JPS6229595A - ５−ｏ−マイカミノシル−ナルボノライド誘導体およびその製法 - Google Patents
５−ｏ−マイカミノシル−ナルボノライド誘導体およびその製法Info
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- JPS6229595A JPS6229595A JP60169198A JP16919885A JPS6229595A JP S6229595 A JPS6229595 A JP S6229595A JP 60169198 A JP60169198 A JP 60169198A JP 16919885 A JP16919885 A JP 16919885A JP S6229595 A JPS6229595 A JP S6229595A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗生物質５−０−マイカミノシル−ナルボッ
ライド ＋ ５−０− Ｍｙｃａｍｉｎｏｓｙｌ −ｎ
ａｒｂｏｎｏｌｉｄｅ）の新規誘導体およびその製造法
に関する。さらに詳しくは、本発明は、式 （式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基、Ｒ２は炭素数
２〜６個のアルカノイμ基を示す）で表わされる化合物
またはその塩およびその製造法に関する。
ライド ＋ ５−０− Ｍｙｃａｍｉｎｏｓｙｌ −ｎ
ａｒｂｏｎｏｌｉｄｅ）の新規誘導体およびその製造法
に関する。さらに詳しくは、本発明は、式 （式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基、Ｒ２は炭素数
２〜６個のアルカノイμ基を示す）で表わされる化合物
またはその塩およびその製造法に関する。
従来の技術
従来、Ｓ ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｎａｒｂｏｎｅｎ
ｓｉｓの培養物からす〜ポマイシン（ｎａｒｂｏｍｙｃ
ｉｎ ）が単離されることが報告されている（Ｈｅｌｖ
、 Ｃｈｉｍ、 Ａｃｔａ ３ｇ、り３５（／り５５
）〕。また、／乙員環マクロフィト抗生物質デラテノマ
インン（Ｐｌａ ｅｎｏｍｙｃｉｎ ）生産株を培養時
、アグリコンであるナルボッライド（ｎａｒｂｏｎｏｌ
ｉｄｅ ）を添加することによるサルベージ合成により
、５−０−マイカミノシｐナルボッライドが生成される
ことが報告されているＣ Ｊ、 Ａｎｔｉ −ｂｉｏｔ
、、２９’ １２０３〜１２０ｇ （／９’７６））
。
ｓｉｓの培養物からす〜ポマイシン（ｎａｒｂｏｍｙｃ
ｉｎ ）が単離されることが報告されている（Ｈｅｌｖ
、 Ｃｈｉｍ、 Ａｃｔａ ３ｇ、り３５（／り５５
）〕。また、／乙員環マクロフィト抗生物質デラテノマ
インン（Ｐｌａ ｅｎｏｍｙｃｉｎ ）生産株を培養時
、アグリコンであるナルボッライド（ｎａｒｂｏｎｏｌ
ｉｄｅ ）を添加することによるサルベージ合成により
、５−０−マイカミノシｐナルボッライドが生成される
ことが報告されているＣ Ｊ、 Ａｎｔｉ −ｂｉｏｔ
、、２９’ １２０３〜１２０ｇ （／９’７６））
。
しかしながら、ナルポマイシンおよび５−０−マイカミ
ノンルナρボッライドは、必らずしも満さ 足いく抗歯活性を示すず、有用性の点で問題かあった。
ノンルナρボッライドは、必らずしも満さ 足いく抗歯活性を示すず、有用性の点で問題かあった。
そこで、本発明者らは斯かる欠点を克服せんと種々の誘
導体を合成し、その生物活性について検討した。
導体を合成し、その生物活性について検討した。
問題点を解決するための手段
その結果、後記で表わされる５−０−マイカミノシルナ
ルボッライド誘導体〔Ｉ〕は、５−ｏ−マイカミノシル
ナルボッライドの４位にグーＯ−アシルーマイカロシル
マタは＜２−０−７シルークラデイノシ〜基を有する点
に構造上の特徴を有する新規誘導体であり、／ｌ員環マ
クロライド系抗生物質であるにもか＼わらず、／弘、／
６員環を含むマクロサイド耐性菌に対し強い抗菌力を示
し、医薬として有用な抗生物質であることを見い出した
。
ルボッライド誘導体〔Ｉ〕は、５−ｏ−マイカミノシル
ナルボッライドの４位にグーＯ−アシルーマイカロシル
マタは＜２−０−７シルークラデイノシ〜基を有する点
に構造上の特徴を有する新規誘導体であり、／ｌ員環マ
クロライド系抗生物質であるにもか＼わらず、／弘、／
６員環を含むマクロサイド耐性菌に対し強い抗菌力を示
し、医薬として有用な抗生物質であることを見い出した
。
（Ｌ）
（式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基、Ｒ２は炭素数
２〜６個のアルカノイル基を示す）で表わされる化合物
またはその塩である。また本発明は、式（式中、Ｒ５は
水酸基の保護基を示す）で表わされる化合物と式 （式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基、Ｒ２は炭素数
２〜６個のアルカノイル基を示す）で表わされる化合物
を不活性有機溶媒中ブロム化剤の存在下で反応させて、
式 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を有す
る）で表わされる化合物を得、該化合物Ｃｆｌを不活性
有機溶媒中加熱下トリブチルレチンハイドライドと反応
させて脱ブロム化し、得られた式（式中、Ｒ＋ ｓ Ｒ
２およびＲ５は前記と同じ意味を有する）で表わされる
化合物をメタノール中加熱処理して２′位の水酸基の保
護基を脱離することを特徴とする化合物〔／〕またはそ
の塩の製造法である。
２〜６個のアルカノイル基を示す）で表わされる化合物
またはその塩である。また本発明は、式（式中、Ｒ５は
水酸基の保護基を示す）で表わされる化合物と式 （式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基、Ｒ２は炭素数
２〜６個のアルカノイル基を示す）で表わされる化合物
を不活性有機溶媒中ブロム化剤の存在下で反応させて、
式 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を有す
る）で表わされる化合物を得、該化合物Ｃｆｌを不活性
有機溶媒中加熱下トリブチルレチンハイドライドと反応
させて脱ブロム化し、得られた式（式中、Ｒ＋ ｓ Ｒ
２およびＲ５は前記と同じ意味を有する）で表わされる
化合物をメタノール中加熱処理して２′位の水酸基の保
護基を脱離することを特徴とする化合物〔／〕またはそ
の塩の製造法である。
本発明で使用される化合物〔２〕は、５−Ｏ−マイカミ
ノシルナルボッライド（Ｊ 、 Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ
ｓ ＋２り、１２０３〜７２０ｇ （／ｑ７乙）、特願
昭ＡＯ−７７７３２号〕をその２′位の水酸基を適当な
保護基で保護することにより得られる。
ノシルナルボッライド（Ｊ 、 Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ
ｓ ＋２り、１２０３〜７２０ｇ （／ｑ７乙）、特願
昭ＡＯ−７７７３２号〕をその２′位の水酸基を適当な
保護基で保護することにより得られる。
上記の水酸基の保護基としては、アセチル、プロビオニ
ル、プヂリルなどの低級アルカノイル基クロロアセチル
、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオ
ロアセチルなどのハロゲン化アセチル基などが挙げられ
るが、特にアセチル基が好ましい。
ル、プヂリルなどの低級アルカノイル基クロロアセチル
、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオ
ロアセチルなどのハロゲン化アセチル基などが挙げられ
るが、特にアセチル基が好ましい。
上記アセチル基の導入は、上記５−Ｏ−マイカミノシル
ナルボッライドに不活性有機溶媒中無水酢酸を反応させ
ることにより行なわれる。不活性有機溶媒としては、ジ
クロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、アセト
ン、アセトニトリルなどを挙げられるが、特にアセトニ
トリルが好ましい。反応温度は、室温以下、殊に０℃付
近が適当である０反応経過は高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）などにより追跡し、反応物から、カラム
クロマトグラフィーなどにより、該化合物〔２〕を得れ
ばよい。
ナルボッライドに不活性有機溶媒中無水酢酸を反応させ
ることにより行なわれる。不活性有機溶媒としては、ジ
クロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、アセト
ン、アセトニトリルなどを挙げられるが、特にアセトニ
トリルが好ましい。反応温度は、室温以下、殊に０℃付
近が適当である０反応経過は高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）などにより追跡し、反応物から、カラム
クロマトグラフィーなどにより、該化合物〔２〕を得れ
ばよい。
また本発明において使用される化合物〔３〕は、特開昭
！；３−／ ／１０１ｒ１．特開昭５３−７／１０ｇ９
の記載より、アシルマイカロースを有するマクロワイド
抗生物質、例えハロイコマイシン、ジョサマイシン又は
、クラディノースを有するマクロライド抗生物質、例え
ばエリスロマイシンを酸加水分解することにより、アシ
ルマイカロース又はアシ／＋７クフデイノースを得、こ
れらの化合物を常法により、脱水反応することにより、
アシフレマイカラーμ又はアシルクラディナールを得る
ことができる。又、他のグリカール類は、常法ＣＷ。
！；３−／ ／１０１ｒ１．特開昭５３−７／１０ｇ９
の記載より、アシルマイカロースを有するマクロワイド
抗生物質、例えハロイコマイシン、ジョサマイシン又は
、クラディノースを有するマクロライド抗生物質、例え
ばエリスロマイシンを酸加水分解することにより、アシ
ルマイカロース又はアシ／＋７クフデイノースを得、こ
れらの化合物を常法により、脱水反応することにより、
アシフレマイカラーμ又はアシルクラディナールを得る
ことができる。又、他のグリカール類は、常法ＣＷ。
Ｒｏｔｈ、 Ｗ、 Ｐｉｇｍａｎ、 Ｍｅｔｈｏｄ 、
Ｃａｎｂｏｈｙｄｒ、 Ｃｈｅｍ 。
Ｃａｎｂｏｈｙｄｒ、 Ｃｈｅｍ 。
２１１０！ （／デ乙３）〕（こよりググルコースラム
ノース、３−アミノグルコース誘導体などにより製造さ
れる。
ノース、３−アミノグルコース誘導体などにより製造さ
れる。
化合物〔２〕のｌ７位へのグリコシド化は、化合物〔２
〕と化合物〔３〕を不活性溶媒中ブロム化剤の存在下で
反応させることにより行われる。
〕と化合物〔３〕を不活性溶媒中ブロム化剤の存在下で
反応させることにより行われる。
ここで用いられるブロム化剤としてはたとえば４３−ジ
ブロモよ５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロムサクシ
ンイミド、Ｎ−ブロムフタルイミド、Ｎ−ブロムアセト
アミド等である。
ブロモよ５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロムサクシ
ンイミド、Ｎ−ブロムフタルイミド、Ｎ−ブロムアセト
アミド等である。
反応成分の使用割合は、化合物〔２〕に対して化合物〔
３〕は／〜グ当モル量用い、通常はほぼ／当量用い、ブ
ロム化剤は、化合物〔３〕に対して化学量論的な対応量
が使用される。
３〕は／〜グ当モル量用い、通常はほぼ／当量用い、ブ
ロム化剤は、化合物〔３〕に対して化学量論的な対応量
が使用される。
この反応は通常不活性有機溶媒中で行なわれ、好適なｉ
？ＨＩＸとしては、たとえば無水アセトニトリル、無水
ベンゼン、無水エチルエーテルと無水ジメチルスルホキ
シドなどであり、これらのｍｖ＆は単独あるいは適宜混
合して用いられる。
？ＨＩＸとしては、たとえば無水アセトニトリル、無水
ベンゼン、無水エチルエーテルと無水ジメチルスルホキ
シドなどであり、これらのｍｖ＆は単独あるいは適宜混
合して用いられる。
乃
反応温度は室温以下、殊にｏ′Ｃ奈至−２０℃が適当で
ある。
ある。
反応時間は使用する溶媒やブロム化剤の種類に応じて調
節されるが、７０分乃至≠ｇ待時間ある。
節されるが、７０分乃至≠ｇ待時間ある。
反応生成物〔グ〕を反応混合物から単離：精製するには
、溶媒による抽出、カラムクロマトグラフィーなど通常
の操作が用いられる。
、溶媒による抽出、カラムクロマトグラフィーなど通常
の操作が用いられる。
このようにして得られた化合物〔り〕を不活性有機溶媒
中加熱下トリブチルチンハイドライドと反応させて脱ブ
ロム化して化合物〔５〕を得るのであるが、 この反応において、反応溶媒は、通常の不活性溶媒が用
いられ、反応成分の使用割合は、化合物〔弘〕に対して
トリブチルチンハイドライド （ｎ −Ｂｕ５ＳｎＨ）
は／〜２当量用い、通常は／、 ／ 〜／、 ２当量用
い、通常反応触媒としてアゾビスイソブチロニトリルが
用いられ、化合物〔り〕に対して、０゜／〜０．５当量
用いられる。
中加熱下トリブチルチンハイドライドと反応させて脱ブ
ロム化して化合物〔５〕を得るのであるが、 この反応において、反応溶媒は、通常の不活性溶媒が用
いられ、反応成分の使用割合は、化合物〔弘〕に対して
トリブチルチンハイドライド （ｎ −Ｂｕ５ＳｎＨ）
は／〜２当量用い、通常は／、 ／ 〜／、 ２当量用
い、通常反応触媒としてアゾビスイソブチロニトリルが
用いられ、化合物〔り〕に対して、０゜／〜０．５当量
用いられる。
反応温度は、通常６０℃乃至／２０℃が適当である。
このようにして得られた化合物〔５・〕は、通常の卑ｍ
−精製法に従って単離ｍ製することができる。
−精製法に従って単離ｍ製することができる。
次に、化合物〔５〕の２′位の水酸基の保護基を脱離化
するのであるが、この脱離化はメタノール溶媒中加熱す
ることにより行なわれる。
するのであるが、この脱離化はメタノール溶媒中加熱す
ることにより行なわれる。
反応温度は、通常グ５℃乃至６５℃が適当である。
本発明の化合物〔／〕は、所整により塩に導くことがで
きる。好適な塩としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無
機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、
コハク酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸な
どの有機酸との塩が包含される。その他の非毒性塩も包
含される。
きる。好適な塩としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無
機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、
コハク酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸な
どの有機酸との塩が包含される。その他の非毒性塩も包
含される。
発明の効果
本発明の実施例に記載の目的化合物〔／〕の微生物生育
最少阻止濃度ＣＭＩＣ）を測定した結果は第１表の通り
である。
最少阻止濃度ＣＭＩＣ）を測定した結果は第１表の通り
である。
第 ／ 表 ＭＩＣ（μｇ／ｍｔ）Ｌ／ｇ−Ｉ１
０’、５−０−マイカミノシルナルボッライド（出発原
料）臨床上多く利用されているエリスロマイシン等の／
ＩＲ環マクｐフィトは、耐性誘導を起しやすく近年、耐
性菌の増加がみられ、本発明の化合物は、／ｌ員環マク
ロライド耐性菌のみならず、／乙員環マクロライドを含
む全マクロライド耐性菌に対しても強い抗菌活性を有し
、臨床１優れた感染治療効果の期待される抗菌剤である
。
０’、５−０−マイカミノシルナルボッライド（出発原
料）臨床上多く利用されているエリスロマイシン等の／
ＩＲ環マクｐフィトは、耐性誘導を起しやすく近年、耐
性菌の増加がみられ、本発明の化合物は、／ｌ員環マク
ロライド耐性菌のみならず、／乙員環マクロライドを含
む全マクロライド耐性菌に対しても強い抗菌活性を有し
、臨床１優れた感染治療効果の期待される抗菌剤である
。
実施例
次に、参考例および実施例を挙げて本発明の製造例を具
体的に説明する。
体的に説明する。
参考例 ／
２’−０−アセチル マイカミノシルナルボッライド
＋５−〇−マイカミノシルナルボッライド４４ｏｔｔし
、これに水冷下無水酢酸ｏ１１ｍｌ （／、ｏ ｓ当量
）を加え、４０分間攪拌した。反応液にクロロホルム１
００１１１１を加え、次いで７％アンモニア水で未反応
の無水酢酸を中和処理した後、有機層を分離した。水層
をクロロホルム３Ｑｍｌで３回抽出し、この抽出液と前
の有機２判を合せて飽和食塩水で洗浄した。次いでワッ
トマンＩＰＳｐ紙を通して乾燥した後、減圧濃縮した。
、これに水冷下無水酢酸ｏ１１ｍｌ （／、ｏ ｓ当量
）を加え、４０分間攪拌した。反応液にクロロホルム１
００１１１１を加え、次いで７％アンモニア水で未反応
の無水酢酸を中和処理した後、有機層を分離した。水層
をクロロホルム３Ｑｍｌで３回抽出し、この抽出液と前
の有機２判を合せて飽和食塩水で洗浄した。次いでワッ
トマンＩＰＳｐ紙を通して乾燥した後、減圧濃縮した。
残漬をシリカゲ）ｖ （メルク社製、Ａｒｔ７７３４ｎ
カラムにチャージし、ヘギサンーアセトン（１０：／
）、ヘキサン−アセトン（ｇ：／）、ヘキサン−アセト
ン（５：／）およびクロロホルム−メタノール（９：
／）の１１１１［で溶出して、２′、ｑ′−ジーＯ−ア
セチルマイカミノシルヲルポノライドおよび≠′−０−
アセチル−イカミノシルナルボッワイドを多く含む区分
Ａ１２’−０−アセチルマイカミノシルナルボッライド
を多く含む区分Ｂおよび原料を含む区分Ｃを得た。
カラムにチャージし、ヘギサンーアセトン（１０：／
）、ヘキサン−アセトン（ｇ：／）、ヘキサン−アセト
ン（５：／）およびクロロホルム−メタノール（９：
／）の１１１１［で溶出して、２′、ｑ′−ジーＯ−ア
セチルマイカミノシルヲルポノライドおよび≠′−０−
アセチル−イカミノシルナルボッワイドを多く含む区分
Ａ１２’−０−アセチルマイカミノシルナルボッライド
を多く含む区分Ｂおよび原料を含む区分Ｃを得た。
区分Ａはメタノ−）ｖ ／ Ｏ＠量に溶かし、５５℃で
一夜擾拌した後、減圧濃縮し、５−０−マイカミノシル
ナルボッライドとして回収した。
一夜擾拌した後、減圧濃縮し、５−０−マイカミノシル
ナルボッライドとして回収した。
上記反応操作を２回繰り返して目的の２’−０−アセチ
ルマイカミノシルナルボッライド／１５よ乙■（収率２
ＩＩ−，３チ）を得た。
ルマイカミノシルナルボッライド／１５よ乙■（収率２
ＩＩ−，３チ）を得た。
参考例 コ
グー〇−インバレリノ１マイカラール
ジョサマイシン３０．０１１乙０，５ｍＭ）を０５Ｎ塩
酸３；Ｏ’Ｏｍｌに溶かし、室温で、ｊ５時間隋押した
後、クロロホルムで３回抽出した。食塩水で抽出液を飽
和洗浄し、ワットマンＩＰＳＰ紙を通して乾燥した後、
減圧濃縮した。残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー （シリカゲル二メルク社製Ａｒｔ７７３４４．
５００？）にてベンゼン：アセトン＝３：／を展開溶謀
として溶出し、粗製の＆−Ｑ−インバレリルマイカロー
スを淡黄色油状物質として７６１ｇ２２を得た。
酸３；Ｏ’Ｏｍｌに溶かし、室温で、ｊ５時間隋押した
後、クロロホルムで３回抽出した。食塩水で抽出液を飽
和洗浄し、ワットマンＩＰＳＰ紙を通して乾燥した後、
減圧濃縮した。残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー （シリカゲル二メルク社製Ａｒｔ７７３４４．
５００？）にてベンゼン：アセトン＝３：／を展開溶謀
として溶出し、粗製の＆−Ｑ−インバレリルマイカロー
スを淡黄色油状物質として７６１ｇ２２を得た。
この化合物！；、！；７ｆＣ２１６ｍＭ）をア七トニト
Ｕ、ＴＩ／２５０ｍ１に溶かし、水冷下、トリエチルア
ミン／ ０． ／ Ｉｌｌ 、＋ ３当量）、トシルク
ロライド乙、り２９（／、５当量）を加えて、／晩攪拌
した。反応液を氷水−酢酸エチル中に加え、有機層を分
離した。
Ｕ、ＴＩ／２５０ｍ１に溶かし、水冷下、トリエチルア
ミン／ ０． ／ Ｉｌｌ 、＋ ３当量）、トシルク
ロライド乙、り２９（／、５当量）を加えて、／晩攪拌
した。反応液を氷水−酢酸エチル中に加え、有機層を分
離した。
水層な酢酸エチルで２回抽出し、この抽出液と前記有機
層と合わせ、飽和食塩水で洗浄した。ワットマンＩＰ３
２Ｆｔ紙を通して乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲル（メルク社製、Ａｒｔ７７３１１，２５０？）
カラムクロマトグラフィーにより精製して橙色油状の＋
−０−インバレリルマイカラーｔｖ ／、 ２２ ｇ
／方（２３，ｇ％収率）を得た。
層と合わせ、飽和食塩水で洗浄した。ワットマンＩＰ３
２Ｆｔ紙を通して乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲル（メルク社製、Ａｒｔ７７３１１，２５０？）
カラムクロマトグラフィーにより精製して橙色油状の＋
−０−インバレリルマイカラーｔｖ ／、 ２２ ｇ
／方（２３，ｇ％収率）を得た。
実施例 ／
＆−〇−（ｌｌ−１ソバレリルマイカロシル）マイカミ
ノシルナルボッライド 参考例／で得た２’−ＯＮアセチル−マイカミノシルナ
ルボッライド３６５〜 （０，乙≠ミリモ／ｌ／）と参
考例２で得たグー０−インバレリルマイカラール５ｇ７
■（グ当量）を乾燥アセトニトリル−ベンゼン（／：／
）混液１１ｍ１にとかし、アｌレコ゛ンガス雰囲気下−
２０℃で攪拌しながら、４３−シフ゛ロモーよ５−ジメ
チルヒタ゛ントイン３乙乙■（２倍モル）ヲア七ト二ト
リルーベンゼン（／：／）２ゴに溶解した溶液を加えて
そのまま一２０℃で５時間攪拌した。徐々に室温にもど
した後、減圧濃縮した。残渣をベンゼンに溶かし、アン
モニア水（７回）、水（２回）及び飽和食塩水（７回）
の順で洗浄し、ワットマンＩ ＰＳＦＩ紙に通して乾燥
した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（メμり社製
、Ａｒｔ７７３≠、 ２ｓｙ） カラムにチャージし
、ヘキサン、ヘキサン−アセトン（１０：／）ヘキサン
−アセトン（５：／）およびヘキサン−アセトン（２：
／）の順で溶出して、粗製の反応生成物コ’−ｏ−アセ
チルーグ’−０−（，２−プロ ロモーｑ−インバレリルマイカ身メジ／ｌ／）マイカミ
ノシルナルボッライド／ｇ９．Ｉｒ■を得た。これをシ
リカゲル（メルク社製、Ａｒｔ９３ｇＳ）１０？を充填
したカラムを用い、ベンゼン−アセトン（３０’、／）
を展開溶媒としてカラムクロマトグラフィーな行い精製
物７１Ａ３ηＣ／３．３％収率）を得たＯ ＮＭＲ（６０ＭＨｚ 、ＣＤＣＤＣ１５Ｔ規準）δ２≠
２ （Ｓ、ＡＨ，−ＮＣＣ旦３）２） 、 ３．ｇ ５
（ｑ。
ノシルナルボッライド 参考例／で得た２’−ＯＮアセチル−マイカミノシルナ
ルボッライド３６５〜 （０，乙≠ミリモ／ｌ／）と参
考例２で得たグー０−インバレリルマイカラール５ｇ７
■（グ当量）を乾燥アセトニトリル−ベンゼン（／：／
）混液１１ｍ１にとかし、アｌレコ゛ンガス雰囲気下−
２０℃で攪拌しながら、４３−シフ゛ロモーよ５−ジメ
チルヒタ゛ントイン３乙乙■（２倍モル）ヲア七ト二ト
リルーベンゼン（／：／）２ゴに溶解した溶液を加えて
そのまま一２０℃で５時間攪拌した。徐々に室温にもど
した後、減圧濃縮した。残渣をベンゼンに溶かし、アン
モニア水（７回）、水（２回）及び飽和食塩水（７回）
の順で洗浄し、ワットマンＩ ＰＳＦＩ紙に通して乾燥
した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（メμり社製
、Ａｒｔ７７３≠、 ２ｓｙ） カラムにチャージし
、ヘキサン、ヘキサン−アセトン（１０：／）ヘキサン
−アセトン（５：／）およびヘキサン−アセトン（２：
／）の順で溶出して、粗製の反応生成物コ’−ｏ−アセ
チルーグ’−０−（，２−プロ ロモーｑ−インバレリルマイカ身メジ／ｌ／）マイカミ
ノシルナルボッライド／ｇ９．Ｉｒ■を得た。これをシ
リカゲル（メルク社製、Ａｒｔ９３ｇＳ）１０？を充填
したカラムを用い、ベンゼン−アセトン（３０’、／）
を展開溶媒としてカラムクロマトグラフィーな行い精製
物７１Ａ３ηＣ／３．３％収率）を得たＯ ＮＭＲ（６０ＭＨｚ 、ＣＤＣＤＣ１５Ｔ規準）δ２≠
２ （Ｓ、ＡＨ，−ＮＣＣ旦３）２） 、 ３．ｇ ５
（ｑ。
／Ｈ，Ｈ−ｊ） 、１Ａ００ （Ｓ、／Ｈ，Ｈ−２
“）、ｌＡ、３０ （ｂｒ、／Ｈ，Ｈ−５） 、’Ａｓ
２ （ｄ、／Ｈ。
“）、ｌＡ、３０ （ｂｒ、／Ｈ，Ｈ−５） 、’Ａｓ
２ （ｄ、／Ｈ。
Ｈ−／’） 、左１５ （ｄｄ 、 ／Ｈ，）ｔ−，２
’） 、り／付近（／Ｈ，Ｈ−／３）、よ２０ （ｄ、
／Ｈ，Ｈ−グ）、 よ ３０ （／Ｈ，Ｈ−／
“） 、 乙、ＯＣｄ、／Ｈ，Ｈ−／ ０ ） 、
乙！ ５ （ｄｄ 、 ／ Ｈ，Ｈ−
／／）反応生成物２′−〇−アセチルーグ’−〇−（２
−ブロモ−弘−インバレリ）Ｖ）マイカロシルーマイカ
ミノンルナルボノライド７ ｌＡ３■ （ｇ３μｍｏｌ
）ヲヘンゼン／、５ｒｎｌに溶かし、１ｉｙ−アルゴン
ガス二がｊ″： 雰囲気下、乙Ｏ℃に加熱し１量アゾビスイソブチロニト
リル、トリーＮ−ブチル水素化スズ（ｎＢｕ３ＳｎＨ）
３３μ（Ｉｃ／、５当量）をベンゼア ／ ｔｔｔ
ｌに溶かして添加し、７．５時間攪拌した。反応液をカ 放冷後、シリ２ゲル （メルク社製、Ａｒｔ７７３４’
）７７を充填したカラムを用い、ベンゼン−アセト力 ン（３０： ／）を展開溶媒としてダラムクロマトグラ
フイーを行い、粗製の一′−０−アセチルー弘′−Ｏ−
（＋−０−１ソバレリルマイカロン／Ｌ／）マイカミノ
シルナルボッライドｓ１ｇｖｓｉ＜７ｇ、１％収率）を
得た。
’） 、り／付近（／Ｈ，Ｈ−／３）、よ２０ （ｄ、
／Ｈ，Ｈ−グ）、 よ ３０ （／Ｈ，Ｈ−／
“） 、 乙、ＯＣｄ、／Ｈ，Ｈ−／ ０ ） 、
乙！ ５ （ｄｄ 、 ／ Ｈ，Ｈ−
／／）反応生成物２′−〇−アセチルーグ’−〇−（２
−ブロモ−弘−インバレリ）Ｖ）マイカロシルーマイカ
ミノンルナルボノライド７ ｌＡ３■ （ｇ３μｍｏｌ
）ヲヘンゼン／、５ｒｎｌに溶かし、１ｉｙ−アルゴン
ガス二がｊ″： 雰囲気下、乙Ｏ℃に加熱し１量アゾビスイソブチロニト
リル、トリーＮ−ブチル水素化スズ（ｎＢｕ３ＳｎＨ）
３３μ（Ｉｃ／、５当量）をベンゼア ／ ｔｔｔ
ｌに溶かして添加し、７．５時間攪拌した。反応液をカ 放冷後、シリ２ゲル （メルク社製、Ａｒｔ７７３４’
）７７を充填したカラムを用い、ベンゼン−アセト力 ン（３０： ／）を展開溶媒としてダラムクロマトグラ
フイーを行い、粗製の一′−０−アセチルー弘′−Ｏ−
（＋−０−１ソバレリルマイカロン／Ｌ／）マイカミノ
シルナルボッライドｓ１ｇｖｓｉ＜７ｇ、１％収率）を
得た。
これをメタノ−／Ｌ／ ／ ｍｅに溶かし、５５℃で／
晩６５℃で６．５時間攪拌し、減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲル（メ〜り社製、Ａｒｔ９’ ３ ｇ Ｓ ）
乙２を充填したカラムを用い、ベンゼン−アセトン（２
０二／）ヲ展開溶媒としてカラムクロマトグラフィーイ ／ｌ／） Ｘｆ、ｔｆｙｌノｖｔｖすｓｒボッライＹ２
ｇ、０ｍ９１発原料からよざチ収率）を得た。
晩６５℃で６．５時間攪拌し、減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲル（メ〜り社製、Ａｒｔ９’ ３ ｇ Ｓ ）
乙２を充填したカラムを用い、ベンゼン−アセトン（２
０二／）ヲ展開溶媒としてカラムクロマトグラフィーイ ／ｌ／） Ｘｆ、ｔｆｙｌノｖｔｖすｓｒボッライＹ２
ｇ、０ｍ９１発原料からよざチ収率）を得た。
ＮＭＲ（１００ＭＨｚ ＣＤＣＮ５Ｊ’ＭＳ規準）δ
ｐｐｍ；１５２ （Ｓ、 乙Ｈ，−Ｎ−１旦Ｈｓ）
２）、Ｊｌ ３ （ｑ、 ／Ｈ，Ｈ−２１，４’、、２
Ｊ （ｂｒ、、 ／Ｈ，Ｈ−５） 、’Ａ３！；
（ｄ、／Ｈ，Ｈ−／’、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、≠５付近（
／Ｈ，Ｈ−ｓ＞、≠乙グ （ｄ、／Ｈ，Ｈ−グＪ＝７０
．０Ｈｚ） 、ｌＡりｉＩ／Ｈ，Ｈ−７３）、！、０
９ （ｂｒ、、 ｄ、／Ｈ，Ｈ−／“Ｊ＝、２．．２Ｈ
２）、乙、０．１／−（ｄ、 ／Ｈ，Ｈ−ＩＯ）、
ｌ、 乙 ６ （ｄｄ、 ／Ｈ。
ｐｐｍ；１５２ （Ｓ、 乙Ｈ，−Ｎ−１旦Ｈｓ）
２）、Ｊｌ ３ （ｑ、 ／Ｈ，Ｈ−２１，４’、、２
Ｊ （ｂｒ、、 ／Ｈ，Ｈ−５） 、’Ａ３！；
（ｄ、／Ｈ，Ｈ−／’、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、≠５付近（
／Ｈ，Ｈ−ｓ＞、≠乙グ （ｄ、／Ｈ，Ｈ−グＪ＝７０
．０Ｈｚ） 、ｌＡりｉＩ／Ｈ，Ｈ−７３）、！、０
９ （ｂｒ、、 ｄ、／Ｈ，Ｈ−／“Ｊ＝、２．．２Ｈ
２）、乙、０．１／−（ｄ、 ／Ｈ，Ｈ−ＩＯ）、
ｌ、 乙 ６ （ｄｄ、 ／Ｈ。
Ｈ−／／ ）
ＭＳ （ＣＩ） 、７．３１１− （ＭＨ）、７２ｇ
１７１０、乙７０１２り／、２２り
１７１０、乙７０１２り／、２２り
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子またはメチル基、Ｒ＿２は炭
素数２〜６個のアルカノイル基を示す）で表わされる化
合物またはその塩。 ２）、アルカノイル基がアセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、イソバレリルまたはヘ
キサノイル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物
またはその塩。 ３）、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３は水酸基の保護基を示す）で表わされる
化合物と式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子またはメチル基、Ｒ＿２は炭
素数２〜６個のアルカノイル基を示す）で表わされる化
合物を不活性有機溶媒中ブロム化剤の存在下で反応させ
て、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記と同じ意味
を有する）で表わされる化合物を得、該化合物を不活性
有機溶媒中加熱下トリブチルチンハイドライドを反応さ
せて脱ブロム化し、得られた式、▲数式、化学式、表等
があります▼ を有する）で表わされる化合物をメタノール中加熱処理
して２位の水酸基の保護基を脱離することを特徴とする
式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記と同じ意味を有する
）で表わされる化合物またはその塩の製造法。 ４）、保護基が低級アルカノイル基またはハロゲン化ア
セチル基である特許請求の範囲第３項記載の製造法。 ５）、低級アルカノイル基がアセチル基である特許請求
の範囲第４項記載の製造法。 ６）、ブロム化剤がＮ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロ
モスクシンイミド、Ｎ−ブロモフタルイミドまたは１，
３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである特
許請求の範囲第４項記載の製造法。 ７）、脱ブロム化をアゾビスイソブチロニトリルの存在
下で行う特許請求の範囲第４項記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60169198A JPS6229595A (ja) | 1985-07-31 | 1985-07-31 | ５−ｏ−マイカミノシル−ナルボノライド誘導体およびその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60169198A JPS6229595A (ja) | 1985-07-31 | 1985-07-31 | ５−ｏ−マイカミノシル−ナルボノライド誘導体およびその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6229595A true JPS6229595A (ja) | 1987-02-07 |
| JPH0529038B2 JPH0529038B2 (ja) | 1993-04-28 |
Family
ID=15882026
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60169198A Granted JPS6229595A (ja) | 1985-07-31 | 1985-07-31 | ５−ｏ−マイカミノシル−ナルボノライド誘導体およびその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6229595A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0596802A1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-05-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments |
| FR2707088A1 (fr) * | 1993-07-02 | 1995-01-06 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| US6265202B1 (en) | 1998-06-26 | 2001-07-24 | Regents Of The University Of Minnesota | DNA encoding methymycin and pikromycin |
-
1985
- 1985-07-31 JP JP60169198A patent/JPS6229595A/ja active Granted
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0596802A1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-05-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments |
| FR2707088A1 (fr) * | 1993-07-02 | 1995-01-06 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| US6265202B1 (en) | 1998-06-26 | 2001-07-24 | Regents Of The University Of Minnesota | DNA encoding methymycin and pikromycin |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0529038B2 (ja) | 1993-04-28 |
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