CN110734364A - 一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法 - Google Patents
一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种1‑(4‑氯苯基)‑2‑环丙基‑1‑丙酮的合成方法,所述合成方法包括以下步骤:1)α‑卤素取代对氯苄基膦酸酯与环丙基甲基酮在碱性条件下缩合,制得烯基卤化合物;2)将步骤1)制得的烯基卤化合物进行水解,即得1‑(4‑氯苯基)‑2‑环丙基‑1‑丙酮。本发明的1‑(4‑氯苯基)‑2‑环丙基‑1‑丙酮的合成方法,α‑卤素取代对氯苄基膦酸酯与环丙基甲基酮在碱性条件下缩合,得到烯基卤化合物,所得的烯基卤化合物进行水解,即得1‑(4‑氯苯基)‑2‑环丙基‑1‑丙酮,整个工艺过程简单流畅,反应条件温和,适合工业化放大生产;采用α‑卤素取代对氯苄基膦酸酯和环丙基甲基酮为反应底物,原子经济性高,绿色环保,原料成本低。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域,尤其涉及一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法。
背景技术
1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮是杀菌剂环丙唑醇的重要中间体,在现有的该中间体合成工艺中,工艺过程复杂,反应步骤多,原料或中间体不易得,原料成本高,工业化放大生产难度高等诸多问题。如专利CN201210479107报道的关键步骤需要硅胶柱层析或减压蒸馏提纯,工业化放大操作难度较大;专利CN201710478581和CN201710049273报道的采用苄基或二氢吡喃作为保护基保护羟基进行缩合反应,原料成本高,原子经济性较差;又如专利CN201410822089报道的合成路线太长,还要使用镁粉还原,工艺安全性不高;专利CN201810555411和CN201810556624报道的原料不易得,生产成本高,需要使用镁做格氏试剂,安全性也不高。
因此,寻求一种工艺简单流畅、成本低,合适工业化放大生产的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮合成工艺,是本领域技术人员急需解决的问题。
发明内容
本发明为解决现有1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮合成工艺中过程复杂、反应步骤多,原料或中间体不易得、原料成本高和工业化放大生产难度高的问题,提出一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法。
为实现上述目的,本发明采用以下技术方案:
本发明是提供了一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法,包括以下步骤:
(1)将式(Ⅱ)结构的α-卤素取代对氯苄基膦酸酯与环丙基甲基酮在碱性条件下缩合,制得式(Ⅲ)结构的烯基卤化合物;
(2)将步骤(1)制得的烯基卤化合物进行水解,制得式(Ⅰ)结构的化合物1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮;
X=Cl,Br,I
其中,R1为甲基或乙基;X为卤素取代基-Cl、-Br或-I。
进一步地,所述卤素取代基为-Cl或-Br。
进一步地,步骤(1)中,所述碱性条件的碱为氨基钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或二异丙基氨基锂中的一种或几种。
进一步优选地,所述碱为氨基钠或甲醇钠。
进一步地,步骤(1)中,所述缩合反应的溶剂为极性溶剂甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种或几种;或所述溶剂为一种或几种所述极性溶剂与非极性溶剂苯、甲苯或二甲苯的混合溶剂。
进一步地,步骤(1)中,所述缩合反应的反应温度为0-50℃,所述α-卤素取代对氯苄基膦酸酯、环丙基甲基酮和碱的摩尔比为(1.0-1.3):(1.0-1.3):(1.0-3.0)。
进一步优选地,所述缩合反应的反应温度为0-30℃,所述α-卤素取代对氯苄基膦酸酯、环丙基甲基酮和碱的摩尔比为1.0:1.0:2.0。
进一步地,步骤(2)中,所述水解反应在碱性条件下进行,所使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾或丁基锂,所述水解反应的反应溶剂为水或水与甲醇、乙醇、异丙醇或甲苯的混合物。
进一步优选地,所述水解反应中所使用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步地,步骤(2)中,所述水解反应的反应温度为0-60℃,所述式(Ⅲ)结构的烯基卤化合物和碱的摩尔比为(1.0-1.3):(1.0-2.0)。
进一步优选地,步骤(2)中,所述水解反应的反应温度为20-40℃,所述式(Ⅲ)结构的烯基卤化合物和碱的摩尔比为1.0:(1.0-1.1)。
进一步地,所述水解反应结束后,反应液直接在酸性条件中和至pH为1.0-7.0,所使用的酸为盐酸、硫酸、磷酸或醋酸。
进一步优选地,所述水解反应结束后,反应液直接在酸性条件中和至pH为1.0-3.0。
本发明采用上述技术方案,与现有技术相比,具有如下技术效果:
本发明的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法,α-卤素取代对氯苄基膦酸酯与环丙基甲基酮在碱性条件下缩合,得到烯基卤化合物,所得的烯基卤化合物进行水解,即得1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮,整个工艺过程简单流畅,反应条件温和,适合工业化放大生产;采用α-卤素取代对氯苄基膦酸酯和环丙基甲基酮为反应底物,原子经济性高,绿色环保,原料成本低。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍,以使更好的理解本发明,但是下述实施例并不限制本发明范围。
实施例1
1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法,包括以下步骤:
(1)α-氯代对氯苄基膦酸酯(29.6g,100.0mmol)溶于90ml甲醇与70ml甲苯的混合溶剂中,氮气保护下降温至0℃,加入甲醇钠(10.8g,200.0mmol),维持0℃搅拌30-60min,缓慢加入环丙甲基酮(8.4g,100.0mmol),0℃下反应4h,反应完成后蒸除溶剂,加入甲苯200ml,加水150ml水洗,分出有机相,有机相蒸除溶剂得烯基氯化物化合物(Ⅲ)21.9g,纯度97%,净收率94%。
(2)将上述烯基氯化物化合物(Ⅲ)(21.9g,纯度97%,94mmol)加入到85ml乙醇与85ml水的混合溶剂中,加入氢氧化钾(5.8g,103.4mmol),35-40℃下反应4h,加入盐酸调节体系pH为2-3,用甲苯150ml萃取两次,合并有机相,蒸除溶剂得1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮20.1g,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=8.0Hz,2H),7.42(d,J=8.0Hz,2H),2.79-2.68(m,1H),1.26(d,J=8.0Hz,3H),1.10-0.99(m,1H),0.50-0.45(m,1H),0.24-0.10(m,2H).,纯度96%,净收率98%。
实施例2
1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法,包括以下步骤:
(1)α-氯代对氯苄基膦酸酯(29.6g,100.0mmol)溶于100ml四氢呋喃中,氮气保护下降温至0℃,加入氨基钠(7.8g,200.0mmol),维持0℃搅拌30-60min,缓慢加入环丙甲基酮(8.4g,100.0mmol),0℃下反应4h,反应完成后加入甲苯200ml,加水饱和氯化钾水溶液150ml水洗,分出有机相,有机相蒸除溶剂得烯基氯化物化合物(Ⅲ)22.3g,纯度98%,净收率96.7%。
(2)将上述烯基氯化物化合物(Ⅲ)(22.3g,纯度98%,96.7mmol)加入到85ml乙醇与85ml水的混合溶剂中,加入氢氧化钠(4.2g,106mmol),35-40℃下反应4h,加入盐酸调节体系pH为2-3,用甲苯150ml萃取两次,合并有机相,蒸除溶剂得1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮20.4g,纯度97%,净收率98%。
实施例3
1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法,包括以下步骤:
(1)α-溴代对氯苄基膦酸酯(40g,100.0mmol)溶于120ml四氢呋喃中,氮气保护下降温至0℃,加入氨基钠(7.8g,200.0mmol),维持0℃搅拌30-60min,缓慢加入环丙甲基酮(8.4g,100.0mmol),0℃反应4h,反应完成后加入甲苯200ml,加水饱和氯化钾水溶液150ml水洗,分出有机相,有机相蒸除溶剂得烯基溴化物化合物(Ⅲ)26.6g,纯度98%,净收率96.7%。
(2)将上述烯基溴化物化合物(Ⅲ)(22.3g,纯度98%,96.7mmol)加入到85ml乙醇与85ml水的混合溶剂中,加入氢氧化钠(4.2g,106mmol),20-30℃下反应2h,加入盐酸调节体系pH为2-3,用甲苯150ml萃取两次,合并有机相,蒸除溶剂得1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮20.4g,纯度97%,净收率98%。
实施例4
1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法,包括以下步骤:
(1)α-溴代对氯苄基膦酸酯(40g,100.0mmol)溶于100ml甲醇中,氮气保护下降温至0℃,加入甲醇钠(10.8g,200.0mmol),维持0℃搅拌30-60min,缓慢加入环丙甲基酮(8.4g,100.0mmol),0℃反应4h,反应完成后蒸除溶剂,加入甲苯200ml,加水150ml水洗,分出有机相,有机相蒸除溶剂得烯基溴化物化合物(Ⅲ)25.9g,纯度97%,净收率93%。
(2)将上述烯基溴化物化合物(Ⅲ)(25.9g,纯度97%,93mmol)加入到85ml乙醇与85ml水的混合溶剂中,加入氢氧化钾(5.7g,102mmol),40℃反应4h,加入盐酸调节体系pH为2-3,用甲苯150ml萃取两次,合并有机相,蒸除溶剂得1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮19.7g,纯度96%,净收率98%。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述,但其只是作为范例,本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言,任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此,在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改,都应涵盖在本发明的范围内。
Claims (13)
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述卤素取代基为-Cl或-Br。
3.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤(1)中,所述碱性条件的碱为氨基钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或二异丙基氨基锂中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的合成方法,其特征在于,所述碱为氨基钠或甲醇钠。
5.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤(1)中,所述缩合反应的溶剂为极性溶剂甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种或几种;或所述溶剂为一种或几种所述极性溶剂与非极性溶剂苯、甲苯或二甲苯的混合溶剂。
6.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤(1)中,所述缩合反应的反应温度为0-50℃,所述α-卤素取代对氯苄基膦酸酯、环丙基甲基酮和碱的摩尔比为(1.0-1.3):(1.0-1.3):(1.0-3.0)。
7.根据权利要求6所述的合成方法,其特征在于,所述缩合反应的反应温度为0-30℃,所述α-卤素取代对氯苄基膦酸酯、环丙基甲基酮和碱的摩尔比为1.0:1.0:2.0。
8.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤(2)中,所述水解反应在碱性条件下进行,所使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾或丁基锂,所述水解反应的反应溶剂为水或水与甲醇、乙醇、异丙醇或甲苯的混合物。
9.根据权利要求8所述的合成方法,其特征在于,所述水解反应中所使用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
10.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤(2)中,所述水解反应的反应温度为0-60℃,所述式(Ⅲ)结构的烯基卤化合物和碱的摩尔比为(1.0-1.3):(1.0-2.0)。
11.根据权利要求10所述的合成方法,其特征在于,步骤(2)中,所述水解反应的反应温度为20-40℃,所述式(Ⅲ)结构的烯基卤化合物和碱的摩尔比为1.0:(1.0-1.1)。
12.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述水解反应结束后,反应液直接在酸性条件中和至pH为1.0-7.0,所使用的酸为盐酸、硫酸、磷酸或醋酸。
13.根据权利要求12所述的合成方法,其特征在于,所述水解反应结束后,反应液直接在酸性条件中和至pH为1.0-3.0。
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