JPH0196190A - ６−０−アルキル−エリスロマイシンａ サイクリック１１，１２−カーボネート - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗菌剤として有用な新規エリスロマイシン誘
導体に関する。

〔従来の技術〕

抗生物質エリ不ロマイシンは臨床に広く供用され、優れ
た抗菌剤であるが、酸に対して不安定な性質を有しく　
ＩＥｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ、　　２工（４）、３６２（
１９７１））、また極めて強い苦味を有する。

エリスロマイシンＡより強い抗菌活性を有する誘導体と
してエリスロマイシンＡ　サイクリック１１．１２−カ
ーボネートが提案されているが、酸に対する安定性はそ
れ程向上していない（Ｊ、　Ａｎｔｉｂｆｏｔｉｃｓ、
２９　（９）　、９０７〜９１４　（１９７６）〕。さ
らにまた、エリスロマイシンＡより強い抗菌活性を有す
る誘導体として６−０−メチル−エリスロマイシンＡが
提案されており、酸に対する安定性はかなり改善された
（　Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　、３７　（２）　
、１８７〜１８９　（１９Ｂ４））が、エリスロマイシ
ン特有の苦味は改善されていない。さらに、エリスロマ
イシンよりも優れた抗菌力を示し、エリスロマイシン耐
性菌（Ｃ群菌）にも有効であり、しかも酸に対して安定
な６−〇−アシルーエリスロマイシンＡ　サイクリック
１１．１２−カーボネートも報告されている（特開昭６
２−１４２１９号）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

上記の如く、エリスロマイシンより優れた諸性質を有す
る誘導体を見い出すことは医療上有用であり、特にエリ
スロマイシンより抗菌活性が強く、酸に対して安定で、
高血中濃度を示し、且つ苦味が軽減されたエリスロマイ
シン誘導体の探索は重要である。

〔問題点を解決するための手段〕

かかる実状において、本発明者らは、種々のエリスロマ
イシン人誘導体を合成し、その性質を検討した結果、エ
リスロマイシンより優れた抗菌力を有し、酸に対して安
定であり、しかも苦味が著しく軽減されているので、経
口投与する場合には製剤上極めて有利な性質を有し、臨
床上有用な抗生物質を見い出し、本発明を完成したもの
である。

すなわち、本発明は、式 、　　（式中、Ｒは低級アルキル基を示す）で表わされ
う化合物またはその塩である。

上記の塩としては医薬上許容できる非毒性塩である。こ
のような適当な塩としては、塩酸、硫酸、リン酸などの
無機酸との塩、酢酸、プロピオン改酪酸、酒石酸、グリ
コール酸、クエン酸、グルコン酸、コハク酸、リンゴ酸
、マンデル酸、ステアリン酸、パルミチル１酸、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸、メタンスンホン酸、トルエン
スルホン酸などの有機酸との塩が挙げられるが、上記の
酸に限定されることなく、その他の酸との非毒性塩も含
まれる。

本発明の目的化合物〔１〕は、式 （式中、・Ｒ２は低級アルカノールまたは含水アセトン
中加熱処理により脱遷される水酸基の保護基を示し、Ｒ
２は酸惟条件または中性条件下で脱＾任される水酸基の
保護基を示し、Ｒは低級アルキル基を示す）で表わされ
る化合物に有機酸イソシアネートを反応させてサイクリ
ック１１．１２−カーボネート化し、得られた式 （式中、Ｒ，およびＲ２は前記と同じ意味を有する）で
表わされる化合物の２゛位および４”位の水酸基の保護
基を脱離することにより製造される。

上記の化合物〔３〕は、エリスロマイシンＡの２゛位の
水酸基を適当な保護基で保護し、得られた２″−〇−保
護−エリスロマイシンＡを塩基の存在下ハロゲン化アル
キルで６−０−アルキル化し、得られた６−０−アルキ
ル−２゛−〇−保護−エリスロマイシンＡの４”位の水
酸基を適当な保護基で保護することにより製造される。

また、別法としてエリスロマイシンＡの２゛位および４
”位の水酸基を各々適当な保護基で保護し、得られた２
゛、４”−ジー〇−保護一エリスロマイシンＡを塩基の
存在下ハロゲン化アルキルで６−〇−アルキル化するこ
とにより製造される。

２゛位の水酸基の保護基としては、後の脱離化の際、メ
タノール、エタノールなどの如き低級アルカノールまた
は含水アセトン中加熱処理により脱離されるような保護
基が好ましい。その例としては、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリルなどの低級アルカノイル基、クロロアセチ
ル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフル
オロアセチルなどのハロゲン化アセチル基などが挙げら
れるが、アセチル基は特に好ましい一例である。

上記の２”位の水酸基の保護は、エリスロマイシンＡを
反応？８媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジ
クロロエタン、アセトンなどの有機溶媒中無水低級脂肪
酸を反応させることにより行われる。上記反応は室温で
充分進行し、反応経過はシリカゲルなどの薄層クロマト
グラフ−１−ＣＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）などにより追跡できるので、２°−〇−保
護エリスロマイシンＡが最大に生成されるのを待って適
宜反応を終了すればよい。反応液から生成物を採取する
には、反応液を水中に注ぎ、アンモニア水などのアルカ
リでｐＨ９程度に調節した後、非親水性有機溶媒、例え
ばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロわエタン、酢
酸エチル、酢酸ブチルなどで抽出、濃縮することにより
得られる。

４”位の水酸基の保ｓＩ基としては、後の脱離化の際、
酸性条件または中性条件下で脱離されるような保護基が
好ましい。その例としては、トリー低級アルキル基、ホ
ルミル基などが挙げられる。

トリー低級アルキル−シリル基の４゛位水酸基への導入
は、２’　−０−保護−エリスロマイシンＡまたは後述
の６−０−アルキル−２゛−ｏ−保護−エリスロマイシ
ンＡを反応溶媒中東３扱有機アミンの存在下シリル化剤
を反応させることにより行われる。反応溶媒としては、
２゛位水酸基の保護基の導入する場合の反応溶媒と同様
の有機溶媒が用いられる。第３級有機アミンとしては、
公知の第３級有機アミンが用いられるが、通常はピリジ
ン、ジエチルアニリンなどが用いられる。シリル化剤と
しては、トリメチルシリルハライドの如きトリー低級ア
ルキル−？リルハライドを用いるのが好ましい。反応は
０℃付近でも充分に進行する。反応経過はＴＬＣ，ＨＰ
ＬＣなどにより追跡できるので、２”、４′″−ジー〇
−保護−エリスロマイシンＡまたは６−０−アルキル−
２゛、４″−ジー〇−保護−エリスロマイシンＡが最大
に生成されるものを待って適宜反応を終了すればよい。

反応液から上記生成物を採取するには、前記の２°−〇
−保護された誘導体を採取する方法と同様に行えばよい
。

６位の水酸基のＯ−アルキル化は２°−〇−保護−エリ
スロマイシンＡまたは２°、４’　−０−ジー保護−エ
リスロマイシンＡを反応溶媒中塩基の存在下ハロゲン化
アルキルを反応させることにより行われる。反応溶媒と
しては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
、ジメチルスルホキサイドなどの有機溶媒が挙げられる
が、好ましくはジメチルスルホキサイドあるいはジメチ
ルスルホキサイドとテトラヒドロフランの混合溶媒が用
いられる。塩基としては、水素化リチウム、水素化ナト
リウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、リ
チウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドなど
のアルカリ金属アミド、ブチルリチウム、リチウムジイ
ソプロピルアミドなどが挙げられるが、水素化ナトリウ
ムは好ましい一例である。ハロゲン化アルキルとしては
、塩化アルキル、臭化アルキル、沃化アルキルなどが挙
げられるが１、沃化アルキルが好ましい。アルキルとし
ては、炭素数１〜４個の分鎖アルキル基を意味するが、
特にメチル、エチル基が好ましい。

前記０−アルキル化反応は、０℃以下の低温でも充分に
進行する。反応経過はＴＬＣ，ＨＰＬＣなどにより追跡
できるので、生成物〔３〕が最大に生成されるのを待っ
て適宜反応を終了すればよい。反応液から生成物〔３〕
を採取するには、先ずトリエチルアミンの如き公知の第
３級有機アミンで処理して過剰のハロゲン化アルキルを
不活性化し、これにクロロホルム、トルエンなどの非親
水性有機溶媒を加え、希アルカリ性水溶液で洗浄、乾燥
後、濃縮することにより得られる。さらに、精製を必要
とする場合には、再結晶化あるいはシリカゲルなどの吸
着剤を用いるカラムクロマトグラフィーにより生成物〔
３〕を分離、生成できる。

次に生成物〔３〕の１１位および１２位の水酸基のサイ
クリック１１．１２−カーボネート化は、生成物〔３〕
に反応溶液中有機酸イソシアネートを反応させることに
より行われる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、テトラヒドロフラン、ジ牙キサン、エトキ
シエタン、１゜２−ジメトキシエラダン、アセトニトリ
ルまたはそれらの混合溶媒が挙げられる。有機酸イソシ
アネートとしては、アセチルイソシアネートなどの低級
アルカノイルイソシアネート、メトキシアセチルイソシ
アネートなどの低級アルコキシ低級アルカノイルイソシ
アネート、ベンゾイルイソシアネート、トルオイルイソ
シアネート、ハロベンゾイルイソシアネートなどのアロ
イルイソシアネート、トリクロロアセチルイソシアネー
トなどのハロアルカノイルイソシアネート、ｐ−）ルエ
ンスルホニルイソシアネートなどのアリールスルホニル
イソシアネートなどが挙げられる。上記の有機酸イソシ
アネートは、通常生成物〔３〕より過剰に用いられる。

前記サイクリック１１．１２−カーボーネート化は、適
当には室温からやや高い温度ないし室温で充分に進行す
る。反応経過はＴＬＣ，ＨＰＬＣなどにより追跡できる
ので、生成物〔３〕の消失を待って適宜反応を終了すれ
ばよい。

反応液から生成物〔２〕を採取するには、先ず反応液を
メタノールの如き低級アルカノールで処理して過剰の有
機酸イソシアネートを不活性化し、これを濃縮すること
により生成物〔２〕を粗製の形態で得られる。

上記化合物〔２〕は、精製を要することなく、次の脱離
化反応に使用できる。

次に、化合物〔２〕の２゛および４”位の水酸基の保護
基の脱離化について述べる。

化合物〔２〕の４”位の水酸基の保護基の脱離化は、化
合物〔２〕を酸性水で処理することにより行われる。酸
性水としては酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸などの酸の
含水有機溶媒溶液が挙げられる。有機溶媒としてはアセ
トニトリル、テトラヒドロフランなどの不活性親水性有
機溶媒が挙げられる。脱離化反応は、室温で充分に進行
する。

反応経過はＴＬＣ，ＨＰＬＣなどにより追跡できるので
、２”位の水酸基が保護基で保護された目的物（１）が
最大に生成されるのを待って適宜反応を終了すればよい
。

反応液から２゛位の水酸基が保護基で保護された目的物
〔１〕を採取するには、反応液をアンモニア水などのア
ルカリでｐＨ９程度に調節した後、非親水性有機溶媒、
例えばクロロホルム、ジクロロメ・タン、ジクロロエタ
ン、酢酸エチル、酢酸ブチルなどで抽出、洗浄、濃縮す
ることにより行われる。さらに精製を必要とする場合に
は、シリカゲルなどの吸着剤を用いるカラムクロマトグ
ラフィーにより分離、精製することができる。

次に、上記生成物の２゛位の水酸基の保護基を脱離化す
るのであるが、この脱離化は２゛位の水酸基が保護基で
保護された化合物〔１〕を低級アルコールまたは含水ア
セトン中加熱処理することにより行われる。低級アルコ
ールとしてはメタノール、エタノールなどが挙げられる
が、アセチル基を脱離化する場合にはメタノールを使用
するのが好ましい。加熱温度は通常、上記有機溶媒の沸
点付近の温度で行われる。反応経過はＴＬＣ，ＨＰＬＣ
などにより追跡できるので、前記化合物の消失を待って
適宜反応を終了すればよい。

反応液から所望の目的物〔１〕を採取するには、反応液
から減圧下で反応溶媒を留去し、残渣をシリカゲルなど
の吸着剤を用いるカラムクロマトグラフィーにより分離
生成することにより目的物〔１〕が得られる。

上記の２”位および４”位の水酸基の保護基の脱離化は
、４”位の水酸基の保護基の脱離化工程と２′位の水酸
基の保護基の脱離化工程の順序を前記に述べた工程と逆
に行っても同様に目的物〔１〕が得られる。

その場合、反応液から各々２°位の水酸基の保護基が脱
離化された化合物〔１〕および目的物〔１〕を採取する
には、前記の工程で述べた採取方法に従って採取すれば
よい。

〔作用〕

次に、本発明の化合物〔１〕の生物化学的性質について
述べる。

（１）微生物生育最小阻止濃度（Ｍ　Ｉ　Ｃ＞次の被験
薬についてＭＩＣを測定した結果を示すと、第１表の通
りである。尚、試験菌の菌数を１０６個／　ｍ　ｌで測
定した。

本発明品； ６−０−メチル−エリスロマイシンＡ　サイクリック１
１．１２−カーボネート 比較品　１； エリスロマイシンＡ　（ＥＭ） 比較品　２； ６−０−メチル−エリスロマイシンＡ （２）酸に対する安定性 被験品をＣ１ａｒｋ　　Ｌｕｂｓ緩衝液（ｐ　Ｈ２゜０
および１．２）に溶解し、各々０分、５分、１５分、３
０分および“６０分放置した後、５ｔａｐｈｙｌ。

ｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　２０９　ｐを用いるバイ
オ・アッセイ法により残存活性を測定した結果は第２表
に示す通りである。

第　２　表　酸に対する安定性 以上の結果から、本発明品はエリスロマイシンＡより極
めて酸に対する安定性に優れているだけでなく、公知の
６−０−メチル−エリスロマイシンＡよりも優れている
ことが判る。

〔発明の効果〕

本発明の化合物〔１〕はエリスロマイシンＡおよび６−
０−メチル−エリスロマイシンＡより優れた抗菌力を示
し、またエリスロマイシンＡより極めて酸に対する安定
性に優れている。しかも、苦味が著しく軽減されている
ので、経口投与する場合、特にシロップまたはドライシ
ロップの剤形で経口投与する場合、製剤上極めて有利な
性質を有するので、臨床上有用な抗生物質として期待で
きる。

〔実施例〕

次に、参考例および実施例を挙げて本発明の化合物〔１
〕の製造例について具体的に説明する。

髪考桝 ６−０−メチル−２°−０−アセチル−４”−〇−トリ
メチルシリルーエリスロマイシンＡエリスロマイシンＡ
５．０ｇ　（６，８ｍモル）をジクロロメタン層　０ｍ
ｌに溶解し、これに無水酢酸１．９３ｍｊ２　（３倍モ
ル）を加え、２時間攪拌した。反応液に７％アンモニア
水を加えて振とうしてジクロロメタン層と水層とに分液
した。水層をクロロホルムで抽出し、この抽出液と先の
ジクロロメタン層を合わせて食塩水で洗浄し、Ｗｈａ　
ｔｍａｎｌＰｓ濾紙に通して乾燥した後、減圧濃縮して
粗製の２°−０−アセチル−エリスロマイシンＡ５．０
ｇを得た。

上記生成物４．７５ｇ　（６，１２ｍモル）を乾燥ジメ
チルホルムアミド−テトラヒドロフラン（１：　１）１
８ｍＪに溶解し、これにドライアイス／アセトンで冷却
下沃化メチル３．６１ｍ７！（５８，０ｍモル）を加え
、直ちに５０％油性水素化ナトリウム０．３７ｇを加え
３時間攪拌した。

反応液にトリエチルアミン１６ｍＡを加え、水冷下で１
時間攪拌して過剰の沃化メチルを不活性化した。反応混
合物をクロロホルム３０ｍｇに溶かし、これを食塩を含
む希アンモニア水で洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎ　Ｉ　Ｐ　
Ｓ濾紙に通した後、減圧濃縮して油状物約９ｇを得た。

これをベンゼンで充填したシリカゲル（メルク社製、Ａ
ｒｔ７７３４．１２０ｇ）のカラムにチャージし、ベン
ゼン−アセトン（２：　１）　、ベンゼン−アセトン（
１：　１）の順で溶出するカラムクロマトグラフィーで
分離精製して、少なくとも６−０−メチル−２°−０−
アセチルエリスロマイシンＡおよび６．１１−ジー０−
メチル−２′−〇−アセチルエリスロマイシンＡを含む
組成物３．７ｇを得た。これをアセトニトリルで充填し
たシリカゲル（メルク社製、Ａｒｔ９３８５．３００　
ｇ）のカラムにチャージし、アセトニトリルで溶出する
カラムクロマトグラフィーにより分離精製して主成分と
して６−０−メチル−２１−〇−アセチルエリスロマイ
シンＡ１副成分として６，１１−ジー０−メチル−２“
−〇−アセチルエリスロマイシンＡを含む組成物６００
ｍｇを得た。これをアセトニトリルに溶解して減圧濃縮
し、沈澱物が析出してきた時点で濃縮を止めて不溶物を
濾取し、この不溶物を前記と同様に処理を繰り返して６
−０−メチル−２’　−〇−アセチルエリスロマイシン
Ａを大部分含む生成物３００ｍｇを得た。

上記生成物をジクロロメタン２０ｍ１に溶解し、これに
ピリジン３２５μｍ　（１０当量）を加え、０℃に冷却
下トリメチルシリルクロライド４０７μｍ　（８当量）
を加えた後、室温で攪拌した。７時間後、さらにピリジ
ン３５５μｌおよびトリメチルシリルクロライド４０７
μｌを冷却下加え、１７時間攪拌した。反応液に７％ア
ンモニア水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム層を食塩水で洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎ　Ｉ　Ｐ　Ｓ
に通して乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣４１
０ｍｇをベンゼンで充填したシリカゲル（メルク社製、
Ａｒｔ７７３４．１０ｇ）のカラムにチャージし、ベン
ゼン−アセトン（１０：１〜５：１）で溶出するカラム
クロマトグラフィーにより分離精製して粗製の６−〇−
メチルー２°−０−アセチルー４″−〇−トリメチルシ
リルーエリスロマイシンＡ３４１ｍｇを得た。

実施例 ６−０−メチル−エリスロマイシンＡ　サイクリック１
１．１２−カーボネート 参考例で得た６−０−メチル−２゛−０−アセチ）Ｌｉ
　−４”　−０−トリメチルシリル−エリスロマイシン
Ａ１２９ｍｇ　（０，１５ｍモル）をジクロロメタン５
ｍｌに溶解し、これにトリクロロアセチルイソシアネー
ト７１μｆ　（２，５当量）をジクロロメタン２　ｍ　
ｌに溶解した溶液を約１０分間かけて滴下した後、室温
で２．５時間攪拌した。

反応液にメタノール６００μｌを加えて過剰のクロロア
セチルイソシアネートを分解し、そのまま減圧濃縮した
。残渣にアセトニトリル−水−トリフ）Ｌ／オロ酢酸（
５ｍｊ２　：　４ｍｇ：　０．５ｍｊりの混液を冷却下
加えた後、室温で３０分間攪拌して脱シリル化を行った
。反応混合物に７％アンモニア水およびクロロホルムを
加えて抽出操作を行い、クロロホルム層を食塩水で洗浄
し、Ｗｈａｔｍａｎ　Ｉ　ＰＳに通した後、減圧濃縮し
て粗製の６−０−メチル−２゛−〇−アセチルーエリス
ロマイシンＡサイクリック１１．１２−カーボネート１
２０ｍｇを得た。これにメタノール２０ｍ１を加え、５
５℃で１２時間攪拌して脱アセチル化を行った。

反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムで充
填したシリカゲル（メルク社製、Ａｒｔ７７３４．１０
ｇ）にチャージし、クロロホルム−メタノール（２０：
１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより分離精
製して所望の６−〇−メチルーエリスロマイシン　サイ
クリック１１゜１２−カーボネート８９ｍｇを得た。

これを下記の条件の分取高速液体クロマトグラフィーに
より精製して、精製品５７ｍｇを得た。

カラム；φ２０Ｘ５００ｍｍ 充填剤、ＹＭＣ−ＧＥＬ　　０ＤＳＩ−１５溶出　；０
．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ２，５−メタノール（３５
：６５） ６−０−メチル−エリスロマイシン　サイクリック１１
．１２−カーボネートの物性は次の通りである。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキル基を示す）で表わされる化合
   物またその塩。
2. （２）６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡサイクリッ
   ク１１，１２−カーボネートである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物またはその塩。