WO2005115966A1 - シクロペンタノン−２，３，５−トリカルボン酸トリエステルの製造方法 - Google Patents

シクロペンタノン−２，３，５−トリカルボン酸トリエステルの製造方法 Download PDF

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Takashi Sugioka
Yoshimi Fukunaga
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Kuraray Co., Ltd.
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    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/313—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of doubly bound oxygen containing functional groups, e.g. carboxyl groups
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    • C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds
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    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing cyclopentanone-1,2,3,5-tricarboxylic acid triester.
  • the cyclopentanone-1,2,3,5-tricarboxylate triester obtained according to the present invention is a 3-year-old oxocyclopentane-11-tricarboxylic acid or an ester thereof, which is an intermediate of a xanthine derivative useful as an adenosine antagonist. It is useful as an intermediate (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-509492). Background art
  • the neutralization treatment is carried out twice together with the cyclization step in order to once isolate the reaction product of dimethyl itaconate and sodium salt of dimethyl malonate. It is very complicated. In addition, the waste generated by the neutralization treatment is inevitably increased, such as the use of 1.07 molar equivalents of sodium methoxide as a base in the cyclization step, resulting in a large burden on the environment. In addition, the yield of cyclopentenonone-2,3,5-tricarboxylic acid trimethyl ester is as low as about 50% based on dimethyl itaconate. Therefore, there is a problem in industrially implementing the above conventional method, and there is still room for improvement.
  • an object of the present invention is to provide a process for producing cyclopentanone-1,2,3,5-tricarboxylic acid triester which is simple in post-treatment and has a small amount of waste, and is industrially advantageous. is there.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the problems of the conventional method. By reacting the mixture of the above, the desired cyclopentanone 1,2,3,5 can be obtained without isolating the metal salt adduct of itaconic diester and malonic diester or its neutralized product. —The inventors have found that it is possible to convert to tricarboxylic acid triesters, and have completed the present invention. '' Disclosure of the Invention
  • R 1 and R 2 represent an alkyl group which may have a substituent.
  • Itaconic diester [hereinafter referred to as itaconic diester (I)] represented by the general formula (II)
  • R 3 and R 4 represent an alkyl group which may have a substituent, and M represents an alkali metal.
  • a metal salt of a malonic acid diester (hereinafter referred to as a malonic acid diester metal salt (II)] to react with the general formula (III)
  • step (1) containing the adduct represented by the formula [hereinafter referred to as adduct (III)].
  • step (2) An alcohol or metal alkoxide, or a mixture thereof is formed in the reaction mixture.
  • R 5 , R 6 and R 7 represent an alkyl group which may have a substituent.
  • 2,3-, 5-Tricarboxylic acid triester (hereinafter referred to as Cyclopentanone-2,3,5-tricarboxylic acid triester (IV)].
  • step (2) in the step (2), a mixture of an alcohol and a metal alkoxide is used.
  • a cyclopentanone-2,3,5-tricarboxylic acid triester can be industrially advantageously produced with a simple post-treatment operation, a small amount of waste, and a high yield.
  • the alkyl groups represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6, and R 7 are linear, branched or cyclic alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms. Preferred are groups, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, hexyl, octyl, dodecyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • Examples of the alkali metal represented by M include lithium, sodium, and potassium.
  • step (1) itaconic diester (I) and malonic diester metal salt
  • the malonic acid diester metal salt (II) can be easily prepared by allowing a base containing an alkali metal to act on the corresponding malonic acid diester.
  • the base include alkali metal hydrides such as lithium hydride and sodium hydride; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium Alkali metal alkoxides such as methoxide and potassium ethoxide; organic alkali metal compounds such as methyllithium and n-butyllithium I can get lost.
  • the water or alcohol produced may cause a side reaction in the reaction between the itaconic diester (I) and the malonic diester metal salt (II). Therefore, it is desirable to remove it outside the reaction system before performing the reaction with itaconic acid diester (I).
  • the amount of the itaconic diester (I) used can be appropriately selected in consideration of the reaction efficiency and the conversion of the itaconic diester (I), but it is usually based on the malonic acid diester metal salt (II). It is in the range of 0.5 to 10 equivalents, more preferably in the range of 0.5 to 2 equivalents.
  • the reaction is preferably performed in the presence of a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and octane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, and mesitylene; Examples include ethers such as tyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, and diethylene glycol dimethyl ether. These solvents may be used alone or as a mixture of two or more. Among these, from the viewpoint of operability in performing the neutralization treatment after all the reactions, it is preferable to use a solvent that separates from water, and it is particularly preferable to use toluene and diisopropyl ether.
  • the reaction temperature is usually selected from the range of 120 to 100 ° C.
  • step (1) for example, a mixture containing malonic acid diester metal salt (II) and a solvent is added with a mixture of itaconic diester (I) or a mixture of itaconic diester (I) and a solvent, or a mixture of itaconic diester (I)
  • the reaction can be carried out by adding malonic acid diester metal salt (II) to the mixture of I) and the solvent.
  • the time required for the addition is not particularly limited. However, since step (1) is an exothermic reaction, it is usually in the range of 0.5 to 10 hours from the viewpoint of controlling the reaction temperature.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually in the range of 0.5 to 20 hours after the completion of the dropwise addition.
  • the reaction mixture obtained in the step (1) contains the adduct (III)
  • the present invention provides a reaction mixture without isolating the neutralized product from the adduct (I.II). Then, it is characterized in that it is subjected to a step (2) described later to obtain cyclopentenonone-1,2,3,5-tricarboxylic acid triester (IV).
  • the step (2) that is, the step of reacting the reaction mixture obtained in the above step (1) with an alcohol, a metal alkoxide, or a mixture thereof will be described.
  • Step (2) can be performed by adding alcohol to the reaction mixture obtained in step (1).
  • alcohols examples include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-2-propanol, 1-pentanol, 1-hexanol, and 1-hexanol.
  • the reaction rate in step (2) can be increased by further using a metal alkoxide in addition to the alcohol.
  • Step (2) can also be performed by using only a metal alkoxide.
  • metal alkoxides include, for example, lithium methoxide, lithium ethoxide, lithium tert-butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium methoxide, potassium methoxide, potassium tert-butoxide and the like.
  • Alkali metal alkoxides; alkaline earth metal alkoxides such as magnesium dimethoxide, magnesium jetoxide, calcium dimethoxide, and calcium diethoxide.
  • metal alkoxides can be used alone or as a mixture of two or more.
  • the amount of the metal alkoxide to be used can be appropriately selected depending on the reaction temperature, the reaction time, the reaction solvent, and the like. It is preferably in the range of 0.01 to 1 molar equivalent, more preferably in the range of 0.05 to 0.2 molar equivalent.
  • the mixing ratio is not particularly limited, but the amount of the metal alkoxide in the alcohol is preferably 1 molar equivalent or less based on the itaconic diester (I).
  • the kind of the alcohol may be different from the alcohol source forming the metal alkoxide.
  • the reaction is preferably performed in the presence of a solvent.
  • the solvent used in step (1) is preferably used as it is, but may be newly added.
  • the solvent newly added is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and octane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, and mesitylene; Examples include ethers such as tetrahydrofuran, dimethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, and dimethylene glycol dimethyl ether.
  • the reaction temperature is usually in a range from o ° C to a temperature at which the reaction mixture is refluxed.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually in the range of 1 to 30 hours.
  • Step (2) can be performed by adding an alcohol, a metal alkoxide, or a mixture thereof at a predetermined temperature to the reaction mixture obtained in step (1).
  • the cyclopentanone-1,2,3,5-small carboxylic acid triester (IV) thus obtained can be isolated and purified by a method generally used in the isolation and purification of organic compounds.
  • the reaction mixture is neutralized by adding an acidic aqueous solution, the aqueous layer is removed, the organic layer is concentrated, and the resulting crude product is purified by column chromatography, recrystallization, distillation, etc. .
  • Example 1 the present invention will be described specifically with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
  • Example 1 the present invention will be described specifically with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
  • a reactor having a content of 2 L was charged with 600 ml of toluene and 60% sodium hydride (30 g, 748 mmol). To this solution, dimethyl methyl malonate (96 g, 726 mmo 1) was added dropwise over 1 hour so that the internal temperature did not exceed 30. After completion of the dropwise addition, a solution obtained by dissolving dimethyl itaconate (113 g, 712 mmo 1) in 400 ml of toluene was added dropwise over 1 hour so that the internal temperature did not exceed 30.
  • Example 1 powdered sodium methoxide (3.92 g, 71 mmol) was used in place of the 28% methanol solution of sodium methoxide (14 Og, 71 mmol), and sodium methoxide was used.
  • the reaction and post-treatment were carried out in the same manner except that the reaction time after the addition was changed to 20 hours, to obtain 132.2 g (yield: 72%) of cyclopentyne non-1,2,3,5-tricarboxylate trimethyl ester.
  • Example 1 the used amount of 60% sodium hydride was changed from 30 g to 28 g (70 Ommo 1), and instead of the 28% methanol solution of sodium methoxide (14.0 g, 71 mmo 1). The reaction was followed in the same manner except that 10 Om1 of methanol was used and the reaction time was changed from 5 hours to 10 hours, and cyclopentanone-1,2,3,5-tricarboxylic acid trimethyl ester 148.8 g (81% yield) was obtained.
  • the cyclopentanone-2,3,5-tricarboxylic acid triester (IV) obtained according to the present invention is an intermediate of a xanthine derivative which is useful as an adenosine antagonist. It is useful as an intermediate for ester synthesis.

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Abstract

本発明は、工業的に有利に、シクロペンタノン-2,3,5-トリカルボン酸トリエステルを製造する方法を提供する。すなわち、本発明は(1)一般式(I)で示されるイタコン酸ジエステルと一般式(II)で示されるマロン酸ジエステルの金属塩とを反応させて一般式(III)で示される付加体を含む反応混合物を得、次いで(2)該反応混合物に、アルコールもしくは金属アルコキシド.またはそれらの混合物を作用させることを特徴とする一般式(IV)で示されるシクロペンタノン-2,3,5-トリカルボン酸トリエステルの製造方法である。(I)(II)(III)(IV)(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Mはアルカリ金属を表す。)

Description

明 細 書 シクロペン夕ノン一 2 , 3， 5—トリカルボン酸トリエステルの製造方法 技術分野
本発明は、 シクロペン夕ノン一 2， 3， 5—トリカルボン酸トリエステルの製造方法に 関する。 本発明により得られるシクロペン夕ノン一 2， 3， 5—トリカルボン酸トリエス テルは、 アデノシンアンタゴニストとして有益なキサンチン誘導体の中間体である 3—才 キソシクロペンタン一 1一力ルボン酸またはそのエステルの合成中間体として有用である (特表平 7— 5 0 9 4 9 2号公報参照） 。 背景技術
従来、 シクロペン夕ノン— 2 , 3， 5—トリカルボン酸トリエステルを製造する方法と して、 ィタコン酸ジメチルとマロン酸ジメチルのナトリウム塩 （水素化ナトリウムとマロ ン酸ジメチルから調製） とを反応させ、 酸で中和後に反応混合液から生成物 （テトラメチ ル 1， 1， 3， 4—ブタンテトラカルボキシレート） を蒸留精製により単離し、 次いで、 該生成物を当量以上のナトリゥムメトキシドにより環化させ、 酸で中和後に反応混合液よ り目的物を単離する方法が知られている （米国特許第 4， 2 7 2 , 4 3 7号、 3 6 1— 3 6 2欄、 参照） 。
上記の従来法は、 ィタコン酸ジメチルとマロン酸ジメチルのナトリゥム塩との反応生成 物を一旦単離するため、 環化工程後と合わせ中和処理を 2回実施しており、 しかも蒸留精 製を行なうなど、 工程が非常に煩雑である。 また、 環化工程において塩基としてナトリウ ムメトキシドを 1 . 0 7モル当量使用することなど、 中和処理により生じる廃棄物が必然 的に多くなり、 環境への負荷が大きい。 さらに、 シクロペン夕ノン— 2， 3 , 5—トリ力 ルボン酸トリメチルエステルの収率がィタコン酸ジメチル基準で 5 0 %程度と低い。 した がって、 上記の従来法を工業的に実施するには問題があり、 なお改良の余地を有していた。 しかして、 本発明の目的は、 後処理が簡便でかつ廃棄物量が少なく、 工業的に有利にシ クロペン夕ノン一 2， 3， 5 —トリカルボン酸トリエステルを製造する方法を提供するこ とにある。 本発明者らは従来法の問題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、 ィ夕コン酸ジエステル とマロン酸ジエステルの金属塩とを反応させ、 得られた反応混合物にアルコールもしくは 金属アルコキシド、 またはそれらの混合物を作用させることにより、 中間体であるイタコ ン酸ジエステルとマロン酸ジエステルの金属塩付加物またはその中和物を単離することな く、 目的とするシクロペン夕ノン一 2， 3, 5—トリカルボン酸トリエステルへ転化せし めることが可能となることを見出し、 本発明を完成した。 ' 発明の開示
すなわち、 本発明は、
(1) 一般式 （ I )
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1および R2は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。 ）
で示されるィタコン酸ジエステル [以下、 これをィタコン酸ジエステル （ I) と称する] と一般式 （I I)
Figure imgf000004_0002
(式中、 R3および R4は置換基を有していてもよいアルキル基を表し、 Mはアル力リ金 属を表す。 ）
で示されるマロン酸ジエステルの金属塩 [以下、 これをマロン酸ジエステル金属塩 （ I I ) と称する] とを反応させて一般式 （ I I I )
Θ (ΠΙ)
Figure imgf000004_0003
(式中、 R R2、 R3、 R4および Mは前記定義のとおりである。 ）
で示される付加体 [以下、 付加体 （ I I I ) と称する] を含む反応混合物を得 （以下、 ェ 程 （1) と称することがある） 、 次いで
(2) 該反応混合物にアルコールもしくは金属アルコキシド、 またはそれらの混合物を作 用させる （以下、 工程 （2) と称することがある） ことを特徴とする一般式 （I V)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R5、 R6および R7は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。 ） で示されるシクロペン夕ノン一 2, 3， 5 _トリカルボン酸トリエステル [以下、 これを シクロペンタノンー 2， 3， 5—トリカルボン酸トリエステル （ I V) と称する] の製造 方法である。
また、 本発明の好適な実施態様においては、 上記工程 （2) においてアルコールと金属 アルコキシドの混合物を用い、 さらに金属アルコキシドの使用量はィタコン酸ジエステル
( I ) に対して 1モル当量以下である。
本発明によれば、 後処理操作が簡便でかつ廃棄物量が少なく、 高収率で工業的に有利に シクロペンタノンー 2， 3, 5—トリカルボン酸トリエステルを製造することができる。 発明を実施するための最良の形態
上記一般式中、 R1, R2、 R3、 R4、 R5、 R6および R7がそれぞれ表すアルキル基 としては、 炭素数 1〜1 2の直鎖状、 分岐状または環状のアルキル基が好ましく、 例えば メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 へキシル基、 ォクチル基、 ドデシル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基などが挙げられる。
Mが表すアルカリ金属としては、 例えばリチウム、 ナトリウム、 カリウムなどが挙げら れる。
まず、 工程 （1) 、 すなわちィタコン酸ジエステル （ I ) とマロン酸ジエステル金属塩
( I I ) とを反応させる工程について説明する。 '
マロン酸ジエステル金属塩 （I I ) は、 対応するマロン酸ジエステルにアルカリ金属を 含む塩基を作用させることにより簡便に調製することができる。 塩基としては、 例えば、 水素化リチウム、 水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物；水酸化リチウム、 水酸 化ナトリウム、 水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、 ナ トリウムエトキシド、 カリウムメトキシド、 カリウムエトキシドなどのアルカリ金属アル コキシド ； メチルリチウム、 n—ブチルリチウムなどの有機アルカリ金属化合物などが挙 げられる。 このうち、 アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属アルコキシドを塩基とし て用いる場合には、 生成する水またはアルコールがィタコン酸ジエステル （I) とマロン 酸ジエステル金属塩 （ I I ) の反応において副反応を引き起こすことがあるため、 イタコ ン酸ジエステル （ I ) との反応を行う前に反応系外へ除去することが望ましい。
ィタコン酸ジエステル （I ) の使用量は、 反応効率、 ィタコン酸ジエステル （I) の転 化率を考慮の上、 適宜選択することができるが、 通常、 マロン酸ジエステル金属塩 （ I I ) に対して 0. 5〜 1 0当量の範囲であり、 0. 5〜 2当量の範囲がより好ましい。 反応は溶媒の存在下に行うのが好ましい。 溶媒としては、 反応に悪影響を与えない限り 特に制限されず、 例えばへキサン、 ヘプタン、 オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ェチルベンゼン、 メシチレンなどの芳香族炭化水素；テトラヒドロ フラン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 t e r t—プチルメチルェ一テル、 1， 2—ジメトキシェタン、 1， 4一ジォキサン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テ ルなどのエーテルなどが挙げられる。 これらの溶媒は 1種類を単独で使用しても、 または 2種以上を混合して使用してもよい。 これらの中でも、 全ての反応後に中和処理を実施す る際の操作性の観点からは、 水と分離する溶媒を使用するのが好ましく、 トルエン、 ジィ ソプロピルエーテルを使用するのが特に好ましい。
反応温度は、 通常一 20 〜 1 00°Cの範囲から選ばれる。
工程 （1) は、 例えば、 マロン酸ジエステル金属塩 （ I I ) および溶媒を含む混合物に ィタコン酸ジエステル （ I ) またはィタコン酸ジエステル （ I ) と溶媒との混合物を添加 するか、 またはィタコン酸ジエステル （ I ) および溶媒の混合物にマロン酸ジエステル金 属塩 （ I I ) を添加することにより行うことができる。 添加に要する時間は特に制限され ないが、 工程 （1) は発熱反応であるので、 反応温度の制御の観点から、 通常、 0. 5〜 1 0時間の範囲である。 反応時間には特に制限はないが、 通常、 滴下終了後 0. 5〜20 時間の範囲 ある。
工程 （1) で得られた反応混合物は付加体 （ I I I) を含有しているが、 本発明は、 こ の付加体 （I .I I ) からその中和物を単離することなく、 反応混合物を引き続いて後述す る工程 （2) に付して、 シクロペン夕ノン一 2, 3， 5—トリカルボン酸トリエステル (I V) を得ることに特徴を有する。 に、 工程 （2 ) 、 すなわち前記した工程 （1 ) で得られた反応混合物に、 アルコール もしくは金属アルコキシド、 またはそれらの混合物を作用させる工程について説明する。 工程 （2 ) は、 上記工程 （1 ) で得られた反応混合液にアルコールを添加することによ り行うことができる。 アルコールとしては、 例えばメタノール、 エタノール、 1—プロパ ノール、 2—プロパノール、 1—ブ夕ノール、 2—ブ夕ノール、 2—メチルー 2—プロパ ノール、 1 一ペン夕ノール、 1—へキサノール、 1一才クタノールなどが挙げられる。 こ れらのアルコールは単独または 2種以上の混合物として用いることができる。 アルコール の使用量は、 特に限定的ではなく、 一般に、 アルコールの使用量が多ければ、 反応速度を 高めることが可能となるが、 反応混合物の溶解性、 反応温度、 反応時間、 反応生成物の単 離操作の容易さ、 等の観点も含めて適宜選択することができ、 通常、 ィタコン酸ジエステ ル （ I ) に対して 0 . 1〜 5モル倍の範囲である。
本発明においては、 アルコールに加えて金属アルコキシドをさらに用いることにより、 工程 （2 ) の反応速度を高めることができる。 また、 金属アルコキシドのみを用いること によっても工程 （2 ) を行うことが可能である。 かかる金属アルコキシドとしては、 例え ば、 リチウムメ卜キシド、 リチウムェ卜キシド、 リチウム t e r t —プトキシド、 ナ卜リ ゥムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 ナトリウム t e r t —ブ卜キシド、 カリウムメ トキシド、 力リゥムエトキシド、 カリウム t e r t —ブトキシドなどのアルカリ金属アル コキシド ；マグネシウムジメトキシド、 マグネシウムジェトキシド、 カルシウムジメトキ シド、 カルシウムジエトキシドなどのアル力リ土類金属アルコキシドなどが挙げられる。 これらの金属アルコキシドは単独または 2種以上の混合物として用いることができる。 金 属アルコキシドの使用量は、 反応温度、 反応時間、. 反応溶媒などによって適宜選択するこ とができるが、 中和処理時の廃棄物量を低減する観点から、 ィタコン酸ジエステル （ I ) に対して 0 . 0 1〜 1モル当量の範囲であるのが好ましく、 0 . 0 5〜0 . 2モル当量の 範囲であるのがより好ましい。
アルコールと金属アルコキシドを混合物として用いる場合、 その混合比には特に制限は ないが、 アルコール中の金属アルコキシドの使用量はィタコン酸ジエステル （ I ) に対し て 1モル当量以下であるのが好ましい。 なお、 アルコールと金属アルコキシドを混合して 使用する場合、 そのアルコールの種類が、 金属アルコキシドを形成するアルコール源と異 なっていても何ら差支えない。 反応は溶媒の存在下に行うのが好ましい。 溶媒としては、 工程 （1) で用いた溶媒をそ のまま使用するのが好ましいが、 新たに加えてもよい。 新たに加える溶媒としては、 反応 に悪影響を与えない限り特に制限されず、 例えばへキサン、 ヘプタン、 オクタンなどの脂 肪族炭化水素；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ェチルベンゼン、 メシチレンなどの芳香 族炭化水素；テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 t e r t一ブチルメチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、 1， 4 _ジォキサン、 ジェチレ ングリコールジメチルェ一テルなどのエーテルなどが挙げられる。
反応温度は、 通常、 o°cから反応混合物が還流する温度の範囲で行われる。 反応時間に は特に制限はないが、 通常、 1〜 30時間の範囲である。
工程 （2) は、 前記した工程 （1) で得られた反応混合物に、 アルコールもしくは金属 アルコキシド、 またはそれらの混合物を所定温度で添加することによって行うことができ る。
このようにして得られたシクロペン夕ノン一 2， 3, 5—小リカルボン酸卜リエステル (I V) は、 有機化合物の単離，精製において通常行われる方法により単離 ·精製するこ とができる。 例えば、 反応混合液に酸性水溶液を添加して中和処理し、 水層を除去した後、 有機層を濃縮し、 得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー、 再結晶、 蒸留などによ り精製する。 実施例
以下、 本発明を実施例により具体的に説明するが、 本発明はこれらの実施例により何ら 制限されるものではない。 実施例 1
内容量 2 Lの反応器に、 トルエン 600m 1および 60 %水素化ナトリウム （30 g、 748mm o 1 ) を仕込んだ。 この溶液に、 内温が 30 を超えないようにマロン酸ジメ チル （96 g、 726mm o 1 ) を 1時間かけて滴下した。 滴下終了後、 ィタコン酸ジメ チル （ 113 g、 712mmo 1 ) をトルエン 400m lに溶解して得られた溶液を内温 が 30 を超えないように 1時間かけて滴下した。.その後、 内温を 25 に保ちながら 3 時間反応させだ後、'ナトリウムメトキシドの 28 %メタノール溶液 （ 14. O g、 71m mo 1 ) を加え、 内温 70°Cで 5時間加熱した。 得られた反応混合液を 20°C以下に冷却 し、 20 %硫酸水溶液 300mlを内温が 30°Cを超えないように 10分かけて滴下した。 反応混合物を静置して分液させ、 '水層の p Hが 3以下であることを確認した後、 有機層を 分離した。 この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 10 Om 1で洗浄した後、 減圧下 に濃縮し、'残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーを用いて精製することで、 シク 口ペン夕ノン一 2， 3， 5—トリカルボン酸トリメチルエステル 156. 1 g (収率 8 5 %) を得た。 実施例 2
実施例 1において、 ナトリウムメトキシドの 28 %メタノール溶液 （ 14. O g、 71 mmo 1 ) の代わりに粉末状のナトリウムメトキシド （3. 92 g、 71mmo l) を使 用し、 ナトリウムメトキシドを添加した後の反応時間を 20時間とした以外は同様に反応 および後処理を実施し、 シクロペン夕ノン一 2， 3, 5—トリカルボン酸トリメチルエス テル 132. 2 g (収率 72%) を得た。 実施例 3
実施例 1において、 60%水素化ナトリウムの使用量を 30 gから 28 g (70 Omm o 1 ) に変更し、 ナトリウムメトキシドの 28 %メタノール溶液 （14. 0 g、 71 mm o 1 ) の代わりにメタノール 10 Om 1を使用し、 反応時間を 5時間から 10時間とした 以外は同様に反応おょぴ後処理を実施し、 シクロペン夕ノン一 2， 3, 5—トリカルボン 酸トリメチルエステル 148. 8 g (収率 81 %) を得た。 産業上の利用可能性
本発明により得られるシクロペンタノン— 2, 3， 5—トリカルボン酸トリエステル (I V) は、 アデノシンアンタゴニストとして有益なキサンチン誘導体の中間体である 3 —ォキソシクロペンタン一 1一力ルボン酸またはそのエステルの合成中間体として有用で ある。

Claims

請 求 の 範 囲
(1) 一般式 （I)
Figure imgf000010_0001
(式中、 R1および R2は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。 ）
で示されるィタコン酸ジエステルと一般式 （I I)
Figure imgf000010_0002
(式中、 R3および R4は置換基を有していてもよいアルキル基を表し、 Μはアルカリ金 属を表す。 ）
で示されるマロン酸ジエステルの金属塩とを反応させて一般式 （I I I)
Figure imgf000010_0003
(式中、 R R2、 R3、 R4および Mは前記定義のとおりである。 ）
で示される付加体を含む反応混合物を得、 次いで
(2) 該反応混合物にアルコールもしくは金属アルコキシド、 またはそれらの混合物を作 用させることを特徴とする一般式 （I V)
Figure imgf000010_0004
(式中、 R5、 R6および R7は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。 ） で示されるシクロペン夕ノン一 2， 3， 5—トリカルボン酸トリエステルの製造方法。 2. 請求項 1の （1) で得られる反応混合物にアルコールおよび金属アルコキシドの混合 物を作用させることを特徴とする、 請求項 1に記載のシクロペン夕ノン一 2, 3， 5—ト リカルボン酸トリエステルの製造方法。
3. 金属アルコキシドの使用量が一般式 （I)
Figure imgf000011_0001
(式中、 R1および R2は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。 ）
で示されるィタコン酸ジエステルに対して 1モル当量以下である請求項 2に記載のシクロ ペン夕ノン— 2, 3， 5—トリカルボン酸トリエステルの製造方法。
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