JPH11349583A

JPH11349583A - キナ酸誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH11349583A
Application number: JP10214406A
Authority: JP
Inventors: Sunao Nagai; 永井　　直; Kazutaka Tsuru; 和孝津留; Masahiro Shioya; 昌弘塩冶
Original assignee: Mitsui Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Chemicals Inc
Priority date: 1998-04-10
Filing date: 1998-07-29
Publication date: 1999-12-21

Abstract

(57)【要約】【解決手段】キナ酸を含有する原料液中でキナ酸を、
酸又は塩基触媒存在下、アルコール類と反応させること
によりキナ酸エステルに変換した後、酸触媒存在下、ケ
トン誘導体又はアルデヒド誘導体と反応させることを特
徴とする一般式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は相異なり、水素、アル
キル基又はアリール基を表し、また、Ｒ¹及びＲ²は共
同して、側鎖を有してもよい鎖員２〜７のアルキレン基
を表してもよく、Ｒ³はアルキル基、アルケニル基又は
アラルキル基を表す。）で示されるキナ酸エステルのア
セタール体の製造方法、並びに該製造方法により得られ
るキナ酸誘導体から医薬中間体として有用なシキミ酸前
駆体及びシキミ酸を製造する方法。【効果】天然物に含まれているキナ酸からキナ酸エス
テルのアセタール体（Ｉ）並びにシキミ酸前駆体及びシ
キミ酸を効率よく、安価に製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬中間体として
有用なキナ酸誘導体をキナ酸を含む原料液から直接製造
する方法、並びに該製造方法により得られるキナ酸誘導
体から医薬中間体として有用なシキミ酸前駆体及びシキ
ミ酸を合成する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般式（Ｉ）で示されるキナ酸誘導体
は、医薬の中間体として有用である（ＷＯ９６／２６９
３３）。本化合物の合成に関しては、キナ酸を原料とし
てアセタール化の後、エステル化する方法が一般に知ら
れている（J. Org. Chem., 50, 888(1985), Tetrahedro
n, 46, 6575 (1990)）。

【０００３】

【化６】

【０００４】この方法は良好な収率で進行し反応に関す
る問題点はほとんど存在しない。しかしながら、それは
純度の高いキナ酸を用いた場合に限られる。例えば、タ
ラ豆のサヤ、コーヒー豆等のキナ酸の抽出源から抽出し
た無機塩を多量に含む粗キナ酸を用いると、アセタール
化反応がうまく進行しないことが判っている。その理由
は、Ｎａ₂ＳＯ₄、Ｋ₂ＳＯ₄等の無機塩が共存する
と、ナトリウムイオン、カリウムイオン等と親和性の高
いキナ酸が塩を形成し、アセタール化の反応条件では溶
解しないためであると考えられる。この解決策として
は、あらかじめイオン交換樹脂等を用いて脱塩する方法
が考えられるが、効率及びコスト面で問題がある。

【０００５】別法により純度の高いキナ酸が容易に得ら
れれば問題はないが、従来の抽出・精製法は効率及びコ
スト面から問題があり実施困難なものであった。例え
ば、コーヒー生豆又はコーヒー抽出滓から、イオン交換
や電気透析等を用いて抽出・精製する方法（特開平７−
８１６９号公報及び特開平７−１８２５９号公報）では
大掛かりな装置が必要となり、ランニングコストがかか
りすぎていた。また、タラ豆のサヤから没食子酸を製造
したときに排出される没食子酸製造廃液からキナ酸を精
製する方法（特開平９−３０００号公報）でも、精製の
途中に水を留去する工程が数回あり、膨大なエネルギー
を必要とするためにランニングコストがかかりすぎると
いう問題点がある。

【０００６】これらの大掛かりな抽出方法は、水溶性が
極めて高く、低級アルコール以外の有機溶媒にはほとん
ど不溶で、かつ、ナトリウムイオンやカリウムイオンと
の親和性が高く、無機塩との分離が困難なキナ酸を純度
良く抽出・精製することの難しさを示している。また、
一般式（Ｖ）で表されるシキミ酸前駆体（Ｂ）及びシキ
ミ酸も医薬の中間体として有用であるが、前述した理由
から原料となるキナ酸の抽出・精製が困難であるため
に、安価で効率的な製造方法がいまだ確立されていない
状態であった。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】前述した通り、医薬中
間体として有用なキナ酸エステルのアセタール体（Ｉ）
をキナ酸を含む抽出源から安価で効率的に製造する方法
はいまだ確立されていない。従って、本発明の目的は、
天然物に含まれているキナ酸からキナ酸エステルのアセ
タール体（Ｉ）並びにシキミ酸前駆体（Ｂ）及びシキミ
酸を効率よく安価に製造する方法を提供することにあ
る。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決するために、抽出源から抽出した無機塩を多量に
含むキナ酸含有原料液（粗キナ酸）からキナ酸を単離す
ることなく、効率的にキナ酸エステルのアセタール体
（Ｉ）を得る方法を鋭意検討した。その結果、無機塩を
多量に含む粗キナ酸を用いても、酸又は塩基触媒存在下
でアルコール類とは容易に反応し、良好な収率でキナ酸
エステルに誘導可能であることを見出した。これはアセ
タール化条件では溶解せず反応が困難であったキナ酸の
塩も、アルコールには可溶で、反応が進行したためと考
えられる。

【０００９】得られたキナ酸エステルを目的物のキナ酸
エステルのアセタール体（Ｉ）に誘導するため、酸触媒
存在下、ケトン類又はアルデヒド類と加熱脱水させなが
ら反応を行ったが、目的物は得られずに、キナ酸アセタ
ール（VI）に変換してしまった。そこで、より穏和な条
件でアセタール化を行うため、酸触媒存在下、ケトン類
又はアルデヒド類のアセタール等の誘導体を用いて反応
を行った結果、エステルを保持したまま３，４−位水酸
基をアセタール化することができることを見出した。こ
のようにして得られたキナ酸エステルのアセタール体
（Ｉ）は水と相分離可能な通常の有機溶媒に可溶であ
り、無機塩との分離及び再結晶が極めてスムーズに進行
することが判った。

【００１０】

【化７】

【００１１】以上のように、抽出源から抽出した無機塩
を多量に含む粗キナ酸からキナ酸を単離することなく、
キナ酸を対応するエステルに変換後アセタール化するこ
とにより、キナ酸エステルのアセタール体（Ｉ）を製造
する方法を見出した。また、このようにして得られたキ
ナ酸エステルのアセタール体（Ｉ）をキナ酸誘導体(II
I) に変換した後、脱水能力のある試剤と反応させた
後、脱保護することで医薬中間体として有用なシキミ酸
前駆体（Ｂ）に誘導可能であることを見出すとともに、
シキミ酸前駆体（Ｂ）を常法により脱保護することでシ
キミ酸に変換可能であることを見出した。

【００１２】すなわち、本発明は、以下の発明を包含す
る。（１）キナ酸を含有する原料液中でキナ酸を、酸又は塩
基触媒存在下、アルコール類と反応させることによりキ
ナ酸エステルに変換した後、酸触媒存在下、ケトン誘導
体又はアルデヒド誘導体と反応させることを特徴とする
一般式（Ｉ）：

【００１３】

【化８】

【００１４】（式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は相異な
り、水素、アルキル基又はアリール基を表し、また、Ｒ
¹及びＲ²は共同して、側鎖を有してもよい鎖員２〜７
のアルキレン基を表してもよく、Ｒ³はアルキル基、ア
ルケニル基又はアラルキル基を表す。）で示されるキナ
酸エステルのアセタール体の製造方法。（２）前記ケトン誘導体又はアルデヒド誘導体が一般式
（II）：

【００１５】

【化９】

【００１６】（式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同義であ
り、Ｒ' 及びＲ" は同一又は相異なり、アルキル基、ア
ルケニル基又はアラルキル基を表し、また、Ｒ' 及び
Ｒ" は共同して、側鎖を有してもよい鎖員２〜７のアル
キレン基を表してもよい。）で示される化合物である前
記（１）に記載の製造方法。（３）前記（１）又は（２）に記載の製造方法により得
られるキナ酸エステルのアセタール体に塩基存在下、保
護基を導入し、一般式(III) ：

【００１７】

【化１０】

【００１８】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記と同義
であり、Ｒ⁴は水酸基の保護基を表す。)で示されるキ
ナ酸誘導体に変換した後、脱水能力のある試剤と反応さ
せ、一般式（IV）：

【００１９】

【化１１】

【００２０】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は前記
と同義である。）で示されるシキミ酸前駆体（Ａ）に導
き、次いで脱保護することを特徴とする一般式（Ｖ）：

【００２１】

【化１２】

【００２２】(式中、R³は前記と同義であり、Ｒ⁴'は水
素又は前記Ｒ⁴を表す。）で示されるシキミ酸前駆体
（Ｂ）の製造方法。（４）前記（３）に記載の製造方法により得られるシキ
ミ酸前駆体（Ｂ）を精製した後、酸又は塩基存在下で脱
保護することを特徴とするシキミ酸の製造方法。

【００２３】

【発明の実施の形態】本発明を以下に具体的に説明す
る。本発明で使用する原料液は、キナ酸を含有していれ
ばどのような種類のものであってもよい。このような原
料液としては、例えば、没食子酸製造廃液（キナ酸を２
〜３％含有）もしくはタラ豆のサヤ（キナ酸を約１２％
含有、没食子酸エステルとして存在）をアルカリ水溶液
で加水分解処理した後、固形物をろ去したろ液、又はコ
ーヒー抽出残渣（キナ酸をクロロゲン酸の形で約１％含
有）をアルカリ水溶液で加水分解処理した後、固形物を
ろ去したろ液（特開平７−８１６９号公報）等を挙げる
ことができる。

【００２４】前記一般式（Ｉ）〜（IV）において、Ｒ¹
又はＲ²で表されるアルキル基としては、例えば、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、ペンチ
ル基等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、アリー
ル基としては、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチ
ル基が挙げられる。また、Ｒ¹及びＲ²は共同してテト
ラメチレン基、ペンタメチレン基等の鎖員２〜７のアル
キレン基を表してもよい。この場合、Ｒ¹及びＲ²は、
隣接する炭素原子と共同して３〜８員環を形成する。ま
た、前記アルキレン基は、前述した炭素数１〜６のアル
キル基の側鎖を有してもよい。

【００２５】また、前記一般式（Ｉ）及び(III) 〜
（Ｖ）において、Ｒ³で表されるアルキル基としては、
例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、t-ブチ
ル基、ペンチル基等の炭素数１〜５のアルキル基が挙げ
られ、アルケニル基としては、例えば、アリル基等の炭
素数２〜５のアルケニル基が挙げられ、アラルキル基と
しては、例えば、ベンジル基、フェネチル基が挙げられ
る。

【００２６】また、前記一般式(III) 〜（Ｖ）におい
て、Ｒ⁴又はＲ⁴'で表される水酸基の保護基としては、
C=O 又はS=O の構造を有するものが好ましく、例えば、
ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基、イソブチリル基、バレリル基、アクリロイル基、メ
タクリロイル基等の炭素数１〜５の脂肪族アシル基、ベ
ンゾイル基、トルオイル基等の芳香族アシル基、メタン
スルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニ
ル基、ブタンスルホニル基、イソブタンスルホニル基、
ペンタンスルホニル基、イソペンタンスルホニル基等の
炭素数１〜５のアルキルスルホニル基、ベンゼンスルホ
ニル基、p-トルエンスルホニル基、o,p-キシレンスルホ
ニル基、1-ナフチルスルホニル基等のアリールスルホニ
ル基が挙げられる。

【００２７】また、前記一般式（II）において、Ｒ' 又
はＲ" で表されるメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル
基、t-ブチル基、ペンチル基等の炭素数１〜５のアルキ
ル基が挙げられ、アルケニル基としては、例えば、アリ
ル基等の炭素数２〜５のアルケニル基が挙げられ、アラ
ルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基
が挙げられる。また、Ｒ' とＲ" は共同して、テトラメ
チレン基、ペンタメチレン基等の鎖員２〜７のアルキレ
ン基を表してもよく、このアルキレン基は前述した炭素
数１〜６のアルキル基の側鎖を有してもよい。

【００２８】キナ酸のエステル化で使用するアルコール
類としては、メタノール、エタノール、n-プロパノー
ル、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノー
ル、sec-ブタノール、t-ブタノール、n-ペンタノール、
イソペンタノール、ベンジルアルコール、アリルアルコ
ール等を挙げることができるが、特にメタノール又はエ
タノールが好ましい。

【００２９】キナ酸のエステル化反応の触媒としては、
例えば酸、塩基等を使用することができる。キナ酸のエ
ステル化反応の触媒として用いることができる酸として
は、塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸類、p-トルエンスルホ
ン酸等のスルホン酸類、アンバーリスト-15 等の固体酸
類を挙げることができるが、コスト面から、硫酸が好ま
しい。これらの酸は単独で用いてもよいし、２種以上を
混合して用いてもよい。

【００３０】キナ酸のエステル化反応の触媒として用い
ることができる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、水酸化
バリウムに代表されるアルカリ金属及びアルカリ土類金
属の水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
に代表されるアルカリ金属の炭酸水素塩、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸バリウムに代表されるアルカリ
金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩、アルミン酸ナトリ
ウム、アルミン酸カリウムに代表されるアルミン酸化合
物、並びにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムt-ブトキシド等のアルコキシドが挙げられ
るが、価格の点から水酸化ナトリウムが好ましい。これ
らの塩基は単独で用いてもよいし、２種以上を混合して
用いても構わない。

【００３１】キナ酸エステルのアセタール化反応の触媒
として用いることができる酸は、キナ酸のエステル化の
触媒として用いることができる酸と同様である。キナ酸
エステルのアセタール化反応に用いることができるケト
ン誘導体又はアルデヒド誘導体としては、キナ酸の３,
４−位水酸基をアセタール化できるものであれば特に制
限はなく、好ましくは、一般式（II）：

【００３２】

【化１３】

【００３３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ' 及びＲ" は前記
と同義である。）で示されるケトン誘導体又はアルデヒ
ド誘導体が挙げられる。このようなケトン誘導体又はア
ルデヒド誘導体としては、例えば、2,2-ジメトキシプロ
パン、2,2-ジエトキシプロパン、2,2-ジ-n- プロポキシ
プロパン、2,2-ジアリルオキシプロパン、2,2-ジベンジ
ルオキシプロパン、2,2-ジメトキシブタン、2,2-ジエト
キシブタン、2,2-ジ-n- プロポキシブタン、2,2-ジメト
キシ-3-メチルペンタン、2,2-ジエトキシ-3- メチルペ
ンタン、2,2-ジ-n- プロポキシ-3- メチルペンタン、1,
1-ジメトキシシクロペンタン、1,1-ジエトキシシクロペ
ンタン、1,1-ジ-n- プロポキシシクロペンタン、1,1-ジ
メトキシシクロヘキサン、1,1-ジエトキシシクロヘキサ
ン、1,1-ジ-n- プロポキシシクロヘキサン等のケトンの
アルキルアセタール類、α, α- ジメトキシトルエン、
α, α- ジエトキシトルエン、α, α- ジ-n- プロポキ
シトルエン等のアルデヒドのアルキルアセタール類を挙
げることができるが、特に、2,2-ジメトキシプロパン、
2,2-ジエトキシプロパン、1,1-ジメトキシシクロヘキサ
ン、1,1-ジエトキシシクロヘキサンが好ましい。

【００３４】キナ酸エステルのアセタール体（Ｉ）から
キナ酸誘導体(III) への変換で使用する塩基としては、
ピリジン、コリジン、ルチジン、トリエチルアミン、1,
8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（ＤＢＵ）等の
有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウム、水酸化セシウム、水酸化バリウムに代表され
るアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウムに代表されるアルカ
リ金属の炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸バリウムに代表されるアルカリ金属及びアルカリ土
類金属の炭酸塩；アルミン酸ナトリウム、アルミン酸カ
リウムに代表されるアルミン酸化合物が挙げられるが、
反応性から、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基
が好ましい。これらの塩基は、単独で用いてもよいし複
数を組み合わせて用いてもよい。

【００３５】キナ酸エステルのアセタール体（Ｉ）から
キナ酸誘導体(III) への変換で使用する反応試剤として
は、例えばＲ⁴Ｘ（Ｒ⁴は前記と同義であり、Ｘはハロ
ゲン原子を表す）、（Ｒ⁴）₂Ｏ（Ｒ⁴は前記と同義で
ある）を例示できる。Ｒ⁴Ｘとしては、アセチルクロリ
ド、アセチルブロミド、プロピオニルクロリド、プロピ
オニルブロミド、ベンゾイルクロリド、ベンゾイルブロ
ミド、トルオイルクロリド、トルオイルブロミド等の酸
ハロゲン化物、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンス
ルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド等の
スルホニルクロリド類が挙げられる。（Ｒ⁴）₂Ｏとし
ては、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水安息香酸、メ
タンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸無水物、p-
トルエンスルホン酸無水物等の酸無水物が挙げられる。

【００３６】キナ酸誘導体(III) の脱水反応において使
用する脱水能力のある試剤としては、スルフリルクロリ
ド、チオニルクロリド、オキシ塩化リン、ヨウ素、ヨウ
化メチルトリフェニルホスホニウム、トリブロモホスフ
ィン等のハロゲン化剤、又はハロゲン化剤と塩基の組み
合わせ；メタンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホ
ニルクロリド等のスルホン化試剤、又はスルホン化試剤
と塩基の組み合わせ、又はスルホン化試剤と二酸化硫黄
と塩基の組み合わせ；アセチルクロリド、アセチルブロ
ミド、無水酢酸等のエステル化試剤、又はエステル化試
剤と塩基の組み合わせ；五酸化二リン、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の脱水剤、又は脱水剤と
塩基の組み合わせ；アンバーライトIRC-150 等の酸性イ
オン交換樹脂；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の
塩基類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の溶媒類
を挙げることができる。これらの脱水能力のある試剤は
単独で用いてもよいし、組み合わせて用いてもよい。前
記脱水能力のある試剤と組み合わせて使用できる塩基と
しては、ピリジン、コリジン、ルチジン、トリエチルア
ミン、ＤＢＵ等の有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、水酸化バ
リウムに代表されるアルカリ金属及びアルカリ土類金属
の水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムに
代表されるアルカリ金属の炭酸水素塩；炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸バリウムに代表されるアルカリ
金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩；アルミン酸ナトリ
ウム、アルミン酸カリウムに代表されるアルミン酸化合
物が挙げられる。脱水能力のある反応試剤と組み合わせ
て使用する場合、単独の塩基を用いてもよいし複数の塩
基を用いてもよい。

【００３７】これらの脱水能力のある試剤又は該試剤と
塩基の組み合わせのうち、反応性と選択性の面からスル
フリルクロリドと塩基の組み合わせ、又はオキシ塩化リ
ンと塩基の組み合わせが好ましい。塩基としてはピリジ
ン、トリエチルアミン等の有機塩基が好ましい。脱水能
力のある試剤の使用量はキナ酸誘導体(III) に対し０．
１モル倍から１０モル倍、好ましくは０．５モル倍から
５モル倍、更に好ましくは０．８モル倍から３モル倍で
ある。塩基の使用量はキナ酸誘導体(III) に対し０．１
モル倍から５０モル倍、好ましくは０．５モル倍から３
０モル倍、更に好ましくは０．８モル倍から１５モル倍
である。

【００３８】該脱水反応において、溶媒は必ずしも必要
ではないが、ジメチルホルムアミド等のアミド類や塩化
メチレン、クロロホルムに代表されるハロゲン化炭化水
素やジエチルエーテル、テトラヒドロフランに代表され
るエーテル類やアセトニトリルに代表されるニトリル類
やベンゼン、トルエンに代表される芳香族化合物などの
不活性な有機溶媒を単独又は混合で用いてもよい。

【００３９】一般式（IV）で示されるシキミ酸前駆体
（Ａ）の脱保護は、通常酸存在下で行う。使用できる酸
としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ
酢酸、p-トルエンスルホン酸に代表される有機酸、塩
酸、硫酸、リン酸等の鉱酸が挙げられ、好ましくは酢
酸、トリフルオロ酢酸が挙げられる。反応は無溶媒で行
ってもよいが、水やメタノール、エタノール、イソプロ
パノールに代表されるアルコール類、ジメチルホルムア
ミド等のアミド類や塩化メチレン、クロロホルムに代表
されるハロゲン化炭化水素やジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランに代表されるエーテル類やベンゼン、トル
エンに代表される芳香族化合物などの不活性な有機溶媒
を単独又は混合で用いてもよい。本発明は、例えば、以
下の工程により行うことができる。

【００４０】（１）キナ酸抽出工程（２）エステル化工程（３）アセタール化工程（４）５位水酸基の保護（５）脱水反応（６）脱保護

【００４１】以下、各工程における、好ましい反応方
法、反応条件等を説明する。（１）キナ酸抽出工程用いるキナ酸を含有する原料液によっては、不純物の有
機物が存在する場合がある。有機物の種類にもよるが、
例えば没食子酸等の酸類が不純物の場合、酸を添加して
キナ酸を含む原料液のｐＨを１〜２まで低下させた後、
適当な有機溶媒でキナ酸以外の有機物を除去する。ここ
で、ｐＨを１〜２まで低下させるために用いる酸は特に
限定されない。このような酸としては、例えば、鉱酸、
好ましくは硫酸を用いることができる。また、有機溶媒
としては、水と２相分離し、キナ酸以外の有機物を抽出
可能なものならばどのようなものでもよい。このような
有機溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホル
ムに代表されるハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランに代表されるエーテル類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンに代表される芳香族化合物、
酢酸エチルに代表されるエステル類などの不活性な有機
溶媒を単独で又は混合して用いることができる。有機溶
媒による抽出は、原料液に対し、０．０１〜１００倍、
好ましくは０．１〜１．０倍の体積の有機溶媒を加え、
０〜５０℃で撹拌した後、油層を分離することにより行
うことができる。撹拌時間は特に限定されるものではな
いが、通常０．５〜５時間の範囲である。この操作は、
通常１〜１０回行う。

【００４２】次に、アルコール類を添加し、析出する無
機塩類をある程度除去するのが好ましい。ここで用いる
アルコール類としては、メタノール、エタノール、n-プ
ロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブ
タノール等のキナ酸が可溶なアルコールを挙げることが
でき、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパ
ノールを挙げることができる。また、析出する無機塩類
の除去は、例えばろ過により行うことができる。このよ
うにアルコールを添加することにより、ある程度まで無
機塩を除去することができるが、完全に除去することは
困難である。しかし、前述したように、キナ酸を含有す
る原料液が無機塩を含んだまま以後の工程に使用して差
し支えない。

【００４３】（２）エステル化工程前記工程で得られた粗キナ酸溶液（不純物として無機塩
等を含む）にアルコール類と酸又は塩基触媒を添加し、
撹拌することにより容易にキナ酸をキナ酸エステルに変
換することができる。アルコール類の使用量は、キナ酸
に対して通常１〜１００重量倍、好ましくは２〜５０重
量倍、更に好ましくは５〜３０重量倍である。酸又は塩
基触媒の使用量はキナ酸に対して通常０．１〜１００モ
ル％、好ましくは０．５〜５０モル％、更に好ましくは
１〜２０モル％である。反応温度は用いるアルコール類
や触媒等によって異なるが、通常０〜２００℃、好まし
くは２０〜１００℃である。反応時間は反応条件等によ
って異なるが、通常１〜１２時間である。

【００４４】（３）アセタール化工程得られたキナ酸エステルにケトン誘導体又はアルデヒド
誘導体及び酸触媒を加え撹拌し、キナ酸エステルとケト
ン誘導体又はアルデヒド誘導体とを反応させる。ケトン
誘導体又はアルデヒド誘導体の使用量は、キナ酸に対し
て通常０．１〜１００モル倍、好ましくは０．５〜５０
モル倍、更に好ましくは１〜２０モル倍である。酸触媒
の使用量は、キナ酸に対して通常０．１〜１００モル
％、好ましくは０．５〜５０モル％、更に好ましくは１
〜２０モル％である。反応温度は、用いる反応試剤等に
よって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは２０〜
１００℃である。

【００４５】アセタール化反応は無溶媒で行ってもよい
し、溶媒を用いてもよい。反応に用いる溶媒としては、
例えば塩化メチレン、クロロホルムに代表されるハロゲ
ン化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
に代表されるエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンに代表される芳香族化合物、酢酸エチルに代表される
エステル類などの不活性な有機溶媒が挙げられ、これら
の溶媒を単独で又は混合して用いることができる。ま
た、反応に用いる溶媒としては、反応試剤として用いる
ケトン誘導体又はアルデヒド誘導体に対応するケトン類
又はアルデヒド類を使用することもできる。例えば、2,
2-ジメトキシプロパンをアセタール化剤として使用する
場合はアセトンを、1,1-ジエトキシシクロヘキサンをア
セタール化剤として使用する場合はシクロヘキサノンを
溶媒として用いることができ、これらの溶媒を用いるこ
とにより効率的に反応を進行させることができる。溶媒
の使用量は特に制限はないが、キナ酸エステルに対し、
通常１〜１００重量倍、好ましくは２〜５０重量倍、更
に好ましくは５〜３０重量倍である。

【００４６】反応時間は反応条件等によって異なるが、
通常１〜１２時間である。反応終了後、得られたキナ酸
エステルのアセタール体（Ｉ）を溶媒抽出、水洗するこ
とで無機塩を除去する。その後、再結晶することにより
精製を行う。再結晶に用いる溶媒としては、例えばヘキ
サン、ヘプタンに代表される炭化水素類、塩化メチレ
ン、クロロホルムに代表されるハロゲン化炭化水素、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフランに代表されるエー
テル類、ベンゼン、トルエン、キシレンに代表される芳
香族化合物、酢酸エチルで代表されるエステル類などの
不活性な有機溶媒が挙げられ、これらの溶媒を単独で又
は混合して用いることができる。

【００４７】（４）５位水酸基の保護キナ酸エステルのアセタール体（Ｉ）に塩基触媒存在
下、Ｒ⁴Ｘ又は（Ｒ⁴） ₂Ｏを反応させ、キナ酸誘導体
(III) とすることができる。反応温度は通常０〜１５０
℃、好ましくは１０〜８０℃である。本反応は無溶媒で
行ってもよいし、溶媒を用いてもよい。反応に用いる溶
媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルムに代表
されるハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランに代表されるエーテル類、ベンゼン、トル
エン、キシレンに代表される芳香族化合物、酢酸エチル
に代表されるエステル類、ジメチルホルムアミド等のア
ミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、N,
N-ジメチルイミダゾリジノン等のウレア類などの不活性
な有機溶媒が挙げられ、これらの溶媒を単独で又は混合
して用いることができる。反応時間は反応条件等によっ
て異なるが、通常１〜１２時間である。

【００４８】（５）脱水反応キナ酸誘導体(III) 、（使用する場合は）塩基及び溶媒
を反応容器に仕込み、系内を反応温度にした後、脱水能
力のある試剤を添加し、該反応試剤とキナ酸誘導体(II
I) とを反応させ、一般式（IV）で表されるシキミ酸前
駆体（Ａ）に導くことができる。反応温度は、通常−１
００℃〜１５０℃、好ましくは−５０℃〜５０℃、更に
好ましくは−３０℃〜２５℃である。反応時間は反応条
件等によって異なるが、通常１〜５時間である。反応終
了後は、水、希塩酸等で反応試剤を分解した後、有機溶
媒によりシキミ酸前駆体（Ａ）を抽出し、再結晶又はカ
ラムクロマトグラフィー等により精製することができ
る。反応は窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行
うことが好ましい。

【００４９】（６）脱保護脱保護反応は、一般式（IV）で表されるシキミ酸前駆体
（Ａ）に酸及び溶媒を添加し撹拌して行い、これにより
一般式（Ｖ）で表されるシキミ酸前駆体（Ｂ）を得るこ
とができる。反応温度は、通常−２０℃〜１５０℃、好
ましくは０℃〜１００℃、更に好ましくは５℃〜５０℃
である。反応時間は反応条件等によって異なるが、通常
１〜２４時間である。反応終了後は、通常の後処理後、
再結晶又はカラムクロマトグラフィー等により精製する
ことができる。反応は窒素、アルゴン等の不活性ガス雰
囲気下で行うことが好ましい。一般式（Ｖ）で表される
シキミ酸前駆体（Ｂ）からシキミ酸への誘導は、従来法
により可能である。

【００５０】

〔実施例１〕

（１）キナ酸抽出工程１Ｌ反応器にタラ豆のサヤ（破砕物）２００ｇ及び２０
％水酸化ナトリウム水溶液４００ｇを入れ、内温９５〜
１０２℃で４時間撹拌した。得られた暗褐色スラリ−溶
液を室温まで冷却後、水１００ｍｌを加え、反応溶液の
ｐＨが１．５になるまで濃硫酸を加えた。不溶物を遠心
ろ過で除去し、褐色水溶液１０３８ｇを得た。高速液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したところ、キ
ナ酸が２４．４３ｇ含有していた。反応溶液中に含まれ
る没食子酸を除去するため、テトラヒドロフラン２００
ｍｌで３回抽出除去を行ったところ、黄橙色の反応溶液
（水溶液）８４４ｇ（キナ酸１８．２ｇ含有）が得られ
た。この反応溶液にメタノール６７０ｇを加え１時間撹
拌後、析出した無機塩をろ去し、キナ酸抽出液１２２１
ｇ（キナ酸１７．５８ｇ含有、抽出率７２％）を得た。

【００５１】（２）エステル化工程キナ酸抽出工程で得られたキナ酸抽出液７１．４ｇ（キ
ナ酸１ｇ含有）中の溶媒を２．７ｋＰａの減圧下、５０
〜６０℃に加熱して留去した（以下溶媒の減圧留去条件
は省略）。得られた残渣にエタノール５０ｍｌを加え、
不溶の無機塩をろ去した。ろ液に濃硫酸２６ｍｇを加
え、４時間加熱還流した。ＨＰＬＣでキナ酸が消失し、
キナ酸エチルエステルに変換していることを確認した。

【００５２】（３）アセタール化工程前記エステル化工程で得られたキナ酸エステルを含むエ
タノール溶液を濃縮後、2,2-ジエトキシプロパン１．４
９ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）、アセトン１２ｍｌ及び濃硫
酸２６ｍｇを加え、６時間撹拌した。ＨＰＬＣでキナ酸
エチルエステルの消失を確認後、炭酸水素ナトリウム
０．２２ｇを加え３０分撹拌後、溶媒を減圧留去した。
得られた反応混合物に酢酸エチル３０ｍｌ及び水１５ｍ
ｌを加え、キナ酸エステルのアセタール体（Ｉ）を抽出
し、水洗後、有機相中の溶媒を減圧留去した。得られた
固溶体を酢酸エチル−ヘキサンを用いて再結晶し、得ら
れた結晶をろ別、乾燥（室温、６６７Ｐａ，５時間）
後、エチル３，４−Ｏ−イソプロピリデンキネート
（一般式（Ｉ）、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｍｅ、Ｒ³＝Ｅｔ）が
１．１５ｇ（４．４３ｍｍｏｌ、白色結晶、ｍｐ＝８９
〜９１℃、キナ酸からの収率８５％）得られた。

【００５３】〔実施例２〕実施例１のエステル化をメタ
ノールを用いて行い、アセタール化を2,2-ジメトキシプ
ロパンを用いて行った以外は同様に行った結果、メチル
３，４−Ｏ−イソプロピリデンキネート（一般式
（Ｉ）、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｍｅ）が１．０７ｇ（４．
３６ｍｍｏｌ、キナ酸からの収率８４％）得られた。

【００５４】〔実施例３〕実施例１のエステル化をメタ
ノールを用いて行い、アセタール化において反応試剤と
して1,1-ジメトキシシクロヘキサンを用い、溶媒として
シクロヘキサノンを用いた以外は同様に行った結果、メ
チル３，４−Ｏ−シクロヘキシリデンキネート（一般
式（Ｉ）、Ｒ¹＋Ｒ²＝-(ＣＨ₂)₅-、Ｒ³＝Ｍｅ）が
１．２３ｇ（４．２７ｍｍｏｌ、白色結晶、ｍｐ＝８１
〜８２℃、キナ酸からの収率８２％）得られた。

【００５５】〔実施例４〕実施例１のエステル化をメタ
ノールを用いて行い、アセタール化において反応試剤と
してα, α- ジメトキシトルエンを用い、溶媒としてト
ルエンを用いた以外は同様に行った結果、メチル３，
４−Ｏ−ベンジリデンキネート（一般式（）Ｉ、Ｒ¹＝
Ｐｈ、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝Ｍｅ）が１．１５ｇ（３．９ｍ
ｍｏｌ、キナ酸からの収率７５％、油状ジアステレオマ
ー混合物）得られた。

【００５６】〔実施例５〕実施例１でエステル化工程と
アセタール化工程で使用する酸触媒をp-トルエンスルホ
ン酸とした以外は同様に反応を行った結果、エチル
３，４−Ｏ−イソプロピリデンキネート（一般式
（Ｉ）、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｍｅ、Ｒ³＝Ｅｔ）が１．１３ｇ
（４．３７ｍｍｏｌ、白色結晶、ｍｐ＝８９〜９１℃、
キナ酸からの収率８４％）得られた。

【００５７】〔実施例６〕（５位水酸基の保護）実施例１で得られたエチル３，
４−Ｏ−イソプロピリデンキネート１３．０ｇ（５０．
０ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン１３．９ｍｌ（１０
０ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン５０ｍｌを加え、撹拌し
ながら室温でメタンスルホニルクロリド３．８７ｍｌ
（５０．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍｌに溶解し
た溶液を４０分かけて滴下した。４時間室温で撹拌後、
溶媒を減圧留去した。酢酸エチルを加え残渣を溶解した
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、水洗
し、更に飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、目
的物のエチル３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ
−メタンスルホニルキネート１４．５ｇ（４２．８ｍｍ
ｏｌ、収率８６％）と副生物のエチル３，４−Ｏ−イ
ソプロピリデン−１，５−Ｏ−ビス（メタンスルホニ
ル）キネート０．７３ｇ（１．７５ｍｍｏｌ、収率３．
５％）を含む橙色油状物質１６．０ｇを得た。

【００５８】（脱水反応）得られた油状物質１６．０ｇ
をピリジン４５ｍｌに溶解した後、窒素雰囲気下、−３
０℃でスルフリルクロリド７．６ｍｌ（９５ｍｍｏｌ）
を滴下した。滴下後、−３０℃〜０℃に保ったまま３時
間撹拌した。反応終了後、反応液を希塩酸に入れ、酢酸
エチルで抽出した。水洗後、飽和食塩水で洗浄し、溶媒
を減圧留去した。得られた油状物質から、トルエン−ヘ
キサンを用いて再結晶を行い、エチル３，４−Ｏ−イ
ソプロピリデン−５−Ｏ−メタンスルホニルシキメート
（一般式（IV）、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｍｅ、Ｒ³＝Ｅｔ、Ｒ⁴
＝ＳＯ₂Ｍｅ）９．９３ｇ（３１ｍｍｏｌ、収率７２
％）及び４，５−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−メタ
ンスルホニル−１−エトキシカルボニルシクロヘキセン
−３，４，５−トリオール０．８６ｇ（２．７ｍｍｏ
ｌ、収率６．２％）を含む淡黄色粉末１１．２ｇを得
た。エチル３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−
メタンスルホニルシキメートの物性データは以下の通り
である。

【００５９】¹H NMR (CDCl₃)δ ppm: 1.31 (t, 3H, J=
7.26 Hz), 1.41 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.49 (ddd, 1
H, J=2.14, 10.69, 17.52 Hz), 3.00 (dd, 1H, J=5.13,
17.52Hz), 3.12 (s, 3H), 4.25 (q, 2H, J=7.26 Hz),
4.19-4.3 (m, 1H), 4.82-4.74(m, 2H), 6.95 (dd, 1H,
J=2.56, 2.14 Hz).

【００６０】（脱保護）得られた淡黄色粉末に８０％酢
酸水溶液１６４ｇを加え５０℃で４時間撹拌した。溶媒
を減圧下留去した後、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）
することにより純度９９％以上のエチル５−Ｏ−メタ
ンスルホニルシキメートの白色結晶を６．５ｇ（２３．
２５ｍｍｏｌ、収率７５％）得た。

【００６１】白色針状晶 : mp 126 〜127 ℃、［α］_D
²⁰ -122゜(c,1.00 in EtOH)¹ H NMR (CDCl₃)δ ppm: 1.30 (m, 3H), 2.53 (d, 1H, J
=18.3 Hz), 3.03 (d, 1H, J=18.3 Hz) , 3.12 (s, 3H),
3.86 (m, 1H, J=4.27 Hz), 4.22 (m, 1H, J=3.05, 4.2
7 Hz), 4.40 (br, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.95 (m, 1H),
4.95 (m, 1H), 6.88 (m, 1H). IR(cm^-1): 1170, 1250, 1350, 1710, 3600Mass : 280(M
⁺)

【００６２】〔実施例７〕（５位水酸基の保護）実施例２で得られたメチル３，
４−Ｏ−イソプロピリデンキネート１２．３ｇ（５０．
０ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン１３．９ｍｌ（１０
０ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン５０ｍｌを加え、撹拌し
ながら室温でアセチルクロリド３．９２ｇ（５０．０ｍ
ｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍｌに溶解した溶液を４０
分かけて滴下した。４時間室温で撹拌後、溶媒を減圧留
去した。酢酸エチルを加え残渣を溶解した後、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を水洗後、更
に飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、目的物の
メチル３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−アセ
チルキネート１２．２４ｇ（４２．５ｍｍｏｌ、収率８
５％）を含む橙色油状物質１３．０ｇを得た。

【００６３】（脱水反応）得られた油状物質をピリジン
４５ｍｌに溶解した後、窒素雰囲気下、−３０℃でスル
フリルクロリド７．６ｍｌ（９５ｍｍｏｌ）を滴下し
た。滴下後、−３０℃〜０℃に保ったまま３時間撹拌し
た。反応終了後、反応液を希塩酸に入れ、酢酸エチルで
抽出した。水洗後、飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留
去することにより、メチル３，４−Ｏ−イソプロピリ
デン−５−Ｏ−アセチルシキメート（一般式（IV）、Ｒ
¹＝Ｒ²＝Ｍｅ、Ｒ³＝Ｍｅ、Ｒ⁴＝Ａｃ）８．０３ｇ
（２９．７ｍｍｏｌ、収率７０％）、４，５−Ｏ−イソ
プロピリデン−３−Ｏ−アセチル−１−メトキシカルボ
ニルシクロヘキセン−３，４，５−トリオール１．２６
ｇ（４．７ｍｍｏｌ、収率１１％）及び３，４−Ｏ−イ
ソプロピリデン−５−Ｏ−アセチル−１−メトキシカル
ボニル−１−クロロシクロヘキセン−３，４，５−トリ
オール１．８２ｇ（５．９５ｍｍｏｌ、収率１４％）を
含む無色油状物質１１．１ｇを得た。メチル３，４−
Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−アセチルシキメートの
物性データは以下の通りである。

【００６４】¹H NMR (CDCl₃)δ ppm: 1.37 (s, 3H), 1.
57 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.38 (ddd, 1H, J=17.55,
7.56, 1.62 Hz), 2.88 (dd, 1H, J=17.55, 4.59 Hz),
3.78 (s, 3H), 4.37 (dd, 1H, J=6.75, 6.75 Hz), 4.84
(dd, 1H, J=1.62, 6.75 Hz), 5.25 (ddd, 1H, J=6.75,
7.56, 4.59 Hz), 5.92 (s, 2H), 7.00 (d, 1H, J=1.62
Hz). IR(cm^-1): 1240, 1720, 1750 Mass : 270 (M⁺), 255 (M⁺-15)

【００６５】（脱保護）得られたメチル３，４−Ｏ−
イソプロピリデン−５−Ｏ−アセチルシキメートを８．
０３ｇ含む無色油状物質１１．１ｇに６０％トリフルオ
ロ酢酸水溶液２００ｍｌを加え、室温で１２時間撹拌し
た。溶媒を減圧下留去した後、再結晶（酢酸エチル）に
より９９％以上の純度のメチルシキメートの白色結晶
を２．８ｇ（１４．９ｍｍｏｌ, 収率５０％）得た。

【００６６】白色結晶 : mp 113 ℃、［α］_D ²⁰ -127゜
(c, 1.80 in EtOH)¹ H NMR (CDCl₃)δ ppm: 2.05 (dd, 1H, J=17.95, 3.66
Hz), 2.43 (dd, 1H, J=17.95, 2.2 Hz) , 3.57 (m, 1H,
J=4.4, 4.76 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.84 (m, 1H,J=5.8
6, 4.03 Hz), 4.22 (m, 1H), 4.63 (d, 1H, J=4.03 Hz,
OH), 4.84 (m, 2H, OH), 6.62 (br, 1H). IR(cm^-1): 1710, 3600 Mass : 188 (M⁺)

【００６７】〔実施例８〕実施例７で得られたメチル
シキメート２．８ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）に水酸化ナト
リウム水溶液（NaOH１．１９ｇ／水６０ｍｌ）を加え室
温で２時間撹拌した。反応溶液をイオン交換樹脂（Ambe
rlite IR 120B ）１００ｇに通し脱イオンした後、溶媒
を減圧下留去した。再結晶（MeOH: アセトン: 酢酸エチ
ル=1:1:2)により９９％以上の純度の(-)-シキミ酸２．
１６ｇ（１２．４ｍｍｏｌ収率８３％）を得た。

【００６８】白色結晶 : mp 194 〜195 ℃、［α］_D ²⁰
-177゜(c, 1.00 in EtOH)¹ H NMR (DMSO-d₆)δ ppm: 2.02 (ddd, 1H, J=17.95, 2.
17, 1.71 Hz), 2.40 (ddd, 1H, J=17.95, 2.14, 2.56 H
z), 3.54 (dd, 1H, J=4.27, 5.56 Hz), 3.83 (m,1H, J=
10.26, 4.27 Hz), 4.20 (m, 1H), 4.56 (br, 1H, OH),
4.77 (br, 2H, OH), 6.57 (d, 1H, J=1.28 Hz). Mass : 175 (M⁺+1), 174(M⁺), 156(M⁺-18)

【００６９】〔実施例９〕（５位水酸基の保護）実施例１で得られたエチル３，
４−Ｏ−イソプロピリデンキネート１３．０ｇ（５０．
０ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン１３．９ｍｌ（１０
０ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン５０ｍｌを加え、撹拌し
ながら室温でメタンスルホニルクロリド３．８７ｍｌ
（５０．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍｌに溶解し
た溶液を４０分かけて滴下した。４時間室温で撹拌後、
溶媒を減圧留去した。酢酸エチルを加え残渣を溶解した
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、水洗
し、更に飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、目
的物のエチル３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ
−メタンスルホニルキネート１４．５ｇ（４２．８ｍｍ
ｏｌ、収率８６％）と副生物のエチル３，４−Ｏ−イ
ソプロピリデン−１，５−Ｏ−ビス（メタンスルホニ
ル）キネート０．７３ｇ（１．７５ｍｍｏｌ、収率３．
５％）を含む橙色油状物質１６．０ｇを得た。

【００７０】（脱水反応）得られたエチル３，４−Ｏ
−イソプロピリデン−５−Ｏ−メタンスルホニルキネー
ト（一般式（III)、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｍｅ、Ｒ³＝Ｅｔ、Ｒ
⁴＝ＳＯ₂Ｍｅ）１６．０ｇ（純度９１．３％、４２．
８ｍｍｏｌ）に窒素雰囲気下で、ピリジン７．６７ｍｌ
（９４．８ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン７９ｍｌを加え
撹拌しながら氷冷下（内温２〜８℃）でスルフリルクロ
リド４．７ｍｌ（４７．４ｍｍｏｌ）と塩化メチレン５
０ｍｌの混合物を３０分かけて滴下した。滴下後、内温
２〜８℃で１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液２００ｍｌを加え撹拌した。油層を分液して取り
出した後、溶媒を減圧下留去した。得られた赤紫色オイ
ルに酢酸エチル３００ｍｌを加え溶解した後、水１００
ｍｌと飽和食塩水１００ｍｌで洗浄した。濃縮後１５．
７ｇの橙色オイルを得た。再結晶（トルエン／ヘキサ
ン）した後、乾燥することにより目的物のエチル３，
４−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−メタンスルホニル
シキメート（一般式（IV) 、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｍｅ、Ｒ³＝
Ｅｔ、Ｒ⁴＝ＳＯ₂Ｍｅ）１１．４６ｇ（３５．８ｍｍ
ｏｌ、収率８３％）及び４，５−Ｏ−イソプロピリデン
−３−Ｏ−メタンスルホニル−１−エトキシカルボニル
シクロヘキセン−３，４，５−トリオール１．２７ｇ
（３．９６ｍｍｏｌ、収率９．３％）を含む淡黄色粉末
を得た。

【００７１】（脱保護）得られた淡黄色粉末に８０％酢
酸水溶液１６０ｇを加え５０℃で４時間撹拌した。溶媒
を減圧下留去した後、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）
することにより純度９９％以上のエチル５−Ｏ−メタ
ンスルホニルシキメートの白色結晶を７．５３ｇ（２
６．８５ｍｍｏｌ、収率７５％）得た。

【００７２】〔実施例１０〕実施例９の脱水反応工程に
おいて、反応温度（内温）を１５〜２０℃に変更した以
外は同様に行った結果、脱水反応目的物のエチル３，
４−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−メタンスルホニル
シキメート１０．３５ｇ（３２．３ｍｍｏｌ、収率７５
％）及び４，５−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−メタ
ンスルホニル−１−エトキシカルボニルシクロヘキセン
−３，４，５−トリオール１．０６ｇ（３．３ｍｍｏ
ｌ、収率７．７％）を含む淡黄色粉末を得た。実施例９
の脱保護工程と同様に脱保護・再結晶を行った結果、純
度９９％以上のエチル５−Ｏ−メタンスルホニルシキ
メートの白色結晶を６．７９ｇ（２４．２ｍｍｏｌ、収
率７５％）得た。

【００７３】〔実施例１１〕実施例９の脱水反応工程に
おいて基質を溶解する溶媒をトルエンとジメチルホルム
アミドの混合溶媒（４／１(v/v))に変更し、スルフリル
クロリドと混合する溶媒をトルエンに変えた以外は同様
に反応を行った結果、脱水反応目的物のエチル３，４
−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−メタンスルホニルシ
キメート１１．０ｇ（３４．３ｍｍｏｌ、収率８０％）
及び４，５−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−メタンス
ルホニル−１−エトキシカルボニルシクロヘキセン−
３，４，５−トリオール１．２ｇ（３．７ｍｍｏｌ、収
率８．６％）を含む淡黄色粉末を得た。実施例９の脱保
護工程と同様に脱保護・再結晶を行った結果、純度９９
％以上のエチル５−Ｏ−メタンスルホニルシキメート
の白色結晶を７．２１ｇ（２５．７ｍｍｏｌ、収率７５
％）得た。

【００７４】〔実施例１２〕実施例９の脱水反応工程に
おいて使用する溶媒をアセトニトリルに変更した以外は
同様に反応を行った結果、脱水反応目的物のエチル
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−メタンスルホ
ニルシキメート１０．７６ｇ（３３．６ｍｍｏｌ、収率
７８％）及び４，５−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−
メタンスルホニル−１−エトキシカルボニルシクロヘキ
セン−３，４，５−トリオール１．８９ｇ（５．９ｍｍ
ｏｌ、収率１３．７％）を含む淡黄色粉末を得た。実施
例９の脱保護工程と同様に脱保護・再結晶を行った結
果、純度９９％以上のエチル５−Ｏ−メタンスルホニ
ルシキメートの白色結晶を６．５９ｇ（２３．５２ｍｍ
ｏｌ、収率７０％）得た。

【００７５】

【発明の効果】本発明によれば、天然物に含まれている
キナ酸からキナ酸エステルのアセタール体（Ｉ）並びに
シキミ酸前駆体（Ｂ）及びシキミ酸を効率よく、安価に
製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 309/04 Ｃ０７Ｃ 309/04 // Ｃ０７Ｍ 5:00

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】キナ酸を含有する原料液中でキナ酸を、
酸又は塩基触媒存在下、アルコール類と反応させること
によりキナ酸エステルに変換した後、酸触媒存在下、ケ
トン誘導体又はアルデヒド誘導体と反応させることを特
徴とする一般式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は相異なり、水素、アル
キル基又はアリール基を表し、また、Ｒ¹及びＲ²は共
同して、側鎖を有してもよい鎖員２〜７のアルキレン基
を表してもよく、Ｒ³はアルキル基、アルケニル基又は
アラルキル基を表す。）で示されるキナ酸エステルのア
セタール体の製造方法。
【請求項２】前記ケトン誘導体又はアルデヒド誘導体
が一般式（II）：【化２】（式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同義であり、Ｒ' 及び
Ｒ" は同一又は相異なり、アルキル基、アルケニル基又
はアラルキル基を表し、また、Ｒ' 及びＲ" は共同し
て、側鎖を有してもよい鎖員２〜７のアルキレン基を表
してもよい。）で示される化合物である請求項１記載の
製造方法。
【請求項３】請求項１又は２記載の製造方法により得
られるキナ酸エステルのアセタール体に塩基存在下、保
護基を導入し、一般式(III) ：【化３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記と同義であり、Ｒ⁴
は水酸基の保護基を表す。）で示されるキナ酸誘導体に
変換した後、脱水能力のある試剤と反応させ、一般式
（IV）：【化４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は前記と同義であ
る。）で示されるシキミ酸前駆体（Ａ）に導き、次いで
脱保護することを特徴とする一般式（Ｖ）：【化５】（式中、Ｒ³は前記と同義であり、Ｒ⁴'は水素又は前記
Ｒ⁴を表す。）で示されるシキミ酸前駆体（Ｂ）の製造
方法。
【請求項４】請求項３記載の製造方法により得られる
シキミ酸前駆体（Ｂ）を精製した後、酸又は塩基存在下
で脱保護することを特徴とするシキミ酸の製造方法。