SU1428207A3 - Способ получени галоидводородных солей адриамицина - Google Patents
Способ получени галоидводородных солей адриамицина Download PDFInfo
- Publication number
- SU1428207A3 SU1428207A3 SU864020680A SU4020680A SU1428207A3 SU 1428207 A3 SU1428207 A3 SU 1428207A3 SU 864020680 A SU864020680 A SU 864020680A SU 4020680 A SU4020680 A SU 4020680A SU 1428207 A3 SU1428207 A3 SU 1428207A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- anhydrous
- solution
- mixture
- mmol
- chloroform
- Prior art date
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(21)Д020680/23-04
(86) РСТ/ни 84/00037 (14.06.84)
(22)12.02.86
(46) 30.09.88. Сюл. 36
(71)Биогап ЦьЙдьсердь р (HU)
(72)Янош Балинт, Саболч Борбели, Жужанна Эмри, Йожеф Фазекаш
и Дьёрдь Тот (ни)
(53) 547.455.07 (088.8)
(56)Патент ФРГ № 191787Aj
кл. С 07 Н 15/24, опублик. 1969.
Европейский патент 039060, кл. С 07 Н 15/24, опублик. 1981.
(5А) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОИДВОДОРОД- НЫХ СОЛЕЙ А.ДРИАМИЦИНА
(57)Изобретение относитс к получению галоидводородных солей адриамйцина (AM) , которые используютс дл ле-; чени опухолевых заболеваний. Цель изобретени - увеличение выхода AM. Получение его ведут обработкой гидрохлорида дауномицина бромом при 6-10 С в течение 4,5-6 ч в среде безводного органического растворител в присутствии эфира органической кислотьЛ В качестве эфира, способствук чего образованию кетал , испольэуют тризтил- ортоформиат, метилформиат, зтилаце- тат, триэтилортоацетат. Образун цеес 14-бромпроизводное подвергают взаимодействию с НВг в присутствии формиатв щелочного металла (формиата натри ) с последующей экстракцией реакционной смеси в 2 стадии хлороформом при рН 7,2-8,0.
СО
СП
Иэобретеннр относитс к способу получени галоидводородных солей ад- риамицина, используемых дл лечени опухолевых заболеваний.
Цель изобретени - увеличение выхода целевого продукта за счет проведени бромировани гидрохлорида дауномицина бромом в присутствии эфира органической кислоты, способст- вующего образованию кетал , выбранного из группы тризтилортоформиат, ме- тилформиат, этилацетат, тризтилорто- ацетат, при в течение 4,5-6 ч и осуществлени взаимодействи обра- зующегос 14-бромпроизводного с бромистым водородом в присутствии форми- ата щеллчного. металла, например фор- миата натри , с последующей экстракцией реакционной смеси в две стадии хлороформом при рН 7,2-8,0.
Способ осуществл ют следующим образом .
Пр им е р 1. 1,4 г. (2,48 ммоль) хлористоводородного дауномицина раст- вор ют в смеси 20 мл безводного метилового спирта, 56 МП безводного диок- сана и 1,4 мл (8,47 ммоль) безводного триэтилортоформиата. К полученному раствору добавл ют 0,5 г (3,16 ммоль) брома, растворенного в 5,4 мл безводного хлороформа, колбу закрывают и выдерживают при 8°С в течение 5 ч.
Затем реакционную смесь выливают в смесь 280 мл дизтилового зфира и 120 мл петролейного эфира, вьтадающий в осадок продукт отфильтровывают и дл очистки от примесей трижды промывают дизтиловым эфиром порци ми по 30 мл..
Полученное 14-бромпроизводное имеет следующие характеристики: величина R|-0,30 (на кизельгуре 60 при использовании смеси CHjCljjiMeOHzHCOOHtU O 88:15:2:1); в этих услови х Л| ад- риамиЦина 0,10; R дауномицина 0,22; R 14-бромдауномицина 0,26; RI агликонов 0,84.
,6° (,1; МеОН).
Приготовленный из 14-бромпроизводного 14-бромдауномицин имеет оптическую активность М 198,2° (,1; МеОН).
Затем полученное 14-бромпроизвод- вое раствор ют в смеси 40 мл ацетона и 40 мл 0,25 н. водного раствора бромистого водорода и вьщерживают раствор при в течение 17ч, после
Q 5 20
25 зо
5
35
40
5
0
чего добавл ют к нему раствор 2,0 г (29,4 ммоль) формиата натри в 20 мл деионизированной воды и перемешивают в течение 48 ч при 25 С.
рН реакционной смеси устанавливают равным 3,7, добавл к ней 1 н. раствор сол ной кислоты, и п ть раз провод т из нее зкстракцию хлороформом порци ми по 50 мл. Затец рН водной фазы устанавливают равным 7,6, добавл к ней 5%-ный раствор бикарбоната натри , и экстрагируют из смеси основание адриамицина. Экстракцию провод т до тех пор, пока происходит окрашивание хлороформного экстракта. Хлороформные экстракты промывают 5% деионизированной воды в расчете на объем экстрактов и высушивают над безводным сульфатом натри . После от- фильтровывани осушител раствор концентрируют до объема 50 мл. Свободное основание перевод т в хлористоводородную соль путем обработки расчетным количеством безводного метанольного раствора хлористого водорода. Образующуюс соль осаждают 500 мл диэтило- , вого эфира. Осадок продукта отфильт- i ровывают, промывают четыре раза ди- этиловым эфиром порци ми по 30 мл и высушивают в вакууме при комнатной температуре. Выход 0,61 г (42,4%) хлористоводородной соли адриамицина.
Аналитические данные полученного продукта:
Вычислено, %: С 55,9; Н 5,21, N 2,42; С1 6,11
Cj HjgNO HCl (мол.в. 580,0) Найдено,%: С 55,52; Н 5,10; N 2,04; 01 6,24 .
Т.пл. 202-206 0 (с разложением); тонкослойна хроматографи : адсорбент - силикагель 60 (Merck 5724), пропитанный 1%-ным раствором щавелевой кислоты;
элюент -. верхний слой смеси н-бу- танола, уксусной кислоты и воды в соотношении 4:1:5;
про вление: 10 см, . Инфракрасный спектр: (прибор фирмы Perkin-Elmer, тип 397, КВг) Идентификаци 0-Н-лини (водородна св зь)
и С-Н-св зь (водородна св зь) кетой
-, см- 3420
2980-2920
1725
1615 и 1580 (внутриводородна св зь, хинон)
1280 С-О-С (эфир) 1115 С-0 третичный спирт 1070 С-0 вторичный спирт 1010 С-0 первичный спирт ЯМР: (импульсный прибор WP 200 YET фирмы Bruker; 1-ЯМР, .ЦМСО-6, омнатна температура, дельта м.д., 50 МГц)
Идентификаци ЗН , д, СН5-5 2Н, м, СН2-2 2Н, м, СН5-9 2Н, АВ, 1Н, м, Н-4 ЗН, с, OCHj 1Н, м, Н-5 2Н, АВ, CH2-U 1Н, м, Н-10 Ш, м, Н-1 1Н, м, Н-3 5Н, м, Н-4, Н-4
Дельта (м.д.)
1,17
1,6/1,9
2,15
2,9/3,00
3,7
4,0 .
4 2
4158/4,61
4.9
5,3
7,65
7,9
СН2-7
13,25 14,05
Н-2 NH
1Н, бс, ОН-6
1Н, с, ОН-11
С-ЯМР (50,3 МГц DtO, 310°К) Дельта (м.д.) Углерйд 13
(12), (5) 1
11 6
217,1 188,1 10 163,0 158,2 156,6 139,2 13,4
15 122,0 121.3 113,1 101,5 78,5 20 71,1 69,8 68,9 67,1 59,1 25 49,6 37,9 34,8
30.42
18.55
30 Измен емые значени .
П р и м е р 2. 1,4 г (2,48ммоль) лористоводородной соли дауномицина аствор ют в смеси 40 мл безводного етилового спирта и 0,55 мл (8,7 ммоль) езводного метилформиата. К полученому раствору добавл ют 0,5 г 3,16 ммоль) брома, растворенного 5,4 мл безводного хлороформа, колJ
(10а), С4а), (6а)
(4), (2) .
(12а)
(5а), (На)
1
8
10
(4)
(5)
14
OCHj
З
9
7
0
бу закрывают и вьщерживают в течение 4,5 ч при .
Затем реакционную смесь выливают в смесь 280 мл дизтилового эфира и 120 мл петролейного эфира, выпадающий в осадок продукт отфильтровывают и трижды отмывают от примесей диэти- ловым эфиром порци ми по 30 мл. Полу Q ченный продукт раствор ют в смеси
40 мл ацетона и 40 мл 0,25 и. водного раствора бромистого водорода и выдерживают полученный раствор при в течение 17 ч. Затем к нему добавл 15 ют раствор г (29,4 ммоль) формиа- та натри в 20 мл деионизированной воды и перемешивают в течение 48 ч при 25°С.
Далее полученную реакционную смесь обрабатывают как в примере 1.
Вькод: 0,55 г (38,6%). Полученный продукт имеет те же характеристики, что и продукт, полученный по примеРУ 1 .
25 Пример 3. 0,70 г (1,24 ммоль) хлористоводородной цоли дауномцдина раствор ют в смеси 10 мл безводного метилового спирта, 30 мл безводного диоксана и 0,42 мл (4,30 ммоль) этилацетата. К полученному раствору добавл ют 0,25 г (1,58 ммоль) брома, растворенного в 2,7 мл безводного хлороформа, колбу закрывают и выдерживают в течение 6 ч при .
Затем реакционную смесь выливают в смесь 140 мл диэтилового эфира и 60 мл петролейного эфира, выпадающий в осадок -продукт отфильтровывают и очищают от примесей, трижды промыва диэтиловым эфиром порци ми .по 15 мл. Полученный продукт раствор ют в смеси 20 мл ацетона и 20 мл 0,25 н. водного раствора бромистого водорода
и вьщерживают раствор при в течение 17 ч. После этого к нему добавл ют раствор 1,0 г (14,7 ммоль).фор- миата натри , растворенного в 10 мл деионизированной воды, и перемешивают реакционную смесь в течение 48 ч при 25 с.
рН реакционной смеси устанавливают равным 3,7, добавл к ней 1 н. раствор сол ной кислоты, и п ть раэ провод т из нее экстракцию хлорофор- 5 мом. Затем рН водного сло устанавливают равным 7,6 путем добавлени к нему 5%-ного раствора бикарбоната натри и выдел ют адриамицин в виде основани путем экстракции. Зкстрак-
0
5
0
5
Ь
цию продолжают до тех пор, пока хлороформный эк(тракт не перестанет окрашиватьс . Хлороформные экстракты промьшают 5% деионизированной воды в расчете на объем экстрактов, высушивают над безводным сульфатом натри и после отфильтровывани осушител концентрируют в вакууме до объема .25 мл. Свободное основание перевод т в хлористоводородную соль путем обработки его расчетным количеством 0,6 н. безводного метанольного раствора хлористого водорода, после чего образующуюс соль осаждают 250 мл диэтилового эфира. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, четыре раза промывают диэтиловым эфиром порци ми по 15 мл и высушивают в вакуум при комнатной температуре.
Выход: 0,29 г (40,3%), Полученный продукт имеет те же характеристики, что и продукт, полученный по приме- РУ 1 .
П р им е р 4, 0,70 г (1,24 ммоль) 25 равным 3,7 с помощью добавлени 1 н.
хлористоводородной соли дауномицина раствор ют в смеси 10 мл безводного метилового спирта, 30 мл диоксана и 0,8 мл (4,35 ммоль) триэтилортоаце- тата. К полученной смеси добавл ют 0,25 г (1,58 ммоль) брома, растворенного -в 2,7 мл безводного хлороформа, колбу закрывают и вьщерживают при в течение 6 ч.
Затем реакционную смесь выливают в смесь 140 мл диэтилового эфира и 60 мл петролейного эфира, выпадающий в осадок продукт отфильтровывают и удал ют примеси, трижды промыва его диэтиловым эфиром порци ми по 15 мл. Полученный продукт раствор ют в смес 20 мл ацетона и 20 мл 0,25 н, водного раствора бромистого водорода и выдерживают раствор при 25°С в течение 17 ч. Затем к нему добавл ют раствор 1,0 г (14,7 ммоль) формиата натри в 10 мл деиоИизированной воды и перемешивают при 25°С в течение 48 ч, - .
Дальнейшую обработку полученной
реакционной смеси провод т, как в примере 3,
Выход: 0,30 г (41,7%), Полученный продукт имеет такие же характеристиПримере , Раствор ют 0,7 г (1,24 ммоль) сол но-кислого дауном цина в смеси 10 МП безводного мети вого спирта, 30 мл безводного диок сана и 0,7 мл (4,23 ммоль) безводн триэтилформиата, К полученному рас вору прибавл ют 0,25 г (1,58 ммоль
ки, как и продукт, полученный по при- 55 брома, растворенного в 2,7 мл без- меру 1,
Пример 5, Раствор ют 1,13 г (2,0 ммоль) сол нокислого дауномицина
водного хлороформа, колбу закрываю и выдерживают, 6 ч при 7 с,,
Реакционную смесь выливают в см 140 мл диэтилового эфира и 60 мл
в смеси 16 мл безводного метилового
10
282076
спирта, 45 мл безводного диоксана и 1,1 мл (7,0 ммоль) безводного три- этилортоформиата, К полученному раствору прибавл ют 0,3516 г (2,2 ммоль) брома, растворенного в 50 мл безводного хлороформа, колбу закрывают и реакционную смесь перемешивают 4,5 ч при 7-9 С.
Реакционную смесь вьшивают в смесь 220 мл диэтилового эфира и 100 мл петролейного эфира, отфильтровывают . выпавший в осадок продукт, промывают трижды 25 мл диэтилового эфира дл 15 удалени примесей. Затем его раствор ют в смеси 32 мл ацетона и 32 мл 0,25 н, водного бромистого водорода и выдерживают при 28 С в течение 16 ч. После этого прибавл ют раствор 1,3 г формиата натри в 13 мл деионизированной воды к раствору и перемешивают 48 ч при 26-28 С,
После разбавлени 115 мл воды устанавливают рН реакционной смеси -20
0
35
раствора .сол ной кислоты и экстрагируют несколькими порци ми хлороформа. Затем устанавливают рН водной фазы равным 8,0 путем добавлени 5%-ного раствора бикарбоната натри и провод т экстракцию до тех пор, пока хлороформный экстракт не будет окрашен. Хлороформные экстракты промывают 5% деионизированной водой, счита на объем экстрактов, и сушат над безводным сульфатом натри . После фильтровани высушивающего агента раствор концентрируют до объема 20 мл. Свободное основание перевод т в его со- л но-кислую.соль путем обработки рассчитанным количеством 0,5 н. раствора безводной сол ной кислоты в этаноле. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Выход: 0,48 г 5 (41,9%),
Аналитические данные продукта идентичны приведенным в примере 1.
Примере, Раствор ют 0,7 г (1,24 ммоль) сол но-кислого дауномицина в смеси 10 МП безводного метилового спирта, 30 мл безводного диоксана и 0,7 мл (4,23 ммоль) безводногр триэтилформиата, К полученному раствору прибавл ют 0,25 г (1,58 ммоль)
0
0
55 брома, растворенного в 2,7 мл без-
брома, растворенного в 2,7 мл без-
водного хлороформа, колбу закрывают и выдерживают, 6 ч при 7 с,,
Реакционную смесь выливают в смесь 140 мл диэтилового эфира и 60 мл
петролейного эфира, выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают трижды 15 мл диэтилового эфира дл удалени примесей. Затем раствор ют его в смеси 20 мл ацетона и 20 мл 0,24 н. водного бромистого водорода и выдерживают 20 ч при ,
Устанавливают рН реакционной сме- си равным 3.7 путем добавлени 1 н. раствора сол ной кислоты и экстрагируют несколькими порци ми хлороформа. Затем устанавливают рН водной фазы равным 7,2 путем добавлени 5%-ного раствора бикарбоната натри и осуществл ют экстракцию до тех пор, пока хлороформный экстракт не будет окрашен . Хлороформные экстракты промывают водой и сушат над безводным сульфатом натри . После фильтрации осушивающего агента раствор концентрируют до объема 20-25 мл. Свободное основание превращают в его сол но-кислую соль путем обработки рассчитанным количест- вом 0,5 н. раствора безводно сол ной кислоты в этаноле. Отфильтровывают выпавший в осадок продукт, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Выход 0,28 г (39,5%).
Аналитические данные продукта идентичны приведенным в примере 1.
Claims (1)
- Формула изоб, ретенийСпособ получени г поидводородных солей адриамицина путем обработки гидрохлорида дауномицина бромом в среде безводного органического ворител в присутствии эфира органической кислоты, способствующего образованию кетал , гидролиза образующегос 14-бромпроизводного и ввде лени целевого продукта известными приемами, отличающий с тем, что, с целью увеличени выхода. целевого продукта, обработку бромом провод т при в течение 4,5- 6 ч, в качестве эфира органической . кислоты, способствзпощего образованию кетал , используют триэтилортоформи- ат, метилформиат, этилацетат, три- этилортоацетат, образующеес 14-бромпроизводное подвергают взаимодействию с бромистым водородом в присутствии формиаГа щелочного металла, например формиата натри , Q последующей экстракцией реакционной смеси в 2 стадии хлороформом при рН 7,2-8,0.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU864020680A SU1428207A3 (ru) | 1986-02-12 | 1986-02-12 | Способ получени галоидводородных солей адриамицина |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU864020680A SU1428207A3 (ru) | 1986-02-12 | 1986-02-12 | Способ получени галоидводородных солей адриамицина |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1428207A3 true SU1428207A3 (ru) | 1988-09-30 |
Family
ID=21221032
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU864020680A SU1428207A3 (ru) | 1986-02-12 | 1986-02-12 | Способ получени галоидводородных солей адриамицина |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
SU (1) | SU1428207A3 (ru) |
-
1986
- 1986-02-12 SU SU864020680A patent/SU1428207A3/ru active
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0342990B1 (en) | Process for preparing erythromycin A oxime or a salt therof | |
RU2230748C2 (ru) | Способ получения кларитромицина в виде кристаллов формы ii | |
KR100346672B1 (ko) | 3-o-치환 아스코르브산의 제조방법 | |
SU1428207A3 (ru) | Способ получени галоидводородных солей адриамицина | |
US4360664A (en) | Anthracycline glycoside 14-halo,4'-ether | |
DK157082B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af adriamycin og halogenidsalte deraf | |
US4078137A (en) | Process for manufacturing a flavone derivative | |
SU1017173A3 (ru) | Способ получени антрациклингликозидов | |
CS221510B2 (en) | Method of making the anorganic salts of trimethylamonium derivatives of the polyenmarolide | |
Kuzuhara et al. | Stereoselective synthesis of 5-O-carbamoylpolyoxamic acid (2-amino-5-O-carbamoyl-2-deoxy-l-xylonic acid | |
US4089606A (en) | Echinatin glycosides | |
KR850001961B1 (ko) | 3"-아실화 매크롤라이드 항생물질의 제조방법 | |
CN112225736B (zh) | 一种6-溴咪唑并[1.2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法 | |
GB1571765A (en) | Tetracycline derivatives | |
SU902667A3 (ru) | Способ получени дезоксиантрациклинов | |
RU2817951C1 (ru) | Способ получения калия ацетиламиносукцината | |
JP3703509B2 (ja) | D−マンノサミン誘導体の製造方法 | |
KR830002481B1 (ko) | 3"-아실화 매크롤라이드 항생물질의 제조방법 | |
RU2053238C1 (ru) | Производные 10,11,12,13-тетрагидродесмикозина или их фармацевтически приемлемые соли с органическими или неорганическими кислотами, обладающие антибактериальной активностью, способ получения производных 10,11,12,13-тетрагидродесмикозина или их фармацевтически приемлемых солей | |
SU576918A3 (ru) | Способ получени -(циклогексен-2-он-4)аланина или его производных | |
JP2512050B2 (ja) | 新規抗かび性抗生物質デキシロシルベナノマイシンbならびにその製造法 | |
JPH01117893A (ja) | 14−クロロダウノマイシン及びその製造方法 | |
JPS6034985A (ja) | 23−アシルアミノ−23−デオキシデマイシノシル−デスマイコシン誘導体およびその製法 | |
CA1066291A (en) | 3-formyl-4-methyl-2,6-dihydroxypyridine and a process for its preparation | |
JPS6159637B2 (ru) |