JPH07103145B2 - １４−クロロダウノマイシン及びその製造方法 - Google Patents
１４−クロロダウノマイシン及びその製造方法Info
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- JPH07103145B2 JPH07103145B2 JP14533987A JP14533987A JPH07103145B2 JP H07103145 B2 JPH07103145 B2 JP H07103145B2 JP 14533987 A JP14533987 A JP 14533987A JP 14533987 A JP14533987 A JP 14533987A JP H07103145 B2 JPH07103145 B2 JP H07103145B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規な化合物である14-クロロダウノマイシン
又はこれの酸付加塩に関し、またこの化合物の製造法に
関する。本発明の14-クロロダウノマイシンはこれ自体
が抗腫瘍活性をもつ次式（Ｉ） で示される化合物であり、また、この新規化合物は、有
用な抗腫瘍剤であるアンスラサイクリン系抗生物質のう
ち、特に次式（Ａ） で示した（２″Ｒ）‐４′‐O-テトラヒドロピラニル‐
アドリアマイシンを製造するための重要な合成中間体で
ある。本発明の方法は、14-クロロダウノマイシンの効
率のよい製造方法を提供するものである。
又はこれの酸付加塩に関し、またこの化合物の製造法に
関する。本発明の14-クロロダウノマイシンはこれ自体
が抗腫瘍活性をもつ次式（Ｉ） で示される化合物であり、また、この新規化合物は、有
用な抗腫瘍剤であるアンスラサイクリン系抗生物質のう
ち、特に次式（Ａ） で示した（２″Ｒ）‐４′‐O-テトラヒドロピラニル‐
アドリアマイシンを製造するための重要な合成中間体で
ある。本発明の方法は、14-クロロダウノマイシンの効
率のよい製造方法を提供するものである。
（従来の技術） 14位にハロ基を導入されたダウノマイシン誘導体として
は、14-ブロモ誘導体及び14-ヨード誘導体が知られてお
り、これらの14-ブロモ又はヨード化合物は、次式（I
I） で示したダウノマイシン（以下、DMと略称する）から、
次式 で示したアドリアマイシン及びその誘導体の製造に於け
る重要な合成中間体として用いられている（例えば特公
昭47-46597号公報参照）。上記の式（Ａ）の（２″Ｒ）
‐４′‐O-テトラヒドロピラニル‐アドリアマイシン
（以下、（２″Ｒ）‐４′‐O-THPADMと略称する）の製
造においても、次式（Ｖ） で示した14-ブロモダウノマイシンが中間体原料として
用いられている（特開昭55-104299号及び特開昭56-1563
0号公報）。14-ブロモダウノマイシンはDMを直接、臭素
と反応させて得られる（例えば特公昭47-46597号公
報）。また14-ヨードダウノマイシン誘導体としては具
体的には、次式（VII） で示した14-ヨード‐N-トリフロロアセチルダウノマイ
シンがDMのN-トリフロロアセチル誘導体を、酸化カルシ
ウムの存在下に沃素と反応させる方法で得られてる（例
えば特公昭47-46597号）。その他の14-ハロゲン誘導体
としては、抗腫瘍活性を調べる目的で合成された14-フ
ロロ誘導体が報告されている（寺島等、「日本化学会第
54春季年会、講演要旨集」第３分冊、IIIL40）。しかし
ながら14-クロロダウノマイシンはまだ文献に報告され
ていない。
は、14-ブロモ誘導体及び14-ヨード誘導体が知られてお
り、これらの14-ブロモ又はヨード化合物は、次式（I
I） で示したダウノマイシン（以下、DMと略称する）から、
次式 で示したアドリアマイシン及びその誘導体の製造に於け
る重要な合成中間体として用いられている（例えば特公
昭47-46597号公報参照）。上記の式（Ａ）の（２″Ｒ）
‐４′‐O-テトラヒドロピラニル‐アドリアマイシン
（以下、（２″Ｒ）‐４′‐O-THPADMと略称する）の製
造においても、次式（Ｖ） で示した14-ブロモダウノマイシンが中間体原料として
用いられている（特開昭55-104299号及び特開昭56-1563
0号公報）。14-ブロモダウノマイシンはDMを直接、臭素
と反応させて得られる（例えば特公昭47-46597号公
報）。また14-ヨードダウノマイシン誘導体としては具
体的には、次式（VII） で示した14-ヨード‐N-トリフロロアセチルダウノマイ
シンがDMのN-トリフロロアセチル誘導体を、酸化カルシ
ウムの存在下に沃素と反応させる方法で得られてる（例
えば特公昭47-46597号）。その他の14-ハロゲン誘導体
としては、抗腫瘍活性を調べる目的で合成された14-フ
ロロ誘導体が報告されている（寺島等、「日本化学会第
54春季年会、講演要旨集」第３分冊、IIIL40）。しかし
ながら14-クロロダウノマイシンはまだ文献に報告され
ていない。
（発明が解決しようとする問題点） ダウノマイシン（DM）を原料とする（２″Ｒ）‐４′‐
O-THPADM（式Ｂ）の製造は、テトラヒドロピラニル化の
工程で多量の副生成物を生ずるため、従来の方法では低
い収率で達成されているのみである（特開昭55-104299
号及び特開昭56-156300号）。この製造を収率良くおこ
なうためには、副生成物を回収し中間体原料として戻し
て再利用するプロセスが必要であるが、上記の式（Ｖ）
の14-ブロモダウノマイシンを中間体とする方法では、1
4-ブロモダウノマイシンが不安定であるため、この化合
物の再利用のプロセスは確立されていない。
O-THPADM（式Ｂ）の製造は、テトラヒドロピラニル化の
工程で多量の副生成物を生ずるため、従来の方法では低
い収率で達成されているのみである（特開昭55-104299
号及び特開昭56-156300号）。この製造を収率良くおこ
なうためには、副生成物を回収し中間体原料として戻し
て再利用するプロセスが必要であるが、上記の式（Ｖ）
の14-ブロモダウノマイシンを中間体とする方法では、1
4-ブロモダウノマイシンが不安定であるため、この化合
物の再利用のプロセスは確立されていない。
（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、上記の式（Ａ）の（２″Ｒ）‐４′‐O-
THPADMの製造法を改良する研究を行っている過程におい
て、中間体の14-ブロモ又は14-ヨードダウノマイシンの
ヨード基やブロモ基より安定性が高く、またフロロ基の
ように反応性の低くないクロロ基に着目して、新規化合
物である14-クロロダウノマイシンの創製に成功し、ま
たこの化合物の効率の良い製造方法を開発することに成
功した。すなわち、本発明者らは、DMをオルト蟻酸アル
キルエステルの存在下にケタール化及び臭素化して後記
の式の式（IV）で示される14-ブロモ‐13-ジアルキルケ
タールダウノマイシンを生成し、これを酸の水溶液で酸
性条件下で加水分解処理して、の式（Ｖ）の14-ブロモ
ダウノマイシンの水溶液を収得する一連の反応を継続的
に行い、その後に、この式（Ｖ）の化合物の水溶液に金
属塩化物、好ましくはアルカリ金属又はアルカリ土類金
属の塩化物を多量に加えると、式（Ｖ）の14-ブロモダ
ウノマイシンの14-ブロモ基と金属塩化物とのハロゲン
交換反応が起り、14-クロロダウノマイシンの生成とこ
の生成された化合物の塩析とが効率よく起こり、14-ク
ロロダウノマイシンが簡便な方法で単離されること、ま
たこの化合物が14-ブロモダウノマイシンに比べて極め
て安定であること及び14-クロロダウノマイシンが式
（Ａ）の（２″Ｒ）‐４′‐O-THPADMの合成のためのす
ぐれた合成用中間体であって安定に再回収、再利用でき
ることを見いだした。
THPADMの製造法を改良する研究を行っている過程におい
て、中間体の14-ブロモ又は14-ヨードダウノマイシンの
ヨード基やブロモ基より安定性が高く、またフロロ基の
ように反応性の低くないクロロ基に着目して、新規化合
物である14-クロロダウノマイシンの創製に成功し、ま
たこの化合物の効率の良い製造方法を開発することに成
功した。すなわち、本発明者らは、DMをオルト蟻酸アル
キルエステルの存在下にケタール化及び臭素化して後記
の式の式（IV）で示される14-ブロモ‐13-ジアルキルケ
タールダウノマイシンを生成し、これを酸の水溶液で酸
性条件下で加水分解処理して、の式（Ｖ）の14-ブロモ
ダウノマイシンの水溶液を収得する一連の反応を継続的
に行い、その後に、この式（Ｖ）の化合物の水溶液に金
属塩化物、好ましくはアルカリ金属又はアルカリ土類金
属の塩化物を多量に加えると、式（Ｖ）の14-ブロモダ
ウノマイシンの14-ブロモ基と金属塩化物とのハロゲン
交換反応が起り、14-クロロダウノマイシンの生成とこ
の生成された化合物の塩析とが効率よく起こり、14-ク
ロロダウノマイシンが簡便な方法で単離されること、ま
たこの化合物が14-ブロモダウノマイシンに比べて極め
て安定であること及び14-クロロダウノマイシンが式
（Ａ）の（２″Ｒ）‐４′‐O-THPADMの合成のためのす
ぐれた合成用中間体であって安定に再回収、再利用でき
ることを見いだした。
また、本発明者らは、このように14-ブロモダウノマイ
シンのハロゲン交換反応と塩析による生成物の単離が極
めて良く行われる結果、ダウノマイシンから14-クロロ
ダウノマイシンを高収率で製造できることを知見した。
シンのハロゲン交換反応と塩析による生成物の単離が極
めて良く行われる結果、ダウノマイシンから14-クロロ
ダウノマイシンを高収率で製造できることを知見した。
従って、第１の本発明によると、次式（Ｉ） で示される14-クロロダウノマイシン及びこれの酸付加
塩が提供される。
塩が提供される。
更に、第２の本発明によると、次式（II） で示したダウノマイシン又はその酸付加塩を有機溶剤溶
液中で次式（III） CH(OR)3 （III） 〔式中、Ｒは低級アルキル基である〕のオルト蟻酸アル
キルエステル及び臭素化剤と反応させて次式（IV） 〔式中、Ｒは前記の意味をもつ〕で示される14-ブロモ
‐13-ジアルキルケタールダウノマイシン又はその酸付
加塩を生成し、次にこの式（IV）の化合物を酸の水溶液
で酸性条件下で加水分解し、この加水分解で生成された
次式（Ｖ） で示される14-ブロモダウノマイシンの酸付加塩を含む
含水の反応液に過剰量の固体状の金属塩化物を加えて溶
解して反応させ、式（Ｖ）の14-ブロモ化合物の14-ブロ
モ基のハロゲン交換反応を行って次式（Ｉ） で示される14-クロロダウノマイシンの酸付加塩を生成
させ且つ同時に塩析により式（Ｉ）の化合物の酸付加塩
を含水の反応液から沈澱させて採取し、更に、所望なら
ば、得られた14-クロロダウノマイシン酸付加塩を弱ア
ルカリ性条件下で処理して遊離塩基の形の14-クロロダ
ウノマイシンを生成することを特徴とする、式（Ｉ）の
14-クロロダウノマイシン又はこれの酸付加塩の製造法
が提供される。
液中で次式（III） CH(OR)3 （III） 〔式中、Ｒは低級アルキル基である〕のオルト蟻酸アル
キルエステル及び臭素化剤と反応させて次式（IV） 〔式中、Ｒは前記の意味をもつ〕で示される14-ブロモ
‐13-ジアルキルケタールダウノマイシン又はその酸付
加塩を生成し、次にこの式（IV）の化合物を酸の水溶液
で酸性条件下で加水分解し、この加水分解で生成された
次式（Ｖ） で示される14-ブロモダウノマイシンの酸付加塩を含む
含水の反応液に過剰量の固体状の金属塩化物を加えて溶
解して反応させ、式（Ｖ）の14-ブロモ化合物の14-ブロ
モ基のハロゲン交換反応を行って次式（Ｉ） で示される14-クロロダウノマイシンの酸付加塩を生成
させ且つ同時に塩析により式（Ｉ）の化合物の酸付加塩
を含水の反応液から沈澱させて採取し、更に、所望なら
ば、得られた14-クロロダウノマイシン酸付加塩を弱ア
ルカリ性条件下で処理して遊離塩基の形の14-クロロダ
ウノマイシンを生成することを特徴とする、式（Ｉ）の
14-クロロダウノマイシン又はこれの酸付加塩の製造法
が提供される。
本発明の方法では、原料の式（II）のDMは遊離塩基又は
酸付加塩（好ましくは塩酸塩）として用いられ、不活性
溶媒中で過剰量の式（III）のオルト蟻酸アルキルエス
テル及び臭素等の臭素化剤と反応させる。ここで用いら
れる式（III）のオルト蟻酸アルキルエステルとして
は、オルト蟻酸メチル、オルト蟻酸エチルなどのオルト
蟻酸の低級（C1〜C6）アルキルエステルが挙げられる。
このようにすると、DMのケタール化と臭素化反応とが起
り、この反応の反応温度は０〜30℃が、反応時間は30分
〜４時間が望ましい。この反応により得た式（IV）の14
-ブロモ‐13-ジアルキルケタールダウノマイシンを不活
性溶媒中で酸の水溶液で加水分解処理する。この反応は
０〜50℃の反応温度で、１〜48時間行うのが望ましい。
前述の不活性溶媒としては、メタノールやエタノールな
どのアルコール類、アセトンなどのケトン類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンやジメトキシエタンなどのエー
テル類が挙げられる。加水分解に用いる酸としては、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの強い鉱酸の外に、
メタンスルホン酸やトルエンスルホン酸などの有機スル
ホン酸類の如き強い有機酸が挙げられる。かくして得ら
れた14-ブロモダウノマイシン酸付加塩を含む含水の反
応液から、有機溶媒のみを除去したのち、得られた水溶
液に金属の塩化物を固体状で多量に加えると溶解し、ハ
ロゲン交換反応も起き、塩析も起り、14-クロロダウノ
マイシン塩酸塩が沈澱するから、これを採取、乾燥する
と、粉末として得られる。ここで用いる金属の塩化物と
しては、リチウム、ナトリウムやカリウムなどのアルカ
リ金属塩化物のほかに、バリウムなどのアルカリ土類金
属塩化物が挙げられる。
酸付加塩（好ましくは塩酸塩）として用いられ、不活性
溶媒中で過剰量の式（III）のオルト蟻酸アルキルエス
テル及び臭素等の臭素化剤と反応させる。ここで用いら
れる式（III）のオルト蟻酸アルキルエステルとして
は、オルト蟻酸メチル、オルト蟻酸エチルなどのオルト
蟻酸の低級（C1〜C6）アルキルエステルが挙げられる。
このようにすると、DMのケタール化と臭素化反応とが起
り、この反応の反応温度は０〜30℃が、反応時間は30分
〜４時間が望ましい。この反応により得た式（IV）の14
-ブロモ‐13-ジアルキルケタールダウノマイシンを不活
性溶媒中で酸の水溶液で加水分解処理する。この反応は
０〜50℃の反応温度で、１〜48時間行うのが望ましい。
前述の不活性溶媒としては、メタノールやエタノールな
どのアルコール類、アセトンなどのケトン類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンやジメトキシエタンなどのエー
テル類が挙げられる。加水分解に用いる酸としては、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの強い鉱酸の外に、
メタンスルホン酸やトルエンスルホン酸などの有機スル
ホン酸類の如き強い有機酸が挙げられる。かくして得ら
れた14-ブロモダウノマイシン酸付加塩を含む含水の反
応液から、有機溶媒のみを除去したのち、得られた水溶
液に金属の塩化物を固体状で多量に加えると溶解し、ハ
ロゲン交換反応も起き、塩析も起り、14-クロロダウノ
マイシン塩酸塩が沈澱するから、これを採取、乾燥する
と、粉末として得られる。ここで用いる金属の塩化物と
しては、リチウム、ナトリウムやカリウムなどのアルカ
リ金属塩化物のほかに、バリウムなどのアルカリ土類金
属塩化物が挙げられる。
本発明の好ましい実施態様によると、次の如くすると、
本法は連続的に且つ簡便に実施できる。すなわち、式
（II）のダウノマイシン又はその酸付加塩を有機溶剤溶
液中で式（III）のオルト蟻酸アルキルエステル及び臭
素化剤と反応させて式（IV）の14-ブロモ‐13-ジアルキ
ルケタールダウノマイシン又はその酸付加塩を生成し、
この式（IV）の化合物を含む反応液に酸化プロピレンを
加えて該反応液中に存在する副生の臭化水素と反応さ
せ、捕捉して除去し、得られた反応液から、有機溶剤を
留去して濃縮し、この濃縮液に式（IV）の化合物を溶か
さない別種の有機溶剤（例えば、イソプロピルエーテ
ル）を加え、これにより式（IV）の化合物を沈澱させ、
この沈澱した式（IV）の化合物を採取し、この化合物を
不活性有機溶剤と酸の水溶液との混合液に溶解し、この
液中で式（IV）の化合物の加水分解を行って式（Ｖ）の
化合物を含む反応液を得、この反応液を水非混和性の有
機溶剤で洗滌し、反応液から有機溶剤を除去し、この洗
滌で得られた式（Ｖ）の化合物の水溶液に、アルカリ金
属塩化物又はアルカリ土類金属塩化物、好ましくは塩化
ナトリウム又は塩化カリウムの過剰量を固体状で少量づ
つ加えて反応させることにより式（Ｖ）の化合物の14-
ブロモ基を14-クロロ基と交換するハロゲン交換反応を
行うと共に、塩析も起させて、生成した式（Ｉ）の化合
物の塩酸塩を沈澱させるようにして実施すると便利であ
る。
本法は連続的に且つ簡便に実施できる。すなわち、式
（II）のダウノマイシン又はその酸付加塩を有機溶剤溶
液中で式（III）のオルト蟻酸アルキルエステル及び臭
素化剤と反応させて式（IV）の14-ブロモ‐13-ジアルキ
ルケタールダウノマイシン又はその酸付加塩を生成し、
この式（IV）の化合物を含む反応液に酸化プロピレンを
加えて該反応液中に存在する副生の臭化水素と反応さ
せ、捕捉して除去し、得られた反応液から、有機溶剤を
留去して濃縮し、この濃縮液に式（IV）の化合物を溶か
さない別種の有機溶剤（例えば、イソプロピルエーテ
ル）を加え、これにより式（IV）の化合物を沈澱させ、
この沈澱した式（IV）の化合物を採取し、この化合物を
不活性有機溶剤と酸の水溶液との混合液に溶解し、この
液中で式（IV）の化合物の加水分解を行って式（Ｖ）の
化合物を含む反応液を得、この反応液を水非混和性の有
機溶剤で洗滌し、反応液から有機溶剤を除去し、この洗
滌で得られた式（Ｖ）の化合物の水溶液に、アルカリ金
属塩化物又はアルカリ土類金属塩化物、好ましくは塩化
ナトリウム又は塩化カリウムの過剰量を固体状で少量づ
つ加えて反応させることにより式（Ｖ）の化合物の14-
ブロモ基を14-クロロ基と交換するハロゲン交換反応を
行うと共に、塩析も起させて、生成した式（Ｉ）の化合
物の塩酸塩を沈澱させるようにして実施すると便利であ
る。
（発明の効果） 本発明の方法によると、反応操作が連続的に且つ簡便に
行うことができて、式（Ｉ）の14-クロロダウノマイシ
ンの塩酸塩は式（II）のダウノマイシンの塩酸塩より73
％の収率で容易に得ることができる。かくして得た14-
クロロダウノマイシンを用いると、式（Ａ）の（２″
Ｒ）‐４′‐O-THPADMの製造における副生成物の回収、
再利用のプロセスが効率良く進行し、20.8％の収率で式
（Ａ）の（２″Ｒ）‐４′‐O-THPADMを得ることが出来
る。14-クロロダウノマイシンを用いる方法によれば、
従来の方法（特開昭55-104299号及び特開昭56-156300号
に記載の方法）による式（Ａ）の化合物の収率６〜９％
に比べて大幅な収率の向上が達成できる。このように、
本発明によると、アドリアマイシンの誘導体、特に
（２″Ｒ）‐４′‐O-THPADMの製造を効率良く行う上で
重要な合成中間体となる14-クロロダウノマイシンとそ
の製造方法が提供される。
行うことができて、式（Ｉ）の14-クロロダウノマイシ
ンの塩酸塩は式（II）のダウノマイシンの塩酸塩より73
％の収率で容易に得ることができる。かくして得た14-
クロロダウノマイシンを用いると、式（Ａ）の（２″
Ｒ）‐４′‐O-THPADMの製造における副生成物の回収、
再利用のプロセスが効率良く進行し、20.8％の収率で式
（Ａ）の（２″Ｒ）‐４′‐O-THPADMを得ることが出来
る。14-クロロダウノマイシンを用いる方法によれば、
従来の方法（特開昭55-104299号及び特開昭56-156300号
に記載の方法）による式（Ａ）の化合物の収率６〜９％
に比べて大幅な収率の向上が達成できる。このように、
本発明によると、アドリアマイシンの誘導体、特に
（２″Ｒ）‐４′‐O-THPADMの製造を効率良く行う上で
重要な合成中間体となる14-クロロダウノマイシンとそ
の製造方法が提供される。
また、本発明になる14-クロロダウノマイシンは次に示
すように種々の実験腫瘍に対し顕著な抗腫瘍性を有する
ことが確かめられた。従って本発明の化合物は抗腫瘍剤
としても用いることができる。
すように種々の実験腫瘍に対し顕著な抗腫瘍性を有する
ことが確かめられた。従って本発明の化合物は抗腫瘍剤
としても用いることができる。
以下に実施例をあげて本発明を更に詳細に説明する。
実施例１ ダウノマイシンより14-クロロダウノマイシン及びその
塩酸塩の製造 ダウノマイシン塩酸塩（4.94g）をメタノール（50ml）
とジオキサン（50ml）の混液に溶解し、オルト蟻酸メチ
ル（4.4ml）と臭素（0.60ml）を加えて、10〜15℃で１
時間攪拌した。反応液に酸化プロピレンを加え４℃で30
分撹拌したのち、反応液を1/4量まで濃縮した。この濃
縮液をイソプロピルエーテル（530ml）に注加し、生じ
た14-ブロモ‐13-ジセタタールダウノマイシン臭化水素
酸塩の赤色沈澱を遠心分離して集め、イソプロピルエー
テル（70ml）で更に洗滌した。
塩酸塩の製造 ダウノマイシン塩酸塩（4.94g）をメタノール（50ml）
とジオキサン（50ml）の混液に溶解し、オルト蟻酸メチ
ル（4.4ml）と臭素（0.60ml）を加えて、10〜15℃で１
時間攪拌した。反応液に酸化プロピレンを加え４℃で30
分撹拌したのち、反応液を1/4量まで濃縮した。この濃
縮液をイソプロピルエーテル（530ml）に注加し、生じ
た14-ブロモ‐13-ジセタタールダウノマイシン臭化水素
酸塩の赤色沈澱を遠心分離して集め、イソプロピルエー
テル（70ml）で更に洗滌した。
この沈澱にアセトン（185ml）と0.25N臭化水素酸（185m
l）を加え溶解させ、加水分解のため２日間室温で撹拌
した。この加水分解の反応液にイソプロピルエーテル
（210ml）を加え、振とう撹拌したのち静置し上層を分
離し除いた。この操作をさらに２回繰り返し、得られ14
-ブロモダウノマイシン臭化水素酸塩を含む水溶液を氷
冷しつつ、固体の塩化ナトリウム（65g）を小量ずつ加
えて反応を行い且つ塩析した。生じた14-クロロダウノ
マイシン塩酸塩の赤色沈澱を遠心分離して集め、20％塩
化ナトリウム水溶液で洗滌した。沈澱をろ過して集め、
更に20％塩化ナトリウム水溶液で洗滌したのち、乾燥し
て粗製の14-クロロダウノマイシン塩酸塩5.0gを得た。
l）を加え溶解させ、加水分解のため２日間室温で撹拌
した。この加水分解の反応液にイソプロピルエーテル
（210ml）を加え、振とう撹拌したのち静置し上層を分
離し除いた。この操作をさらに２回繰り返し、得られ14
-ブロモダウノマイシン臭化水素酸塩を含む水溶液を氷
冷しつつ、固体の塩化ナトリウム（65g）を小量ずつ加
えて反応を行い且つ塩析した。生じた14-クロロダウノ
マイシン塩酸塩の赤色沈澱を遠心分離して集め、20％塩
化ナトリウム水溶液で洗滌した。沈澱をろ過して集め、
更に20％塩化ナトリウム水溶液で洗滌したのち、乾燥し
て粗製の14-クロロダウノマイシン塩酸塩5.0gを得た。
この粗生成物を７％炭酸水素ナトリウム水溶液の235ml
に溶解し、生成した14-クロロダウノマイシン（遊離塩
基）を塩化メチレンの450mlで１回、200mlで３回、更に
塩化メチレンとメタノールの混液（6:1）の210mlで２回
抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥した後、約35mlまで減圧濃縮した。この濃縮液をイソ
プロピルエーテルの180mlに滴下し、生じた14-クロロダ
ウノマイシン（遊離塩基）を濾過して集めた。収量3.65
g、融点:174〜176℃（分解点） マススペクトル（FD）：m/e562(M+1)+ この14-クロロダウノマイシン（遊離塩基）の3.6gを塩
化メチレンとメタノールの混液（3:1）の50mlに溶解
し、氷冷下に1M-塩化水素‐塩化メチレン溶液の6.4mlを
徐々に加えた。この溶液をイソプロピルエーテル（280m
l）中に滴下し、生じた沈澱を濾過して集め、イソプロ
ピルエーテルで洗滌して14-クロロダウノマイシン塩酸
塩3.83g（収率73％）を得た。
に溶解し、生成した14-クロロダウノマイシン（遊離塩
基）を塩化メチレンの450mlで１回、200mlで３回、更に
塩化メチレンとメタノールの混液（6:1）の210mlで２回
抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥した後、約35mlまで減圧濃縮した。この濃縮液をイソ
プロピルエーテルの180mlに滴下し、生じた14-クロロダ
ウノマイシン（遊離塩基）を濾過して集めた。収量3.65
g、融点:174〜176℃（分解点） マススペクトル（FD）：m/e562(M+1)+ この14-クロロダウノマイシン（遊離塩基）の3.6gを塩
化メチレンとメタノールの混液（3:1）の50mlに溶解
し、氷冷下に1M-塩化水素‐塩化メチレン溶液の6.4mlを
徐々に加えた。この溶液をイソプロピルエーテル（280m
l）中に滴下し、生じた沈澱を濾過して集め、イソプロ
ピルエーテルで洗滌して14-クロロダウノマイシン塩酸
塩3.83g（収率73％）を得た。
融点:166〜167℃ NMR:δppm（D2O）;1.35（５′位‐メチル）、2.60〜2.9
6（７位‐メチレン）、3.79（３′位メチン）、3.90
（１位‐0-メチル）、4.28（５′位‐メチン）、5.49
（１′位‐メチン）、7.33（２位及び３位‐メチン）、
7.60（４位‐メチン）。
6（７位‐メチレン）、3.79（３′位メチン）、3.90
（１位‐0-メチル）、4.28（５′位‐メチン）、5.49
（１′位‐メチン）、7.33（２位及び３位‐メチン）、
7.60（４位‐メチン）。
なお、式（Ｉ）の14-クロロダウノマイシンから、抗腫
瘍剤化合物である前記の式（Ａ）の（２″Ｒ）‐４′‐
O-THPADMを製造するには、式（Ｉ）の14-クロロダウノ
マイシン又はこれの酸付加塩をp-トルエンスルホン酸又
はd-カンフアースルホン酸の如き酸触媒の存在下に有機
溶剤中で3,4-ジヒドロ‐2H-ピランとの反応によりテト
ラヒドロピラニル化し、その反応液から、生成された次
式（VIII） の（２″Ｒ）‐14-クロロ‐４′‐O-テトラヒドロピラ
ニルアドリアマイシンを分離、収得し、次いで、この式
（VIII）の化合物に例えば蟻酸リチウムを反応させて
（２″Ｒ）‐14-ホルミル‐４′‐O-テトラヒドロピラ
ニルアドリアマイシンを生成し、この14-ホルミル体を
炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解すると、所期の
（２″Ｒ）‐４′‐O-THPADMが得られる。次に14-クロ
ロダウノマイシンから（２″Ｒ）‐４′‐O-THPADMの製
造例を参考例１として示す。
瘍剤化合物である前記の式（Ａ）の（２″Ｒ）‐４′‐
O-THPADMを製造するには、式（Ｉ）の14-クロロダウノ
マイシン又はこれの酸付加塩をp-トルエンスルホン酸又
はd-カンフアースルホン酸の如き酸触媒の存在下に有機
溶剤中で3,4-ジヒドロ‐2H-ピランとの反応によりテト
ラヒドロピラニル化し、その反応液から、生成された次
式（VIII） の（２″Ｒ）‐14-クロロ‐４′‐O-テトラヒドロピラ
ニルアドリアマイシンを分離、収得し、次いで、この式
（VIII）の化合物に例えば蟻酸リチウムを反応させて
（２″Ｒ）‐14-ホルミル‐４′‐O-テトラヒドロピラ
ニルアドリアマイシンを生成し、この14-ホルミル体を
炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解すると、所期の
（２″Ｒ）‐４′‐O-THPADMが得られる。次に14-クロ
ロダウノマイシンから（２″Ｒ）‐４′‐O-THPADMの製
造例を参考例１として示す。
参考例１ （イ）14-クロロダウノマイシンのテトラヒドロピラニ
ル化反応 14-クロロダウノマイシン塩酸塩の精製品（3.83g）を、
乾燥したDMF（90ml）に溶解し、3,4-ジヒドロ‐2H-ピラ
ン（18ml）と、d-カンフアースルホン酸ピリジン塩（2.
1g）をこれに加えて、10℃で撹拌した。20時間後及び29
時間後に、それぞれ3,4-ジヒドロ‐2H-ピラン（4ml）と
d-カンフアースルホン酸ピリジン塩（0.4g）を加え、合
計44時間撹拌した。反応液にクロロホルム180mlと１％
重曹水（180ml）を加え、振とう撹拌して抽出した。ク
ロロホルム抽出液を１％重曹水（180ml）で２回、0.1％
重曹水（180ml）で２回、さらに水（100ml）で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。このクロロホル
ム溶液をシリカゲル250gを充填したカラムクロマトグラ
フィーにかけ、クロロホルム−メタノール（70:1）で展
開した。（２″Ｒ）‐14-クロロ‐４′‐O-テトラヒド
ロピラニルダウノアマイシンを含む展開液を集め、濃縮
乾固して赤色粉末958mgを得た。また、（２″Ｓ）‐14-
クロロ‐４′‐O-テトラヒドロピラニルダウノマイシン
及び14-クロロ‐9,4′‐ジ‐O-テトラヒドロピラニルダ
ウノマイシンを含む展開液を合わせて濃縮乾固し、これ
ら副生成物の3.23gを得た。
ル化反応 14-クロロダウノマイシン塩酸塩の精製品（3.83g）を、
乾燥したDMF（90ml）に溶解し、3,4-ジヒドロ‐2H-ピラ
ン（18ml）と、d-カンフアースルホン酸ピリジン塩（2.
1g）をこれに加えて、10℃で撹拌した。20時間後及び29
時間後に、それぞれ3,4-ジヒドロ‐2H-ピラン（4ml）と
d-カンフアースルホン酸ピリジン塩（0.4g）を加え、合
計44時間撹拌した。反応液にクロロホルム180mlと１％
重曹水（180ml）を加え、振とう撹拌して抽出した。ク
ロロホルム抽出液を１％重曹水（180ml）で２回、0.1％
重曹水（180ml）で２回、さらに水（100ml）で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。このクロロホル
ム溶液をシリカゲル250gを充填したカラムクロマトグラ
フィーにかけ、クロロホルム−メタノール（70:1）で展
開した。（２″Ｒ）‐14-クロロ‐４′‐O-テトラヒド
ロピラニルダウノアマイシンを含む展開液を集め、濃縮
乾固して赤色粉末958mgを得た。また、（２″Ｓ）‐14-
クロロ‐４′‐O-テトラヒドロピラニルダウノマイシン
及び14-クロロ‐9,4′‐ジ‐O-テトラヒドロピラニルダ
ウノマイシンを含む展開液を合わせて濃縮乾固し、これ
ら副生成物の3.23gを得た。
（ロ）（２″Ｒ）‐４′‐O-テトラヒドロピラニルアド
リアマイシンの製造 前項（イ）で得た（２″Ｒ）‐14-クロロ‐４′‐O-テ
トラヒドロピラニルダウノマイシンの200mgをジメチル
スルホキシド（6ml）に溶解し、この溶液に蟻酸リチウ
ム−水和物（204mg）を加え、室温で５時間撹拌した。
反応液を酢酸エチル（35ml）で希釈し、水（35ml）を加
え、振とう撹拌した後、有機層を分離した。この有機層
をさらに水（30mlづつ）で４回洗浄した後、減圧濃縮し
た。この（２″Ｒ）‐14-ホルミル‐４′‐O-テトラヒ
ドロピラニルアドリアマイシンを含む油状物をテトラヒ
ドロフラン（6ml）に溶解し、0.1M重曹水（2.4ml）をこ
れに加え、室温で3.5時間撹拌して加水分解反応を行っ
た。反応液を塩化メチレン（50ml）で希釈し、この溶液
を水（40mlづつ）で３回振とうし洗浄した。この塩化メ
チレン溶液に、pH3.3の蟻酸−蟻酸ナトリウムの緩衝液
（30ml）を、４回に分けて加え、加えてはよく振とうし
て抽出した。水層を集め水酸化ナトリウム溶液を加えて
水溶液をpH7.5に調整した後、塩化メチレン（25ml）を
４回に分けてこの水溶液に加えて、振とう抽出した。塩
化メチレン抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥した後、濃縮乾固して、（２″Ｒ）‐４′‐O-テトラ
ヒドロピラニルアドリアマイシンの粗生成物122mgを得
た。この粗生成物を塩化メチレンより結晶化し、さらに
塩化メチレンより再結晶して、純品として93mgを得た。
リアマイシンの製造 前項（イ）で得た（２″Ｒ）‐14-クロロ‐４′‐O-テ
トラヒドロピラニルダウノマイシンの200mgをジメチル
スルホキシド（6ml）に溶解し、この溶液に蟻酸リチウ
ム−水和物（204mg）を加え、室温で５時間撹拌した。
反応液を酢酸エチル（35ml）で希釈し、水（35ml）を加
え、振とう撹拌した後、有機層を分離した。この有機層
をさらに水（30mlづつ）で４回洗浄した後、減圧濃縮し
た。この（２″Ｒ）‐14-ホルミル‐４′‐O-テトラヒ
ドロピラニルアドリアマイシンを含む油状物をテトラヒ
ドロフラン（6ml）に溶解し、0.1M重曹水（2.4ml）をこ
れに加え、室温で3.5時間撹拌して加水分解反応を行っ
た。反応液を塩化メチレン（50ml）で希釈し、この溶液
を水（40mlづつ）で３回振とうし洗浄した。この塩化メ
チレン溶液に、pH3.3の蟻酸−蟻酸ナトリウムの緩衝液
（30ml）を、４回に分けて加え、加えてはよく振とうし
て抽出した。水層を集め水酸化ナトリウム溶液を加えて
水溶液をpH7.5に調整した後、塩化メチレン（25ml）を
４回に分けてこの水溶液に加えて、振とう抽出した。塩
化メチレン抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥した後、濃縮乾固して、（２″Ｒ）‐４′‐O-テトラ
ヒドロピラニルアドリアマイシンの粗生成物122mgを得
た。この粗生成物を塩化メチレンより結晶化し、さらに
塩化メチレンより再結晶して、純品として93mgを得た。
融点:184-186℃（分解を伴う）、▲〔α〕20 D▼＋210°
（c0.2,クロロホルム）。
（c0.2,クロロホルム）。
Claims (3)
- 【請求項１】次式（Ｉ） で示した14-クロロダウノマイシン及びその酸付加塩。
- 【請求項２】次式（II） で示したダウノマイシン又はその酸付加塩を有機溶剤溶
液中で次式（III） CH(OR)3 （III） 〔式中、Ｒは低級アルキル基である〕のオルト蟻酸アル
キルエステル及び臭素化剤と反応させて次式（IV） 〔式中、Ｒは前記の意味をもつ〕で示される14-ブロモ
‐13-ジアルキルケタールダウノマイシン又はその酸付
加塩を生成し、次にこの式（IV）の化合物を酸の水溶液
で酸性条件下で加水分解し、この加水分解で生成された
次式（Ｖ） で示される14-ブロモダウノマイシンの酸付加塩を含む
含水の反応液に過剰量の固体状の金属塩化物を加えて溶
解して反応させ、式（Ｖ）の14-ブロモ化合物の14-ブロ
モ基のハロゲン交換反応を行つて次式（Ｉ） で示される14-クロロダウノマイシンの酸付加塩を生成
させ且つ同時に塩析により式（Ｉ）の化合物の酸付加塩
を含水の反応液から沈澱させて採取し、更に、所望なら
ば、得られた14-クロロダウノマイシン酸付加塩を弱ア
ルカリ性条件下で処理して遊離塩基の形の14-クロロダ
ウノマイシンを生成することを特徴とする、式（Ｉ）の
14-クロロダウノマイシン又はこれの酸付加塩の製造
法。 - 【請求項３】式（II）のダウノマイシン又はその酸付加
塩を有機溶剤溶液中で式（III）のオルト蟻酸アルキル
エステル及び臭素化剤と反応させて式（IV）の14-ブロ
モ‐13-ジアルキルケタールダウノマイシン又はその酸
付加塩を生成し、この式（IV）の化合物を含む反応液に
酸化プロピレンを加えて該反応液中に存在する副生の臭
化水素と反応させ、捕捉して除去し、得られた反応液か
ら、有機溶剤を留去して濃縮し、この濃縮液に式（IV）
の化合物を溶かさない別種の有機溶剤を加え、これによ
り式（IV）の化合物を沈澱させ、この沈澱した式（IV）
の化合物を採取し、この化合物を不活性有機溶剤と酸の
水溶液との混合液に溶解し、この液中で式（IV）の化合
物の加水分解を行つて式（Ｖ）の化合物を含む含水反応
液を得、この反応液を水非混和性の有機溶剤で洗滌し、
反応液から有機溶剤相を除去し、この洗滌で得られた式
（Ｖ）の化合物の水溶液に、アルカリ金属塩化物又はア
ルカリ土類金属塩化物、好ましくは塩化ナトリウム又は
塩化カリウムの過剰量を固体状で少量づつ加えて反応さ
せることにより式（Ｖ）の化合物の14-ブロム基を14-ク
ロロ基と交換するハロゲン交換反応を行うと共に、塩析
も起させて、生成した式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を沈澱
させる特許請求の範囲第２項記載の方法。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14533987A JPH07103145B2 (ja) | 1987-06-12 | 1987-06-12 | １４−クロロダウノマイシン及びその製造方法 |
| US07/204,363 US4889926A (en) | 1987-06-12 | 1988-06-09 | Method for the synthesis of (2"R)-4'-O-tetra-hydropyranyladriamycim using 14-chloro-daunomycin as an intermediate |
| CA000569227A CA1303027C (en) | 1987-06-12 | 1988-06-10 | 14-chlorodaunomycin and process for the preparation of 14-chlorodaunomycin, and process for the preparation of (2"r)-4'-o-tetrahydropyranyladriamycin |
| EP88305309A EP0295119B1 (en) | 1987-06-12 | 1988-06-10 | 14-Chlorodaunomycin and process for the preparation of 14-chlorodaunomycin, and process for the preparation of (2"R)-4'-0-tetrahydropyranyladriamycin |
| DE88305309T DE3886101T2 (de) | 1987-06-12 | 1988-06-10 | 14-Chlorodaunomycin und Verfahren zur Herstellung von 14-Chlorodaunomycin und Verfahren zur Herstellung von (2"R)-4'-O-Tetrahydropyramyladriamycin. |
| DK317888A DK170051B1 (da) | 1987-06-12 | 1988-06-10 | 14-Chlordaunomycin og syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af (2"R)-4'-O-tetrahydropyranyladriamycin samt (2"R)-14-chlor-4'-O-tetrahydropyranyldaunomycin |
| AT88305309T ATE98251T1 (de) | 1987-06-12 | 1988-06-10 | 14-chlorodaunomycin und verfahren zur herstellung von 14-chlorodaunomycin und verfahren zur herstellung von (2''r)-4'-otetrahydropyramyladriamycin. |
| ES88305309T ES2060652T3 (es) | 1987-06-12 | 1988-06-10 | 14-clorodaunomicina y procedimiento para la preparacion de 14-clorodaunomicina, y procedimiento para la preparacion de (2"r)-4'-o-tetrahidropiraniladriamicina. |
| KR1019880007016A KR950013771B1 (ko) | 1987-06-12 | 1988-06-11 | 14-클로로다우노마이신의 제조방법과 (2"r)-4'-o-테트라하이드로피란일아드리아마이신의 제조방법 |
| CA000616210A CA1335199C (en) | 1987-06-12 | 1991-10-30 | 14-chlorodaumonycin and process for the preparation of 14-chlorodaunomycin, and process for the preparation of (2"r)-4'-o-tetrahydropyranyladriamycin |
| DK079194A DK170172B1 (da) | 1987-06-12 | 1994-07-01 | Fremgangsmåde til fremstilling af 14-chlor-daunomycin eller et syreadditionssalt deraf |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14533987A JPH07103145B2 (ja) | 1987-06-12 | 1987-06-12 | １４−クロロダウノマイシン及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01117893A JPH01117893A (ja) | 1989-05-10 |
| JPH07103145B2 true JPH07103145B2 (ja) | 1995-11-08 |
Family
ID=15382886
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14533987A Expired - Fee Related JPH07103145B2 (ja) | 1987-06-12 | 1987-06-12 | １４−クロロダウノマイシン及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07103145B2 (ja) |
-
1987
- 1987-06-12 JP JP14533987A patent/JPH07103145B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01117893A (ja) | 1989-05-10 |
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