JPH01117893A - １４−クロロダウノマイシン及びその製造方法 - Google Patents
１４−クロロダウノマイシン及びその製造方法Info
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- JPH01117893A JPH01117893A JP62145339A JP14533987A JPH01117893A JP H01117893 A JPH01117893 A JP H01117893A JP 62145339 A JP62145339 A JP 62145339A JP 14533987 A JP14533987 A JP 14533987A JP H01117893 A JPH01117893 A JP H01117893A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は新規な化合物である１４−クロロダウノマイシ
ン又はこれの酸付加塩に関し、またこの化合物の製造法
に関する。本発明の１４−クロロダウノマイシンはこれ
自体が抗腫瘍活性をもつ次式で示される化合物であり、
また、この新規化合物は、有用な抗腫瘍剤であるアンス
ラサイクリン系抗生物質のうち、特に次式（Ａ） で示した（２’Ｒ）−４’−０−テトラヒドロピラニル
−アドリアマイシンを製造するための重要な合成中間体
である０本発明の方法は、１４−クロロダウノマイシン
の効率のよい製造方法を提供するものである。
ン又はこれの酸付加塩に関し、またこの化合物の製造法
に関する。本発明の１４−クロロダウノマイシンはこれ
自体が抗腫瘍活性をもつ次式で示される化合物であり、
また、この新規化合物は、有用な抗腫瘍剤であるアンス
ラサイクリン系抗生物質のうち、特に次式（Ａ） で示した（２’Ｒ）−４’−０−テトラヒドロピラニル
−アドリアマイシンを製造するための重要な合成中間体
である０本発明の方法は、１４−クロロダウノマイシン
の効率のよい製造方法を提供するものである。
（従来の技術）
１４位にハロ基を導入されたダウノマイシン誘導体とし
ては、１４−ブロモ誘導体及び１４−ヨード誘導体が知
られており、これらの１４−ブロモ又はヨード化合物は
１次式（Ｉｆ） で示したダウノマイシン（以下、ＤＭと略称する）から
、次式 で示したアドリアマイシン及びその誘導体の製造に於け
る重要な合成中間体として用いられている（例えば特公
昭４７−４６５９７号公報参照）、上記の式（Ａ）の（
２パＲ）−４’−０−テトラヒドロピラニル−アドリア
マイシン（以下、 （２’Ｒ）−４’−〇−ＴＨＰＡＤ
Ｈと略称する）の製造においても、次式（Ｖ） で示した１４−ブロモダウノマイシンが中間体原料とし
て用いられている（特開昭５５−１０４２９９号及び特
開昭５６−１５６３０号公報）、１４−ブロモダウノマ
イシンはＤＭを直接、臭素と反応させて得られる（例え
ば特公昭４７−４６５９７号公報）、また１４−ヨード
ダウノマイシン誘導体としては具体的には、次式（■）
す で示した１４−ヨード−Ｎ−トリフロロアセチルダウノ
マイシンがＤＭのＮ−トリフロロアセチル誘導体を、酸
化カルシウムの存在下に沃素と反応させる方法で得られ
ている（例えば特公昭４７−４６５９７号）、その他の
１４−ハロゲン誘導体としては、抗腫瘍活性を調べる目
的で合成された１４−フロロ誘導体が報告されている（
寺島等、１日本化学会 第５４春季年会、講演要旨集」
第３分冊、Ｉ［［Ｌ４０）、 Ｌ／かしなから１４−ク
ロロダウノマイシンはまだ文献に報告されていない。
ては、１４−ブロモ誘導体及び１４−ヨード誘導体が知
られており、これらの１４−ブロモ又はヨード化合物は
１次式（Ｉｆ） で示したダウノマイシン（以下、ＤＭと略称する）から
、次式 で示したアドリアマイシン及びその誘導体の製造に於け
る重要な合成中間体として用いられている（例えば特公
昭４７−４６５９７号公報参照）、上記の式（Ａ）の（
２パＲ）−４’−０−テトラヒドロピラニル−アドリア
マイシン（以下、 （２’Ｒ）−４’−〇−ＴＨＰＡＤ
Ｈと略称する）の製造においても、次式（Ｖ） で示した１４−ブロモダウノマイシンが中間体原料とし
て用いられている（特開昭５５−１０４２９９号及び特
開昭５６−１５６３０号公報）、１４−ブロモダウノマ
イシンはＤＭを直接、臭素と反応させて得られる（例え
ば特公昭４７−４６５９７号公報）、また１４−ヨード
ダウノマイシン誘導体としては具体的には、次式（■）
す で示した１４−ヨード−Ｎ−トリフロロアセチルダウノ
マイシンがＤＭのＮ−トリフロロアセチル誘導体を、酸
化カルシウムの存在下に沃素と反応させる方法で得られ
ている（例えば特公昭４７−４６５９７号）、その他の
１４−ハロゲン誘導体としては、抗腫瘍活性を調べる目
的で合成された１４−フロロ誘導体が報告されている（
寺島等、１日本化学会 第５４春季年会、講演要旨集」
第３分冊、Ｉ［［Ｌ４０）、 Ｌ／かしなから１４−ク
ロロダウノマイシンはまだ文献に報告されていない。
（発明が解決しようとする問題点）
ダウノマイシン（Ｄ−Ｍ）を原料とする（２’Ｒ）−４
’−０−ＴＨＰＡＤＨ（弐Ｂ）の製造は、テトラヒドロ
ピラニル化の工程で多量の副生成物を生ずるため、従来
の方法では低い収率で達成されているのみである（特開
昭５５−１０４２９９号及び特開昭５６−１５６３００
号）、この製造を収率良くおこなうためには、副生成物
を回収し中間体原料として戻して再利用するプロセスが
必要であるが、上記の式（Ｖ）の１４−ブロモダウノマ
イシンを中間体とする方法では、１４−ブロモダウノマ
イシンが不安定であるため、この化合物の再利用のプロ
セスは確立されていない。
’−０−ＴＨＰＡＤＨ（弐Ｂ）の製造は、テトラヒドロ
ピラニル化の工程で多量の副生成物を生ずるため、従来
の方法では低い収率で達成されているのみである（特開
昭５５−１０４２９９号及び特開昭５６−１５６３００
号）、この製造を収率良くおこなうためには、副生成物
を回収し中間体原料として戻して再利用するプロセスが
必要であるが、上記の式（Ｖ）の１４−ブロモダウノマ
イシンを中間体とする方法では、１４−ブロモダウノマ
イシンが不安定であるため、この化合物の再利用のプロ
セスは確立されていない。
（問題点を解決するための手段）
本発明者らは、上記の式（Ａ）の（２’Ｒ）−４’−０
−ＴＨＰＡ開の製造法を改良する研究を行っている過程
において、中間体の１４−ブロモ又は１４−ヨードダウ
ノマイシンのヨード基やブロモ基より安定性が高く。
−ＴＨＰＡ開の製造法を改良する研究を行っている過程
において、中間体の１４−ブロモ又は１４−ヨードダウ
ノマイシンのヨード基やブロモ基より安定性が高く。
またフロロ基のように反応性の低くないクロロ基に着目
して、新規化合物である１４−クロロダウノマイシンの
創製に成功し、またこの化合物の効率の良い製造方法を
開発することに成功した。すなわち、本発明者らは、Ｄ
Ｍをオルト蟻酸アルキルエステルの存在下にケタール化
及び臭素化して後記の式゛の式（Ｉ％ｌ）で示される１
４−ブロモ−１３−ジアルキルケタールダウノマイシン
を生成し、これを酸の水溶液で酸性条件下で加水分解処
理して、式（Ｖ）の１４−ブロモダウノマイシンの水溶
液を収得する一連の反応を継続的に行い、その後に、こ
の式（Ｖ）の化合物の水溶液に金属塩化物、好ましくは
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩化物を多量に加
えると、式（Ｖ）の１４−ブロモダウノマイシンの１４
−ブロモ基と金属塩化物とのハロゲン交換反応が起り、
１４−クロロダウノマイシンの生成とこの生成された化
合物の塩析とが効率よく起こり、１４−クロロダウノマ
イシンが簡便な方法で単離されること、またこの化合物
が１４−ブロモダウノマイシンに比べて極めて安定であ
ること及び１４−クロロダウノマイシンが式（Ａ）の（
２’Ｒ）−４’−０−ＴＨＰＡＤＨの合成のためのすぐ
れた合成用中間体であって安定に再回収、再利用できる
ことを見いだした。
して、新規化合物である１４−クロロダウノマイシンの
創製に成功し、またこの化合物の効率の良い製造方法を
開発することに成功した。すなわち、本発明者らは、Ｄ
Ｍをオルト蟻酸アルキルエステルの存在下にケタール化
及び臭素化して後記の式゛の式（Ｉ％ｌ）で示される１
４−ブロモ−１３−ジアルキルケタールダウノマイシン
を生成し、これを酸の水溶液で酸性条件下で加水分解処
理して、式（Ｖ）の１４−ブロモダウノマイシンの水溶
液を収得する一連の反応を継続的に行い、その後に、こ
の式（Ｖ）の化合物の水溶液に金属塩化物、好ましくは
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩化物を多量に加
えると、式（Ｖ）の１４−ブロモダウノマイシンの１４
−ブロモ基と金属塩化物とのハロゲン交換反応が起り、
１４−クロロダウノマイシンの生成とこの生成された化
合物の塩析とが効率よく起こり、１４−クロロダウノマ
イシンが簡便な方法で単離されること、またこの化合物
が１４−ブロモダウノマイシンに比べて極めて安定であ
ること及び１４−クロロダウノマイシンが式（Ａ）の（
２’Ｒ）−４’−０−ＴＨＰＡＤＨの合成のためのすぐ
れた合成用中間体であって安定に再回収、再利用できる
ことを見いだした。
また、本発明者らは、このように１４−ブロモダウノマ
イシンのハロゲン交換反応と塩析による生成物の単離を
極めて効率よく行って、ダウノマイシンから１４−クロ
ロダウノマイシンを高収率で製造できることを知見した
。
イシンのハロゲン交換反応と塩析による生成物の単離を
極めて効率よく行って、ダウノマイシンから１４−クロ
ロダウノマイシンを高収率で製造できることを知見した
。
従って、第１の本発明によると、次式（Ｉ）で示される
１°４−クロロダウノマイシン及びこれの酸付加塩が提
供される。
１°４−クロロダウノマイシン及びこれの酸付加塩が提
供される。
更に、第２の本発明によると１次式（ｎ）で示したダウ
ノマイシン又はその酸付加塩を有機溶剤溶液中で次式（
ｍ） ＣＨ（ＯＲ）、 （ＩＩＩ）〔式
中、Ｒは低級アルキル基である〕のオルト蟻酸アルキル
エステル及び臭素化剤と反応させて次式（ｒＶ） 〔式中、Ｒは前記の意味をもつ〕で示される１４−ブロ
モ−１３−ジアルキルケタールダウノマイシン又はその
酸付加塩を生成し、次にこの式（ＩＶ）の化合物を酸の
水溶液で酸性条件下で加水分解し、この加水分解で生成
された次式（Ｖ） で示される１４−ブロモダウノマイシンの酸付加塩を含
む含水の反応液に過剰量の固体状の金属塩化物を加えて
溶解して反応させ、式（Ｖ）の１４−ブロモ化合物の１
４−プロ七基のハロゲン交換反応を行って次式（Ｉ） で示される１４−クロロダウノマイシンの酸付加塩を生
成させ且つ同時に塩析により式（Ｉ）の化合物の酸付加
塩を含水の反応液から沈澱させて採取し。
ノマイシン又はその酸付加塩を有機溶剤溶液中で次式（
ｍ） ＣＨ（ＯＲ）、 （ＩＩＩ）〔式
中、Ｒは低級アルキル基である〕のオルト蟻酸アルキル
エステル及び臭素化剤と反応させて次式（ｒＶ） 〔式中、Ｒは前記の意味をもつ〕で示される１４−ブロ
モ−１３−ジアルキルケタールダウノマイシン又はその
酸付加塩を生成し、次にこの式（ＩＶ）の化合物を酸の
水溶液で酸性条件下で加水分解し、この加水分解で生成
された次式（Ｖ） で示される１４−ブロモダウノマイシンの酸付加塩を含
む含水の反応液に過剰量の固体状の金属塩化物を加えて
溶解して反応させ、式（Ｖ）の１４−ブロモ化合物の１
４−プロ七基のハロゲン交換反応を行って次式（Ｉ） で示される１４−クロロダウノマイシンの酸付加塩を生
成させ且つ同時に塩析により式（Ｉ）の化合物の酸付加
塩を含水の反応液から沈澱させて採取し。
更に、所望ならば、得られた１４−クロロダウノマイシ
ン酸付加塩を弱アルカリ性条件下で処理して遊離塩基の
形の１４−クロロダウノマイシンを生成することを特徴
とする、式（，１）の１４−クロロダウノマイシン又は
これの酸付加塩の製造法が提供される。
ン酸付加塩を弱アルカリ性条件下で処理して遊離塩基の
形の１４−クロロダウノマイシンを生成することを特徴
とする、式（，１）の１４−クロロダウノマイシン又は
これの酸付加塩の製造法が提供される。
本発明の方法では、ｙＫ料の式（ＩＩ）のＤＭは遊離塩
基又は酸付加塩（好ましくは塩酸塩）として用いられ、
不活性溶媒中で過剰量の式（ｍ）のオルト蟻酸アルキル
エステル及び臭素等の臭素化剤と反応させる。ここで用
いられる式（ｍ）のオルト蟻酸アルキルエステルとして
は、オルト蟻酸メチル、オルト蟻酸エチルなどのオルト
蟻酸の低級（ＣＺ〜ＣＳ）アルキルエステルが挙げられ
る。このようにすると、ＤＭのケタール化と臭素化反応
とが起り。
基又は酸付加塩（好ましくは塩酸塩）として用いられ、
不活性溶媒中で過剰量の式（ｍ）のオルト蟻酸アルキル
エステル及び臭素等の臭素化剤と反応させる。ここで用
いられる式（ｍ）のオルト蟻酸アルキルエステルとして
は、オルト蟻酸メチル、オルト蟻酸エチルなどのオルト
蟻酸の低級（ＣＺ〜ＣＳ）アルキルエステルが挙げられ
る。このようにすると、ＤＭのケタール化と臭素化反応
とが起り。
この反応の反応温度は０〜３０℃が、反応時間は３０分
〜４時間が望ましい、この反応により得た式（ＩＶ）の
１４−ブロモ−１３−ジアルキルケタールダウノマイシ
ンを不活性溶媒中で酸の水溶液で加水分解処理する。こ
の反応は０〜５０℃の反応温度で、１〜４８時間行うの
が望ましい、前述の不活性溶媒としては、メタノールや
エタノールなどのアルコール類、アセトンなどのケトン
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンやジメトキシエタ
ンなどのエーテル類が挙げられる。加水分解に用いる酸
としては、塩酸。
〜４時間が望ましい、この反応により得た式（ＩＶ）の
１４−ブロモ−１３−ジアルキルケタールダウノマイシ
ンを不活性溶媒中で酸の水溶液で加水分解処理する。こ
の反応は０〜５０℃の反応温度で、１〜４８時間行うの
が望ましい、前述の不活性溶媒としては、メタノールや
エタノールなどのアルコール類、アセトンなどのケトン
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンやジメトキシエタ
ンなどのエーテル類が挙げられる。加水分解に用いる酸
としては、塩酸。
臭化水素酸、硫酸、リン酸などの強い鉱酸の外に。
メタンスルホン酸やトルエンスルホン酸などの有機スル
ホン酸類の如き強い有機酸が挙げられる。
ホン酸類の如き強い有機酸が挙げられる。
かくして得られた１４−ブロモダウノマイシン酸付加塩
を含む含水の反応液から、有機溶媒のみを除去したのち
、得られた水溶液に金属の塩化物を固体状で多量に加え
ると、塩析も起り、１４−クロロダウノマイシン塩酸塩
が沈澱するから、これを採取、乾燥すると、粉末として
得られる。ここで用いる金属の塩化物としては、リチウ
ム、ナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属塩化物の
ほかに。
を含む含水の反応液から、有機溶媒のみを除去したのち
、得られた水溶液に金属の塩化物を固体状で多量に加え
ると、塩析も起り、１４−クロロダウノマイシン塩酸塩
が沈澱するから、これを採取、乾燥すると、粉末として
得られる。ここで用いる金属の塩化物としては、リチウ
ム、ナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属塩化物の
ほかに。
バリウムなどのアルカリ土類金属塩化物が挙げられる。
本発明の好ましい実施態様によると、次の如くすると、
本漬は連続的に且つ簡便に実施できる。
本漬は連続的に且つ簡便に実施できる。
すなわち、式（ｎ）のダウノマイシン又はその酸付加塩
を有機溶剤溶液中で式（ＩＩ）のオルト蟻酸アルキルエ
ステル及び臭素化剤と反応させて式（ＩＶ）の１４−ブ
ロモ−１３−ジアルキルケタールダウノマイシン又はそ
の酸付加塩を生成し、この式（ＩＶ）の化合物を含む反
応液に酸化プロピレンを加えて該反応液中に存在する副
生の臭化水素と反応させ、捕捉して除去し、得られた反
応液から、有機溶剤並びに臭化水素と酸化プロピレンと
の反応生成物を留去して濃縮し、この濃縮液に有機溶剤
を加え、これにより式（ＩＶ）の化合物を沈澱させ、こ
の沈澱した式（ＩＶ）の化合物を採取し、この化合物を
不活性有機溶剤と酸の水溶液との混合液に溶解し、この
液中で式（ＩＶ）の化合物の加水分解を行って式（Ｖ）
の化合物を含む反応液を得、この反応液を水非混和性の
有機溶剤で洗滌し、反応液から有機溶剤を除去し、この
洗滌で得られた式（Ｖ）の化合物の水溶液に、アルカリ
金属塩化物又はアルカリ土類金属塩化物、好ましくは塩
化ナトリウム又は塩化カリウムの過剰量を固体状で少量
づつ加えて反応させることにより式（Ｖ）の化合物の１
４−ブロム基を１４−クロロ基と交換するハロゲン交換
反応を行うと共に、塩析も起させて、生成した式（Ｉ）
の化合物の塩酸塩を沈澱させるようにして実施すると便
利である。
を有機溶剤溶液中で式（ＩＩ）のオルト蟻酸アルキルエ
ステル及び臭素化剤と反応させて式（ＩＶ）の１４−ブ
ロモ−１３−ジアルキルケタールダウノマイシン又はそ
の酸付加塩を生成し、この式（ＩＶ）の化合物を含む反
応液に酸化プロピレンを加えて該反応液中に存在する副
生の臭化水素と反応させ、捕捉して除去し、得られた反
応液から、有機溶剤並びに臭化水素と酸化プロピレンと
の反応生成物を留去して濃縮し、この濃縮液に有機溶剤
を加え、これにより式（ＩＶ）の化合物を沈澱させ、こ
の沈澱した式（ＩＶ）の化合物を採取し、この化合物を
不活性有機溶剤と酸の水溶液との混合液に溶解し、この
液中で式（ＩＶ）の化合物の加水分解を行って式（Ｖ）
の化合物を含む反応液を得、この反応液を水非混和性の
有機溶剤で洗滌し、反応液から有機溶剤を除去し、この
洗滌で得られた式（Ｖ）の化合物の水溶液に、アルカリ
金属塩化物又はアルカリ土類金属塩化物、好ましくは塩
化ナトリウム又は塩化カリウムの過剰量を固体状で少量
づつ加えて反応させることにより式（Ｖ）の化合物の１
４−ブロム基を１４−クロロ基と交換するハロゲン交換
反応を行うと共に、塩析も起させて、生成した式（Ｉ）
の化合物の塩酸塩を沈澱させるようにして実施すると便
利である。
（発明の効果）
本発明の方法によると、反応操作が連続的に且つ簡便に
行うことができて１式（Ｉ）の１４−クロロダウノマイ
シンの塩酸塩は式（■）のダウノマイシンの塩酸塩より
７３％の収率で容易に得ることができる。かくして得た
１４−クロロダウノマイシンを用いると、式（Ａ）の（
２’Ｒ）−４’−０−ＴＨＰＡＤＭの製造における副生
成物の回収、再利用のプロセスが効率良く進行し、２０
．８％の収率で式（Ａ″）、の（２’Ｒ）−４’−０−
Ｔ）ＩＰＡＤＨを得ことが出来る。１４−りＣロダウノ
マイシンを用いる方法によれば、従来の方法（特開昭５
５−１０４２９９号及び特開昭５６−１５６３００号に
記載の方法）による式（Ａ）の化合物の収率６〜９％に
比べて大幅な収率の向上が達成できる。このように、本
発明によると、アドリアマイシンの誘導体、特に（２’
Ｒ）−４’−０−ＴＨＰＡＤＨの製造を効率良く行う上
で重要な合成中間体となる１４−クロロダウノマイシン
とその製造方法が提供される。
行うことができて１式（Ｉ）の１４−クロロダウノマイ
シンの塩酸塩は式（■）のダウノマイシンの塩酸塩より
７３％の収率で容易に得ることができる。かくして得た
１４−クロロダウノマイシンを用いると、式（Ａ）の（
２’Ｒ）−４’−０−ＴＨＰＡＤＭの製造における副生
成物の回収、再利用のプロセスが効率良く進行し、２０
．８％の収率で式（Ａ″）、の（２’Ｒ）−４’−０−
Ｔ）ＩＰＡＤＨを得ことが出来る。１４−りＣロダウノ
マイシンを用いる方法によれば、従来の方法（特開昭５
５−１０４２９９号及び特開昭５６−１５６３００号に
記載の方法）による式（Ａ）の化合物の収率６〜９％に
比べて大幅な収率の向上が達成できる。このように、本
発明によると、アドリアマイシンの誘導体、特に（２’
Ｒ）−４’−０−ＴＨＰＡＤＨの製造を効率良く行う上
で重要な合成中間体となる１４−クロロダウノマイシン
とその製造方法が提供される。
また、本発明になる１４−クロロダウノマイシンは次に
示すように種々の実験腫瘍に対し顕著な抗腫瘍性を有す
ることが確かめられた。従って本発明の化合物は抗腫瘍
剤としても用いることができる。
示すように種々の実験腫瘍に対し顕著な抗腫瘍性を有す
ることが確かめられた。従って本発明の化合物は抗腫瘍
剤としても用いることができる。
第−」−二人
以下に実施例をあげて本発明を更に詳細に説明する。
ダウノマイシン塩酸塩（４，９４ｇ）をメタノール（５
０＋ａｆｌ）とジオキサン（５０ｍｆｉ）の混液に溶解
し、オルト蟻酸メチル（４，４ｍｊｌ）と臭素（０’、
６０ｍｆｆ１）を加えて、１０〜１５℃で１時間攪はん
した０反応液に酸化プロピレンを加え４℃で３０分撹拌
したのち、反応液を１／４量まで濃縮した。この濃縮液
をイソプロピルエーテル（５３０ｍＭ）に性態し、生じ
た１４−ブロモ−１３−ジアセタールダウノマイシン臭
化水素酸塩の赤色沈澱を遠心分離して集め、イソプロピ
ルエーテル（７０ｄ）で更に洗滌した。
０＋ａｆｌ）とジオキサン（５０ｍｆｉ）の混液に溶解
し、オルト蟻酸メチル（４，４ｍｊｌ）と臭素（０’、
６０ｍｆｆ１）を加えて、１０〜１５℃で１時間攪はん
した０反応液に酸化プロピレンを加え４℃で３０分撹拌
したのち、反応液を１／４量まで濃縮した。この濃縮液
をイソプロピルエーテル（５３０ｍＭ）に性態し、生じ
た１４−ブロモ−１３−ジアセタールダウノマイシン臭
化水素酸塩の赤色沈澱を遠心分離して集め、イソプロピ
ルエーテル（７０ｄ）で更に洗滌した。
この沈澱にアセトン（Ｉ８５ｍＭ）と０．２５％臭化水
素酸（Ｉ８５ｍ１１）を加え溶解させ、加水分解のため
２日間室温で撹拌した。この加水分解の反応液にイソプ
ロピルエーテル（２１０ｍＭ）を加え、振どう撹拌した
のち静置し上層を分離し除いた。この操作をさらに２回
繰り返し、得られた１４−ブロモダウノマイシン臭化水
素酸塩を含む水溶液を氷冷しつつ、固体の塩化ナトリウ
ム（６５ｇ ）を小量ずつ加えて反応を行い且つ塩析し
た。生じた１４−クロロダウノマイシン塩酸塩の赤色沈
澱を遠心分離して集め。
素酸（Ｉ８５ｍ１１）を加え溶解させ、加水分解のため
２日間室温で撹拌した。この加水分解の反応液にイソプ
ロピルエーテル（２１０ｍＭ）を加え、振どう撹拌した
のち静置し上層を分離し除いた。この操作をさらに２回
繰り返し、得られた１４−ブロモダウノマイシン臭化水
素酸塩を含む水溶液を氷冷しつつ、固体の塩化ナトリウ
ム（６５ｇ ）を小量ずつ加えて反応を行い且つ塩析し
た。生じた１４−クロロダウノマイシン塩酸塩の赤色沈
澱を遠心分離して集め。
２０％塩化ナトリウム水溶液で洗滌した。沈澱をろ過し
て集め、更に２０％塩化ナトリウム水溶液で洗滌したの
ち、乾燥して粗製の１４−クロロダウノマイシン塩酸塩
５．０ｇを得た。
て集め、更に２０％塩化ナトリウム水溶液で洗滌したの
ち、乾燥して粗製の１４−クロロダウノマイシン塩酸塩
５．０ｇを得た。
この粗生成物を７％炭酸水素ナトリウム水溶液の２３５
ｍｆｌに溶解し、生成した１４−クロロダウノマイシン
（遊離塩基）を塩化メチレンの４５０ｍ１で１回、２０
０１で３回、更に塩化メチレンとメタノールの混液（６
：１）の２１０ｍＭで２回抽出した。抽出液を合わせ、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、約３５ｍ１まで減
圧濃縮した。この濃縮液をイソプロピルエーテルの１８
ｈ＋ｊｌに滴下し、生じた１４−クロロダウノマイシン
（遊離塩基）を濾過して集めた。収量３．６５ ｇ 、
融点：１７４〜１７６℃（分解点）マススペクトル（Ｆ
Ｄ）： ｖｉｌｅ ５６２（Ｍ÷１）＋この１４−クロ
ロダウノマイシン（遊離塩基）の３．６ｇを塩化メチレ
ンとメタノールの混液（３： ｌ）の５０ｍｍに溶解し
、氷冷下にＩＮ−塩化水素−塩化メチレン溶液の６．４
ｍｆｉを徐々に加えた。この溶液をイソプロピルエーテ
ル（２８０膳ｆｉ）中に滴下し、生じた沈澱を濾過して
集め、イソプロピルエーテルで洗滌して１４−クロロダ
ウノマイシン塩酸塩３．８３ ｇ（収率７３％）を得た
。
ｍｆｌに溶解し、生成した１４−クロロダウノマイシン
（遊離塩基）を塩化メチレンの４５０ｍ１で１回、２０
０１で３回、更に塩化メチレンとメタノールの混液（６
：１）の２１０ｍＭで２回抽出した。抽出液を合わせ、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、約３５ｍ１まで減
圧濃縮した。この濃縮液をイソプロピルエーテルの１８
ｈ＋ｊｌに滴下し、生じた１４−クロロダウノマイシン
（遊離塩基）を濾過して集めた。収量３．６５ ｇ 、
融点：１７４〜１７６℃（分解点）マススペクトル（Ｆ
Ｄ）： ｖｉｌｅ ５６２（Ｍ÷１）＋この１４−クロ
ロダウノマイシン（遊離塩基）の３．６ｇを塩化メチレ
ンとメタノールの混液（３： ｌ）の５０ｍｍに溶解し
、氷冷下にＩＮ−塩化水素−塩化メチレン溶液の６．４
ｍｆｉを徐々に加えた。この溶液をイソプロピルエーテ
ル（２８０膳ｆｉ）中に滴下し、生じた沈澱を濾過して
集め、イソプロピルエーテルで洗滌して１４−クロロダ
ウノマイシン塩酸塩３．８３ ｇ（収率７３％）を得た
。
融 点：１６６〜１６７℃
ＮＭＲ：δｐｐｍ（Ｄ２０）； １．３５（５’位−メ
チル）、２．６０〜２．９６（７位−メチレン）、 ３
．７９（３’位メチン）、３．９０（Ｉ位−〇−メチル
）、４．２８（５’位−メチン）、５．４９（Ｉ′位−
メチン）、７．３３（２位及び３位−メチン）、７．６
０（４位−メチン）。
チル）、２．６０〜２．９６（７位−メチレン）、 ３
．７９（３’位メチン）、３．９０（Ｉ位−〇−メチル
）、４．２８（５’位−メチン）、５．４９（Ｉ′位−
メチン）、７．３３（２位及び３位−メチン）、７．６
０（４位−メチン）。
なお、式（Ｉ）の１４−クロロダウノマイシンから、抗
腫瘍剤化合物である前記の式（Ａ）の（２’Ｒ）−４’
−０−ＴＨＰＡＤＭを製造するには１式（Ｉ）の１４−
クロロダウノマイシン又はこれの酸付加塩をｐ−トルエ
ンスルホン酸又は・α−カンファースルホン酸の如き酸
触媒の存在下に有機溶剤中で３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピランとの反応によりテトラヒドロピラニル化し、その
反応液から、生成された次式（■） の（２’Ｒ）−１４−クロロ−４′−〇−テトラヒドロ
ピラニルーアドリアマイシンを分離、収得し１次いで、
この式（■）の化合物に例えば蟻酸リチウムを反応させ
て（２’Ｒ）−１４−ホルミル−４′−〇−テトラヒド
ロピラニルアドリアマイシンを生成し、この１４−ホル
ミル体を炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解すると。
腫瘍剤化合物である前記の式（Ａ）の（２’Ｒ）−４’
−０−ＴＨＰＡＤＭを製造するには１式（Ｉ）の１４−
クロロダウノマイシン又はこれの酸付加塩をｐ−トルエ
ンスルホン酸又は・α−カンファースルホン酸の如き酸
触媒の存在下に有機溶剤中で３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピランとの反応によりテトラヒドロピラニル化し、その
反応液から、生成された次式（■） の（２’Ｒ）−１４−クロロ−４′−〇−テトラヒドロ
ピラニルーアドリアマイシンを分離、収得し１次いで、
この式（■）の化合物に例えば蟻酸リチウムを反応させ
て（２’Ｒ）−１４−ホルミル−４′−〇−テトラヒド
ロピラニルアドリアマイシンを生成し、この１４−ホル
ミル体を炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解すると。
所期の（２’Ｒ）−４’−０−ＴＨＰＡＤＭが得られる
１次に１４−クロロダウノマイシンから（２’Ｒ）−４
’−０−ＴＨＰＡＤＭの製造例を参考例１として示す。
１次に１４−クロロダウノマイシンから（２’Ｒ）−４
’−０−ＴＨＰＡＤＭの製造例を参考例１として示す。
皇皇五よ
（イ）１４−クロロダウノマイシンのテトラヒドロピラ
ニル化反応・ １４−クロロダウノマイシン塩酸塩の精製品（３，８３
ｇ）を、乾燥したＤＭＦ （９０ｍＭ）に溶解し、３，
４−ジヒドロ−２トビラン（Ｉ８ｍｆｉ）と、α−カン
ファースルホン酸ピリジン塩（２，１ｇ）をこれに加え
て、１０℃で撹拌した。
ニル化反応・ １４−クロロダウノマイシン塩酸塩の精製品（３，８３
ｇ）を、乾燥したＤＭＦ （９０ｍＭ）に溶解し、３，
４−ジヒドロ−２トビラン（Ｉ８ｍｆｉ）と、α−カン
ファースルホン酸ピリジン塩（２，１ｇ）をこれに加え
て、１０℃で撹拌した。
２０時間後及び２９時間後に、それぞれ３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピラン（４ａＱ）とα−カンファースルホン
酸ピリジン塩（０，４ｇ）を加え１合計４４時間撹拌し
た６反応液にクロロホルム１８０＋＋＋１２と１％重曹
水（Ｉ８０ｍｆｆｉ）を加え、振とう撹゛押して抽出し
た。クロロホルム抽出液を１％重曹水（Ｉ８０ａ＋Ｑ）
で２回、０．１％重曹水（Ｉ８０ｍｆｆｉ）で２回、さ
らに水（Ｉ００ｍＱ）で洗浄した後。
ロ−２Ｈ−ピラン（４ａＱ）とα−カンファースルホン
酸ピリジン塩（０，４ｇ）を加え１合計４４時間撹拌し
た６反応液にクロロホルム１８０＋＋＋１２と１％重曹
水（Ｉ８０ｍｆｆｉ）を加え、振とう撹゛押して抽出し
た。クロロホルム抽出液を１％重曹水（Ｉ８０ａ＋Ｑ）
で２回、０．１％重曹水（Ｉ８０ｍｆｆｉ）で２回、さ
らに水（Ｉ００ｍＱ）で洗浄した後。
無水硫酸ナトリウム上で脱水した。このクロロホルム溶
液をシリカゲル２５０ｇを充填したカラムクロマトグラ
フ′イーにかけ、クロロホルム−メタノール（７０：
１）で展開した。 （２’Ｒ）−１４−クロロ−４′−
〇−テトラヒドロピラニルダウノマイシンを含む展開液
を集め、濃縮乾固して赤色粉末９５８Ｂを得た。また、
（２’５）−１４−クロロ−４′−〇−テトラヒドロピ
ラニルダウノマイシン及び９，４′−ジー０−テトラヒ
ドロピラニルダウノマイシンを含む展開液を合わせて濃
縮乾固し、これら副生成物の３．２３ｇを得た。
液をシリカゲル２５０ｇを充填したカラムクロマトグラ
フ′イーにかけ、クロロホルム−メタノール（７０：
１）で展開した。 （２’Ｒ）−１４−クロロ−４′−
〇−テトラヒドロピラニルダウノマイシンを含む展開液
を集め、濃縮乾固して赤色粉末９５８Ｂを得た。また、
（２’５）−１４−クロロ−４′−〇−テトラヒドロピ
ラニルダウノマイシン及び９，４′−ジー０−テトラヒ
ドロピラニルダウノマイシンを含む展開液を合わせて濃
縮乾固し、これら副生成物の３．２３ｇを得た。
（（Ｉ） （２’Ｒ）−４’−０−テトラヒドロピラニ
ルアドリアマイシンの製造 前項（イ）で得た（２’Ｒ）−１４−クロロ−４′−〇
−テトラヒドロピラニルダウノマイシンの２００＋ｖｇ
をジメチルスルホキシド（ａｍりに溶解し、この溶液に
蟻酸リチウム−水和物（２０４＋＋＋ｇ）を加え、室温
で５時間撹拌した０反応液を酢酸エチル（３５ｍｊｌ）
で希釈し、水（３５＠Ｑ）を加え、振とう撹拌した後、
有機層を分離した。この有機層をさらに水（３０＠Ｑづ
つ）で４回洗浄した後、減圧濃縮した。この（２’Ｒ）
−１４−ホルミル−４′−〇−テトラヒドロピラニルア
ドリアマイシンを含む油状物をテトラヒドロフラン（６
ａＱ）に溶解し、 ０．ＩＭ重曹水（２，６Ｑ）をこれ
に加え、室温で３．５時間撹拌して加水分解反応を行っ
た１反応液を塩化メチレン（５０＋＋＋ｆｆ１）で希釈
し、この溶液を水（４０ｖｓＱづつ）で３回振とうし洗
浄した。この塩化メチレン溶液に、ｐＨ３，３の蟻酸−
蟻酸ナトリウムの緩衝液（３（ｍりを、４回に分けて加
え、加えてはよく振とうして抽出した。水層を集め水酸
化ナトリウム溶液を加えて水溶液をｐＨ７，５に調整し
た後、塩化メチレン（２５ｍｌｌ）を４回に分けてこの
水溶液に加えて、振どう抽出した。塩化メチレン抽出液
を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮乾
固して、 （２’Ｒ）−４’−０−テトラヒドロピラ
ニルアドリアマイシンの粗生成物１２２ｍｇを得た。こ
の粗生成物を塩化メチレンより結晶化し、さらに塩化メ
チレンより再結晶して、純品として９３■ｇを得た。
ルアドリアマイシンの製造 前項（イ）で得た（２’Ｒ）−１４−クロロ−４′−〇
−テトラヒドロピラニルダウノマイシンの２００＋ｖｇ
をジメチルスルホキシド（ａｍりに溶解し、この溶液に
蟻酸リチウム−水和物（２０４＋＋＋ｇ）を加え、室温
で５時間撹拌した０反応液を酢酸エチル（３５ｍｊｌ）
で希釈し、水（３５＠Ｑ）を加え、振とう撹拌した後、
有機層を分離した。この有機層をさらに水（３０＠Ｑづ
つ）で４回洗浄した後、減圧濃縮した。この（２’Ｒ）
−１４−ホルミル−４′−〇−テトラヒドロピラニルア
ドリアマイシンを含む油状物をテトラヒドロフラン（６
ａＱ）に溶解し、 ０．ＩＭ重曹水（２，６Ｑ）をこれ
に加え、室温で３．５時間撹拌して加水分解反応を行っ
た１反応液を塩化メチレン（５０＋＋＋ｆｆ１）で希釈
し、この溶液を水（４０ｖｓＱづつ）で３回振とうし洗
浄した。この塩化メチレン溶液に、ｐＨ３，３の蟻酸−
蟻酸ナトリウムの緩衝液（３（ｍりを、４回に分けて加
え、加えてはよく振とうして抽出した。水層を集め水酸
化ナトリウム溶液を加えて水溶液をｐＨ７，５に調整し
た後、塩化メチレン（２５ｍｌｌ）を４回に分けてこの
水溶液に加えて、振どう抽出した。塩化メチレン抽出液
を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮乾
固して、 （２’Ｒ）−４’−０−テトラヒドロピラ
ニルアドリアマイシンの粗生成物１２２ｍｇを得た。こ
の粗生成物を塩化メチレンより結晶化し、さらに塩化メ
チレンより再結晶して、純品として９３■ｇを得た。
融点： １８４−１８６℃（分解を伴う）、〔α〕も’
＋ ２１０゜（ｃ Ｏ，２，クロロホルム）。
＋ ２１０゜（ｃ Ｏ，２，クロロホルム）。
手続ネ甫正書（自発）
昭和６３年 ７月１５日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示した１４−クロロダウノマイシン及びその酸付加塩
。 ２、次式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示したダウノマイシン又はその酸付加塩を有機溶剤溶
液中で次式（III） ＣＨ（ＯＲ）＿３（III） 〔式中、Ｒは低級アルキル基である〕のオルト蟻酸アル
キルエステル及び臭素化剤と反応させて次式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒは前記の意味をもつ〕で示される１４−ブロ
モ−１３−ジアルキルケタールダウノマイシン又はその
酸付加塩を生成し、次にこの式（IV）の化合物を酸の水
溶液で酸性条件下で加水分解し、この加水分解で生成さ
れた次式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で示される１４−ブロモダウノマイシンの酸付加塩を含
む含水の反応液に過剰量の固体状の金属塩化物を加えて
溶解して反応させ、式（Ｖ）の１４−ブロモ化合物の１
４−ブロモ基のハロゲン交換反応を行って次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される１４−クロロダウノマイシンの酸付加塩を生
成させ且つ同時に塩析により式（ I ）の化合物の酸付
加塩を含水の反応液から沈澱させて採取し、更に、所望
ならば、得られた１４−クロロダウノマイシン酸付加塩
を弱アルカリ性条件下で処理して遊離塩基の形の１４−
クロロダウノマイシンを生成することを特徴とする式（
I ）の１４−クロロダウノマイシン又はこれの酸付加
塩の製造法。 ３、式（II）のダウノマイシン又はその酸付加塩を有機
溶剤溶液中で式（III）のオルト蟻酸アルキルエステル
及び臭素化剤と反応させて式（IV）の１４−ブロモ−１
３−ジアルキルケタールダウノマイシン又はその酸付加
塩を生成し、この式（IV）の化合物を含む反応液に酸化
プロピレンを加えて該反応液中に存在する副生の臭化水
素と反応させ、捕捉して除去し、得られた反応液から、
有機溶剤並びに臭化水素と酸化プロピレンとの反応生成
物を留去して濃縮し、この濃縮液に有機溶剤を加え、こ
れにより式（IV）の化合物を沈澱させ、この沈澱した式
（IV）の化合物を採取し、この化合物を不活性有機溶剤
と酸の水溶液との混合液に溶解し、この液中で式（IV）
の化合物の加水分解を行って式（Ｖ）の化合物を含む反
応液を得、この反応液を水非混和性の有機溶剤で洗滌し
、反応液から有機溶剤を除去し、この洗滌で得られた式
（Ｖ）の化合物の水溶液に、アルカリ金属塩化物又はア
ルカリ土類金属塩化物、好ましくは塩化ナトリウム又は
塩化カリウムの過剰量を固体状で少量づつ加えて反応さ
せることにより式（Ｖ）の化合物の１４−ブロム基を１
４−クロロ基と交換するハロゲン交換反応を行うと共に
、塩析も起させて、生成した式（ I ）の化合物の塩酸
塩を沈澱させる特許請求の範囲第２項記載の方法。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14533987A JPH07103145B2 (ja) | 1987-06-12 | 1987-06-12 | １４−クロロダウノマイシン及びその製造方法 |
| US07/204,363 US4889926A (en) | 1987-06-12 | 1988-06-09 | Method for the synthesis of (2"R)-4'-O-tetra-hydropyranyladriamycim using 14-chloro-daunomycin as an intermediate |
| EP88305309A EP0295119B1 (en) | 1987-06-12 | 1988-06-10 | 14-Chlorodaunomycin and process for the preparation of 14-chlorodaunomycin, and process for the preparation of (2"R)-4'-0-tetrahydropyranyladriamycin |
| AT88305309T ATE98251T1 (de) | 1987-06-12 | 1988-06-10 | 14-chlorodaunomycin und verfahren zur herstellung von 14-chlorodaunomycin und verfahren zur herstellung von (2''r)-4'-otetrahydropyramyladriamycin. |
| CA000569227A CA1303027C (en) | 1987-06-12 | 1988-06-10 | 14-chlorodaunomycin and process for the preparation of 14-chlorodaunomycin, and process for the preparation of (2"r)-4'-o-tetrahydropyranyladriamycin |
| DK317888A DK170051B1 (da) | 1987-06-12 | 1988-06-10 | 14-Chlordaunomycin og syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af (2"R)-4'-O-tetrahydropyranyladriamycin samt (2"R)-14-chlor-4'-O-tetrahydropyranyldaunomycin |
| ES88305309T ES2060652T3 (es) | 1987-06-12 | 1988-06-10 | 14-clorodaunomicina y procedimiento para la preparacion de 14-clorodaunomicina, y procedimiento para la preparacion de (2"r)-4'-o-tetrahidropiraniladriamicina. |
| DE88305309T DE3886101T2 (de) | 1987-06-12 | 1988-06-10 | 14-Chlorodaunomycin und Verfahren zur Herstellung von 14-Chlorodaunomycin und Verfahren zur Herstellung von (2"R)-4'-O-Tetrahydropyramyladriamycin. |
| KR1019880007016A KR950013771B1 (ko) | 1987-06-12 | 1988-06-11 | 14-클로로다우노마이신의 제조방법과 (2"r)-4'-o-테트라하이드로피란일아드리아마이신의 제조방법 |
| CA000616210A CA1335199C (en) | 1987-06-12 | 1991-10-30 | 14-chlorodaumonycin and process for the preparation of 14-chlorodaunomycin, and process for the preparation of (2"r)-4'-o-tetrahydropyranyladriamycin |
| DK079194A DK170172B1 (da) | 1987-06-12 | 1994-07-01 | Fremgangsmåde til fremstilling af 14-chlor-daunomycin eller et syreadditionssalt deraf |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14533987A JPH07103145B2 (ja) | 1987-06-12 | 1987-06-12 | １４−クロロダウノマイシン及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01117893A true JPH01117893A (ja) | 1989-05-10 |
| JPH07103145B2 JPH07103145B2 (ja) | 1995-11-08 |
Family
ID=15382886
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14533987A Expired - Fee Related JPH07103145B2 (ja) | 1987-06-12 | 1987-06-12 | １４−クロロダウノマイシン及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07103145B2 (ja) |
-
1987
- 1987-06-12 JP JP14533987A patent/JPH07103145B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07103145B2 (ja) | 1995-11-08 |
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