃)이고,

R₄는 앞서 정의한 바와같으며,

R₁₆은 알카노일기 (C₂-C₄)임.

상기 화합물(15)를 3차 유기아민 존재하에서 P-니트로벤조일할라이드와 함께 반응시켜 다음 일반식(16)의 화합물을 마련한다.

식중, R₁, R₄및 R₆₁은 앞서 정의한 바와같고,

R₅₂는 P-니트로벤조일기임.

상기화합물(16)을 알카리탄산염 또는 3차유기염기의 존재하에서 지방족 카트복시산무수물(C₂-C₆)와 함께 가열처리하여 아실화시켜 다음 구조식 (17) 및 (18) 화합물의 혼합물을 제조한다.

식중, R₃는 알카노일기 (C₂-C₆)이고

R₁₁, R₄, R₅₂및 R₆₁은 앞서 정의한 바와같음.

상기 화합물(17)(18)의 혼합물을 암모니아 포화메타놀로 처리하여 9위치의 보호그룹과 18위치의 아실기가 제거하고, 이어 임의의 물을 포함할 수 있는 메타놀속에서 가열처리하여 2'-아실기를 제거하여 일반식(1)의 3"-아실화매크롤라이드 항생물질을 제조한다. 위의 2'-아실 항생물질(15)은 일본특허공고 53-7434 및 J.Med. Chem. 20(5), 732-736(1977)에 명시된 공정등에 의하여 마련될 수 있다.

2"-아실 항생물질(15)의 9위치 수산기의 보호는 불황성 유기용매 속의 3차유기아민 존재하에서 P-니트로벤조일 할다이드, 바람직하게는 P-니트로벤조일 클로라이드와 함께 반응함에 의하여 행하여 질 수 있다.

예를들면, 불황성 유기용매는 아세톤, 메틸에틸케톤, 디클로로메탄, 디에틸아세데이트, 디메독시에탄, 레트라하이드로후란, 디옥산등이 있고, 3차유기아민은 피콜린, 피리딘, 콜린딘등이 있다.

위의 반응은 얼음냉각하 또는 실온에서 행하여 진다.

만약 9위치에 대한 보호그룹으로서 9-니트로벤조일기 대신에 모노클로로아세틸 또는 디클로로아세틸과 같은 염화 아세틸기기 사용된다면, 3위치 아실기가 다음 과정에서 앞서의 보호그룹을 제거할때 동시에 제거될 것이다. 따라서 P-니트로벤조일기가 9위치의 보호그룹으로서 더 바람직한 것이다.

이렇게 얻어진 화합물(16)은, 물에 섞이는 유기용매가 반응 매체인 경우에는 PH를 8-10으로 조절하여 침전여과하고, 유기용매가 물에 안 섞이는 경우에는 앞서의 반응혼합물을 물에 부어 pH를 8-10이 되게한다음 추출에 의하여 분리할 수 있다.

그 이상의 정저는 실리카겔, 활성 알루미나 또는 흡착수지등을 사용한 크로마토그라피에 의하여 행하여질 수 있다.

R₁이 수소원자인 합화물(15)의 3 및 3"위치에 다른 아실기를 도입, 즉 R₁₁과 R₃가 서로 다른 아실기인화합물(17) 및 (18)을 얻는 경우에는 아세틸 또는 프로피오닐기와 같은 원하는 바의 아실기가 먼저 화합물(16)의 3위치 수산기에 도입된다. 화합물(16)의 지방족 카르복시산 무수물과 함께의 아실화는 염기존재하에서 가열함에 의하여 행하여진다.

산무수물은 예를들면 초산무수물, 피로피온산무수물, 부틸산무수물, 이소부틸산무수물, 이소발레르산 무수물등이 있다.

염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨과 같은 알카리탄산염 및 피리딘, 피콜린, 콜리딘과 같은 3차유기아민등이 있다. 그밖의 다른 알려진 3차유기아민도 사용될 수 있다.

반응온도는 통상 50-120℃, 바람직하게는 80-100℃이다.

반응시간은 반응온도에 따라 변할 수 있으며, 통상 1-100시간이다. 실리카겔 박막 크로마토그라피에 화합물(16)의 점이 사라짐은 반응의 종결을 나타낸다.

위 반응의 결과로서, 본래의 4"-아실기가 3"위치로 전위하며 알카노일기(C₂-C₆) : 즉, 아세틸 또는 프로피오닐기가 4"위치에 도입된다. R₁이 수소원자인 2'-아실 항생물질(15)의 경우에는 3위치의 수산기가 아실화된다. 그리고 18위치의 알데히드가 상당부분 아실화되어 화합물(17)과 (18)이 생성된다.

이렇게 마련된 화합물(17)과 (18)의 혼합물은 따로 분리정제 될수 있으나, 혼합물 그자체가 다음 반응을 위하여 쓰일 수 있다.

화합물(17)과 (18)의 9위치 보호그룹의 제거는 실온에서 메타놀 또는 에타놀속에서 암모니아와 함께 처리하여 행할 수 있다. 이 반응에 의하여 화합물(17)의 18위치 아실기가 제거된다. 반응종결은 실리카겔 박막 크로마토그라피에 의하여 검지될 수 있으며, 크로마토그림위에 화합물(17)과 (18)에 상응하는 점이 사라지는 것에 의해 결정된다.

9위치 보호그룹이 제거된 화합물은 반응혼합물로부터 암모니아와 알콜을 증류제거함에 의하여 얻어지며, 이 화합물의 2'-아실기는 물을 포함할 수 있는 메타놀과 함께 가열하여 제거할 수 있다. 최종생성물(1)은 메타놀을 증류제거하고 정제하여 얻을 수 있다.

반응혼합물로부터 화합물(1)을 분리정제하는 것은 농축, 추출, 세척, 이동추출 및 재결정, 또는 실리카겔 활성알루미나, 흡착수지 이온교환수지등을 사용하는 크로마토그라피와 같은 공지의 잘 알려진 방법에 의하여 행하여질 수 있다.

이하 실시예와 함께 본 발명을 설명하기로 한다.

특별히 지시되지 않은 한 Rf값은 다음의 박막크로마토그라피에 의하여 측정된 것이다.

매개체 : 실리카겔 60(Art. 5721, MercK Co.)

전개제 :

A : n-헥산-벤젠-아세톤-에틸아세테이트-메타놀 (90 : 80 : 25 : 60 : 30)

B : 벤젠-아세톤 (3 : 1)

C : 벤젠-아세톤 (5 : 1)

[실시예 1]

3,4-디-0-아세틸-3"-부티릴류코마이신 V

건성 디클로로메탄(20mι)에 용해된 2'-0-아세틸 류코마이신 A₅에 건성피리딘(0.46mι)와 P-니트로벤조일클로라이드(960mg)을 가하고 실온에서 15시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물에 물(10mι)을 가하고 1N 염산으로 pH를 2로 조절한 다음 수성층을 분리하고 디클로로메탄층을 물, 포화수성중탄산나트륨순으로 씻어낸다.

용액을 무수황산나트륨으로 말린후 진공에서 말리면 거의 정상적으로 2'-0-아세틸-9-0-p-니트로벤조일 류코마이신 A₅가 얻어진다.

건성 피리딘(20mι)속에 용해된 이 화합물에 초산무수물(2.5mι)를 가하고 100℃에서 3일동안 교반을 계속시킨다.

반응혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 클로로포름(20mι)에 용해시킨다.

거기에 물을 가하고 1N염산으로 pH를 2로 조절하고 클로로포름층을 분리하여 이를 물, 포화된 수성중탄산나트륨으로 씻어낸 다음 무수황산 나트륨으로 말리고 진공중에서 말린다. 이 잔류물에 포화된 암모니아메타놀용액 (50mι)를 가하고 하룻밤동안 방치한 후 진공에서 농축시킨다.

잔류물을 메타놀(50mι)에 용해시키고 하룻밤동안 가열 대류시킨 후 진공에서 말린다.

이렇게 생성된 잔류물을 벤젠-아세톤(6 : 1)을 사용하여 실리카겔관에 크로마토그라프시킨다. Rf_A=0.58을 나타내는 부분을 모이 진공에서 농축시키면 목적산물이 얻어진다.

산출량 : 225mg

Rf_A=0.58, Rf_B=0.17

Mass(m?e) : 855(M⁺), 796(M⁺-59), 768(M⁺-87)

상기 2'-0-아세틸류코마이신 A₅는 일본특허공고 53-7434에 명시된 공정에 의해 마련되었다.

[실시예 2]

4"-0-아세틸-3"-0-이소발레릴 류코마이신 U

건성 디클로로메탄(20mι)에 용해된 2'-0-아세틸 류코마이신에 건성피리딘(0.43mι)과 p-니트로벤조일클로라이드(896mg)을 가하고 실온에서 3일간 반응시킨다.

이 반응혼합물에 물(10mι)을 가하고 1N염산으로 pH를 2로 조절한 다음 수성층을 분리하고 디클로로메탄층을 물, 포화된 수성중탄산나트륨+물의 순으로 씻어낸다.

황산나트륨으로 말린 후 용액을 건조시켜서 2'-0-아세틸-9-0-p-니트로벤조일류코마이신 A₃를 얻는다.

이것을 건성피리딘(20mι)에 녹이고 거기에 초산무수물 2.5mι를 가하고 3일간 100℃에서 반응시킨다.

반응혼합물을 진공에서 농축하고 클로로포름(20mι)와 물(20mι)를 가한뒤 수성층을 pH 2로 조절하여 수성층을 분리한다. 클로로포름층을 물과 포화된 수성의 중탄산나트륨액용으로 씻고 진공에서 말린다.

잔류물을 암모니아 포화메타놀(50mι)에 용해시키고 3일간 실온에서 방치한 후 진공에서 농축시킨다. 얻어진 잔류물을 메탄놀(50mι)에 용해시키고 20시간 동안 가열 대류시킨 후 진공에서 농축시킨다.

잔류물을 벤젠-아세톤(7 : 1)을 사용하여 실리카겔 관에 크로마토 그라프시키고 Rf_A=0.60을 나타내는 부분을 모아서 진공에서 말리면 목적 생상물이 얻어진다.

산출량 : 190mg

RfA=0.60, RfB=0.16

Mass(m/e) ; 869(M⁺), 810(M⁺-59), 768(M⁺-101)

[실시예 3]

4"-0-아세틸-3,3"-디-0-프로피오닐류코마이신 V

아세톤(40mι)에 용해된 SF-837(4.0g)에 초산무수물(2.5mι)을 가하고 3시간동안 실온에서 교반한다.

반응 혼합물에 얼음물(400mι)을 가하고 7% 암모니아수로 pH8.5로 조절하고 벤젠(200mι)으로 두번 추출한다.

벤젠층을 무수 황산마그네슘으로 탈수시키고 진공건조시키면 2'-0-아세틸-SF-837물질이 얻어진다.(4.15g, 98.6% 수율)

Rf_A=0.66, Rf_B=0.33

건성 디클로로메탄(10mι)에 용해된 2'-0-아세틸-SF-837물질(1g, 위에서 얻어짐)에 건성피리딘 0.23mι)과 p-니트로벤조일 클로라이드(480mι)를 가지고 실온에서 17시간 동안 저어준다. 반응 혼합물에 같은 양의 물을 가하고 잘 저어준후 디클로로메탄층을 분리하여 물(10mι)과 포화된 수성중탄산나트륨(10mι)으로 씻어낸다. 무수황산나트륨으로 탈수시킨 후 말리면 2'-0-아세틸-9-p-니트로벤조일 SF-837물질이 얻어진다.

(Rf_B=0.72, Rf_C=0.44)

이 물질을 건성피리딘(10mι)에 용해시키고 거기에 초산무수물(1.2mι)을 가하고 90℃에서 3일간 반응시킨다. 반응혼합물을 진공에서 농축시키고 클로로포륨(10mι)에 용해시킨다. 다음 묽은 염산(10mι), 포화된 수성중탄산나트륨(10mι)의 순으로 씻어낸다.

잔류물을 소량의 벤젠에 녹인 후 벤젠-아세톤(20 : 1)을 사용하여 실리카겔관에 크로마토그라프시킨다. 주요부분을 진공농축시켜 암모니아 포화 메타놀 용액(15mι)에 용해시킨 후 실온에서 2일간 방치한뒤 진공건조시킨다.

잔류물을 메타놀(20mι)에 용해시키고 18시간동안 가열환류시킨다. 반응혼합물을 진공건조시키고 벤젠-아세톤(7 : 1)을 사용하여 실리카겔관에 크로마토그라프시킨다.

Rf_A=0.56을 나타내는 부분을 모아 진공건조시키면 최종 목적 생산물이 산출된다(280mg).

Rf_A=0.56, Rf_B=0.18

Mass(m/e) : 855(M⁺), 796(M⁺-59), 782(M⁺-73)

Claims (1)

1. 일반식(15)의 화합물을 3차유기아민 존재하에서 p-니트로벤조일 할라이드와 함께 반응시켜 생성한 일반식(16)의 화합물을 알카리탄산염 또는 3차유기염기의 존재하에서 지방족 카르복시산 물수물(C₂-C₆)와 함께 가열처리하여 일반식(17) 및 (18)화합물의 혼합물을 생성하고, 이혼합물을 암모니아 포화 에타놀로 처리하여 9위치 보호그룹과 18위치 아실기를 제거하고 이어 메탈놀속에서 가열처리하여 2'-아실기를 제거하여 일반식(1)의 3"-아실화 메크롤라이드 항생물질을 제조하는 방법.

   

   식중, R₃은 알카노일기 (C₂-C₆)이고, R₄는 알카노일기(C₂-C₅)이다, R₁₁은 알카노일기 (C₂-C₄)임.

   

   식중, R₁은 수소원자 또는 알카노일기(C₂-C₃)이고, R₄는 앞서 정의한 바와 같으며, R₆₁은 알카노일기(C₂-C₄)임.

   

   식중, R₁,R₄및 R₆₁은 앞서 정의한 바와같고, R₅₂는 p-니트로벤조일기임.

   

   식중, R₃, R₄, R₁₁, R₅₂및 R₆₁은 앞서 정의한 바와같다.