CN1950324A - 环戊酮－2,3,5－三羧酸三酯的制备方法 - Google Patents

环戊酮－2,3,5－三羧酸三酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供在工业上有利地制备环戊酮－2，3，5－三羧酸三酯的方法。即，本发明是通式(IV)所示的环戊酮－2，3，5－三羧酸三酯的制备方法，其特征在于：(1)使通式(I)所示的衣康酸二酯与通式(II)所示的丙二酸二酯的金属盐反应，制得包含通式(III)所示的加成物的反应混合物，接着(2)使醇或金属醇盐或它们的混合物与该反应混合物作用。(I)、(II)、(III)、(IV)(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7分别表示可以具有取代基的烷基，M表示碱金属)。

Description

环戊酮-2，3，5-三羧酸三酯的制备方法
技术领域
本发明涉及环戊酮-2，3，5-三羧酸三酯的制备方法。通过本发明制得的环戊酮-2，3，5-三羧酸三酯，作为可用作腺苷拮抗体的黄嘌呤衍生物的中间体即3-氧代环戊烷-1-羧酸或其酯的合成中间体是有用的(参照日本专利特表平7-509492号公报)。
背景技术
以往，作为制备环戊酮-2，3，5-三羧酸三酯的方法，已知如下方法：使衣康酸二甲酯和丙二酸二甲酯的钠盐(由氢化钠和丙二酸二甲酯制备)反应，用酸中和后，通过蒸馏精制从反应混合液分离产物(四甲基1，1，3，4-丁烷四羧酸酯)，接着，用当量以上的甲醇钠使该产物环化，用酸中和后，从反应混合液分离目标物(参照美国专利第4,272,437号，361-362栏)。
在上述现有的方法中将衣康酸二甲酯与丙二酸二甲酯的钠盐的反应产物暂且分离，因此包括环化工序后的中和处理在内共实施2次中和处理，且进行蒸馏精制等，工序非常复杂。另外，在环化工序中使用1.07摩尔当量的甲醇钠作为碱等，由中和处理产生的废料必然增多，对环境的负荷大。此外，环戊酮-2，3，5-三羧酸三甲酯的收率以衣康酸二甲酯为基准为50％左右，收率低。因此，在工业上实施上述现有的方法存在问题，还有改善的余地。
因此，本发明的目的在于提供后处理简便且废料量少、在工业上有利地制备环戊酮-2，3，5-三羧酸三酯的方法。
本发明者为了解决现有方法的问题而进行反复的精心研究，结果发现：通过使衣康酸二酯和丙二酸二酯的金属盐反应，并使所得的反应混合物与醇或金属醇盐或它们的混合物作用，可转化成目标的环戊酮-2，3，5-三羧酸三酯而无需分离作为中间体的衣康酸二酯和丙二酸二酯金属盐的加成物或其中和产物，从而完成了本发明。
发明内容
即，本发明是一种通式(IV)
(式中，R5、R6和R7表示可以具有取代基的烷基。)所示的环戊酮-2，3，5-三羧酸三酯[以下，将其称为环戊酮-2，3，5-三羧酸三酯(IV)]的制备方法，其特征在于，
(1)将通式(I)
(式中，R1和R2表示可以具有取代基的烷基。)所示的衣康酸二酯[以下，将其称为衣康酸二酯(I)]与通式(II)
(式中，R3和R4表示可以具有取代基的烷基，M表示碱金属。)所示的丙二酸二酯的金属盐[以下，将其称为丙二酸二酯金属盐(II)]反应，制得包含通式(III)
(式中，R1、R2、R3、R4和M如前述的定义。)所示加成物[以下，称为加成物(III)]的反应混合物[以下，有时称为工序(1)]，接着，
(2)使醇或金属醇盐或它们的混合物与该反应混合物作用[以下，有时称为工序(2)]。
另外，在本发明适宜的实施方式中，在上述工序(2)中使用醇和金属醇盐的混合物，进而，相对于衣康酸二酯(I)，金属醇盐的用量为1摩尔当量以下。
根据本发明，后处理操作简便而且废料量少，可以以高产率、工业上有利地制备环戊酮-2，3，5-三羧酸三酯。
具体实施方式
在上述通式中，作为R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7所分别表示的烷基，优选为碳原子数1～12的直链、支链或环状的烷基，可以列举例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基、辛基、十二烷基、环戊基、环己基等。
作为M所表示的碱金属，可以列举例如锂、钠、钾等。
首先，说明工序(1)，即，使衣康酸二酯(I)与丙二酸二酯金属盐(II)反应的工序。
丙二酸二酯金属盐(II)可以通过使含有碱金属的碱与对应的丙二酸二酯作用而简便地制备。作为碱，可以列举例如氢化锂、氢化钠等碱金属氢化物；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾等碱金属醇盐；甲基锂、正丁基锂等有机碱金属化合物等。其中，在使用碱金属氢氧化物或碱金属醇盐作为碱时，生成的水或醇会在衣康酸二酯(I)与丙二酸二酯金属盐(II)的反应中引起副反应，因此，在进行与衣康酸二酯(I)的反应之前，最好将其排出到反应体系之外。
衣康酸二酯(I)的用量可在考虑反应效率、衣康酸二酯(I)的转化率的基础上适当选择，通常，相对于丙二酸二酯金属盐(II)，衣康酸二酯(I)的用量在0.5～10当量的范围，更优选为在0.5～2当量的范围。
反应优选在溶剂的存在下进行。作为溶剂，只要不对反应产生不良影响，就没有特别限制，可以列举例如己烷、庚烷、辛烷等脂肪烃；苯、甲苯、二甲苯、乙苯、均三甲苯等芳香烃；四氢呋喃、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、二乙二醇二甲醚等的醚等。这些溶剂可以单独使用1种，或者可以混合2种以上使用。其中，从在全部反应后实施中和处理时的操作性的观点出发，优选使用与水分离的溶剂，特别优选使用甲苯、二异丙醚。
反应温度通常在-20℃～100℃的范围选择。
工序(1)例如可以通过如下过程进行，向含有丙二酸二酯金属盐(II)和溶剂的混合物中添加衣康酸二酯(I)或衣康酸二酯(I)和溶剂的混合物；或者向衣康酸二酯(I)和溶剂的混合物中添加丙二酸二酯金属盐(II)。对添加过程所需的时间没有特别限制，但由于工序(1)是放热反应，所以，从控制反应温度的观点出发，通常在0.5～10小时的范围。对于反应时间没有特别限制，通常在滴加结束后0.5～20小时的范围。
工序(1)中制得的反应混合物含有加成物(III)，本发明的特征在于：不从该加成物(III)中分离该中和产物，连续地将反应混合物提供给后述工序(2)，制得环戊酮-2，3，5-三羧酸三酯(IV)。
接着，说明工序(2)，即，使醇或金属醇盐或它们的混合物与上述工序(1)制得的反应混合物作用的工序。
工序(2)可以通过向上述工序(1)制得的反应混合液中添加醇而进行。作为醇，可以列举例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、1-己醇、1-辛醇等。这些醇可以单独使用或作为2种以上的混合物使用。对醇的用量没有特别限制，通常，醇的用量多，可以提高反应速度，可将反应混合物的溶解性、反应温度、反应时间、反应产物的分离操作的容易程度等观点考虑在内进行适当选择，通常，相对于衣康酸二酯(I)，醇的用量在0.1～5摩尔倍的范围。
在本发明中，通过除了醇之外还使用金属醇盐，可提高工序(2)的反应速度。另外，还可以仅使用金属醇盐进行工序(2)。作为该金属醇盐，可以列举例如甲醇锂、乙醇锂、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾等碱金属醇盐；二甲醇镁、二乙醇镁、二甲醇钙、二乙醇钙等碱土金属醇盐等。这些金属醇盐可以单独使用或作为2种以上的混合物使用。金属醇盐的用量可以根据反应温度、反应时间、反应溶剂等适当选择，从减少中和处理时的废料量的观点出发，相对于衣康酸二酯(I)优选为在0.01～1摩尔当量的范围，更优选为在0.05～0.2摩尔当量的范围。
在将醇和金属醇盐作成混合物使用时，对其混合比没有特别限制，醇中的金属醇盐的用量相对于衣康酸二酯(I)优选为1摩尔当量以下。另外，在将醇和金属醇盐混合使用时，即使该醇的种类与形成金属盐的醇源不同，也无任何防碍。
反应优选在溶剂的存在下进行。作为溶剂，优选直接使用在工序(1)中使用的溶剂，也可以重新添加。作为重新添加的溶剂，只要不对反应产生不良影响，就没有特别限制，可以列举例如己烷、庚烷、辛烷等脂肪烃；苯、甲苯、二甲苯、乙苯、均三甲苯等芳香烃；四氢呋喃、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、二乙二醇二甲醚等的醚等。
反应温度通常在0℃～反应混合物回流的温度的范围下进行。对反应时间没有特别限制，通常在1～30小时的范围。
工序(2)可以通过在规定温度下向上述工序(1)制得的反应混合物中添加醇或金属醇盐或它们的混合物而进行。
这样制得的环戊酮-2，3，5-三羧酸三酯(IV)可以通过通常在有机化合物的分离·精制中实施的方法进行分离·精制。例如，向反应混合液中添加酸性水溶液进行中和处理，除去水层后，浓缩有机层，将所得的粗产物通过柱色谱、重结晶、蒸馏等精制。
实施例
下面通过实施例具体地说明本发明，但本发明并不受这些实施例的任何限制。
实施例1
向内容量2L的反应器中装入600ml的甲苯和60％的氢化钠(30g、748mmol)。用1小时，向该溶液中滴加丙二酸二甲酯(96g、726mmol)并使内部温度不超过30℃。滴加结束后，用1小时，滴加衣康酸二甲酯(113g、712mmol)溶解在400ml甲苯中所得到的溶液并使内部温度不超过30℃。之后，将内部温度维持在25℃并反应3小时，然后添加甲醇钠的28％甲醇溶液(14.0g、71mmol)，在内部温度70℃下加热5小时。将所得的反应混合液冷却至20℃以下，用10分钟滴加20％的硫酸水溶液300ml并使内部温度不超过30℃。将反应混合物静置使其分液，确认水层的pH为3以下之后，分离有机层。利用100ml的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该有机层，然后在减压下进行浓缩，利用硅胶柱色谱精制残留物，制得环戊酮-2，3，5-三羧酸三甲酯156.1g(产率85％)。
实施例2
在实施例1中，使用粉末状的甲醇钠(3.92g、71mmol)代替甲醇钠的28％甲醇溶液(14.0g，71mmol)、添加甲醇钠后的反应时间为20小时，除此之外，同样地实施反应和后处理，制得环戊酮-2，3，5-三羧酸三甲酯132.2g(产率72％)。
实施例3
在实施例1中，将60％氢化钠的用量从30g改变为28g(700mmol)、使用100ml的甲醇代替甲醇钠的28％甲醇溶液(14.0g，71mmol)、反应时间从5小时改变为10小时，除此之外，同样地实施反应和后处理，制得环戊酮-2，3，5-三羧酸三甲酯148.8g(产率81％)。
工业实用性
通过本发明获得的环戊酮-2，3，5-三羧酸三酯(IV)，作为可用作腺苷拮抗体的黄嘌呤衍生物的中间体即3-氧代环戊烷-1-羧酸或其酯的合成中间体是有用的。

Claims (3)

1.一种通式(IV)
(式中，R5、R6和R7表示可以具有取代基的烷基。)所示的环戊酮-2，3，5-三羧酸三酯的制备方法，其特征在于，
(1)将通式(I)
Figure A2005800145620002C2
(式中，R1和R2表示可以具有取代基的烷基。)所示的衣康酸二酯与通式(II)
Figure A2005800145620002C3
(式中，R3和R4表示可以具有取代基的烷基，M表示碱金属。)所示的丙二酸二酯的金属盐反应，制得包含通式(III)
(式中，R1、R2、R3、R4和M与前述定义相同。)所示加成物的反应混合物，接着，
(2)使醇或金属醇盐或它们的混合物与该反应混合物作用。
2.根据权利要求1所述的环戊酮-2，3，5-三羧酸三酯的制备方法，其特征在于，使醇和金属醇盐的混合物与权利要求1的(1)中制得的反应混合物作用。
3.根据权利要求2所述的环戊酮-2，3，5-三羧酸三酯的制备方法，其中，相对于通式(I)所示的衣康酸二酯，金属醇盐的用量为1摩尔当量以下。
Figure A2005800145620002C5
(式中，R1和R2表示可以具有取代基的烷基。  )
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