CN104592017A - 制备2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯基丁酸酯的方法 - Google Patents

制备2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯基丁酸酯的方法 Download PDF

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Abstract

提供了制备2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯基丁酸酯的简单且有效的方法。更具特地，提供了制备2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯基丁酸酯的方法，所述方法包括步骤：将2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸酯(1)异构化成2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸酯(2)，将由此形成的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸酯(2)还原成2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯醇(3)，以及将由此形成的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯醇(3)丁酰化成2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯基丁酸酯(4)，其中R表示C1-10烃基。

Description

制备2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯基丁酸酯的方法
发明背景
1.发明领域
本发明涉及制备2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯基丁酸酯(另一名称：fujikonyl丁酸酯)的方法，其中2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯基丁酸酯是例如属于粉蚧科的日本粉蚧(Japanese mealybug)(Planococcus krauhinae)的性信息素。
2.相关技术描述
昆虫的性信息素均是生物活性物质，其通常由雌性个体释放并具有吸引雄性个体的功能。它们即使是少量的也呈现出高吸引活性。性信息素已经被广泛用作预测虫害出现或确认虫害地理分布(侵入特定区域)的手段，或者用作控制虫害的手段。控制虫害的手段包括大量诱捕法、引诱杀灭或吸引杀灭、引诱感染或吸引感染、以及交配干扰，在实际应用中已经广泛提供上述手段。当使用性信息素时，以低成本制备必要量的每种合成性信息素对于基础研究及对于应用而言是必要的。
日本粉蚧(Planococcus krauhinae)是分布在日本、中国、厄立特里亚和北美的经济上重要的害虫，因为其对许多种水果产生损害。Sugie等人离析出该昆虫的性信息素。在各种光谱中，由此离析的性信息素与在2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯醇(薰衣草醇)与丁酰氯的酯化反应的酸性条件下以0.2％的产率获得的化合物(其在该文献中称为化合物A)相符，并且在它们的衍生物之间各种光谱也相符。因此，性信息素确定为2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯基丁酸酯(fujikonyl丁酸酯)(App.Entomol.Zool.,43,369-375(2008))。
预期利用交配干扰控制日本粉蚧是有前景的，这归因于使用杀虫剂进行常规控制的难点。为了基础生物学研究或农业研究以及为了提供应用或实际用途，应供给足量的合成信息素。因此，迫切需要开发高效且高选择性的制备方法，其中异构体副产物的量小至不需要纯化。
Tabata已经报道了2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯基丁酸酯的合成，其中使作为起始材料的2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯醇与戴斯-马丁试剂进行氧化反应以形成2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯醛(薰衣草醛(lavandulal))，使所得的醛在酸性条件下通过双键的迁移进行异构化以形成2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯醛(另一名称：fujikonal)，并且将经异构化的醛还原，随后酯化，从而形成2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯基丁酸酯(Appl.Entomol.Zool.,48,229-232(2013))。
发明概述
根据Appl.Entomol.Zool.,48,229-232(2013)的描述，当通过使用与合成Appl.Entomol.Zool.,43,369-375(2008)中所述的化合物A所采用的方法相似的方法，即，通过薰衣草醇与丁酰氯之间的反应来合成预期产物2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯基丁酸酯时，相对于通过在未异构化的情况下酯化薰衣草醇而获得的2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯基丁酸酯的量，以低至约3-5％的产率获得预期的产物。
Appl.Entomol.Zool.,48,229-232(2013)所述的方法远非工业合成方法，因为用作原材料的薰衣草醇在商业上可作为香料获得，而高成本限制了大量薰衣草醇的实用性；该方法采用了需要昂贵试剂的戴斯-马丁氧化反应，因此难以工业应用；硅胶柱色谱法用于离析或纯化中间体；等。
因此，在常规合成实例中，已认为非常难以工业制备足量的合成信息素以用于实际用途。
鉴于前述内容，完成本发明。本发明的目的是提供用于制备2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯基丁酸酯的简单且有效的方法，从而供给足量的日本粉蚧的合成信息素，其对于在生物研究、农业活性测试、实践应用或用途等中的应用而言是有必要的。
鉴于实现上述目的，本发明人已继续进行了广泛的研究。因此，发现2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸酯可以如下获得：在碱性条件下异构化2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸酯(薰衣草酸酯)；并且将2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸酯或由其衍生的羧酸还原，随后丁酰化，从而工业形成2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯基丁酸酯(其为日本粉蚧的性信息素)，完成本发明。
在本发明的一方面，提供了用于制备2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯基丁酸酯的方法，所述方法包括步骤：将式(1)表示的2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸酯异构化成式(2)表示的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸酯，将2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸酯(2)还原成式(3)表示的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯醇，并且将2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯醇(3)丁酰化成式(4)表示的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯基丁酸酯，
其中R表示具有1至10个碳原子的烃基。
在本发明的一个实施方案中，还提供了用于制备2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯基丁酸酯的方法，其中还原步骤包括将2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸酯(2)转化成由式(5)表示的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸的阶段，和将2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸(5)还原成2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯醇(3)的阶段。
如上所述，根据本发明，提供了用于有效合成2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯基丁酸酯的工业方法。
优选实施方案详述
下文将具体描述本发明的实施方案，但本发明不限于这些实施方案或受其限制。
根据本发明，起始材料为由下式(1)表示的2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸酯。
R表示具有1至10、优选1至5个碳原子的烃基。
由R所包括的饱和烃基的实例包括直链、支链或环状的饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、双环[2.2.1]庚基甲基、双环[2.2.2]辛基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基、环辛基乙基、双环[2.2.1]庚基乙基、双环[2.2.2]辛基乙基、环戊基丙基、环己基丙基、环庚基丙基、环辛基丙基、双环[2.2.1]庚基丙基、和双环[2.2.2]辛基丙基。
由R所包括的不饱和烃基的实例包括直链、支链或环状的不饱和烃基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、环戊烯基、环己烯基、二环己二烯基、和甲基环己烯基。也可以包括作为上述烃基的异构体的烃基。
此外，可以用甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等取代由饱和或不饱和烃基所包括的部分或全部氢原子。
考虑到在后续反应中的反应性或者可获得性，可以从烃基的这些实例中选择适当的烃基。例如，当选择具有R的酯作为还原反应成2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯醇(3)的底物(这将稍后描述)时，R优选是碳原子数为1至3的低级烷基，或者在还原反应期间引起较小位阻的伯烃基。当将具有R的酯通过水解反应转化成2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸的相应的羧酸时，促进反应进程的伯烃基或仲烃基是优选的。当其通过酸催化的消除反应转化成相应的羧酸时，叔烃基是优选的。
鉴于此，R的特别优选的实例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、环戊基甲基、环己基甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、二乙基甲基甲烷基(carbinyl)、三乙基甲烷基、环戊基二甲基甲烷基、1-甲基-1-环戊基、1-甲基-1-环己基、1-乙基-1-环戊基、1-乙基-1-环己基、1-异丙基-1-环戊基、1-异丙基-1-环己基、1-叔丁基-1-环戊基、1-叔丁基-1-环己基、双环[2.2.1]庚基、2-甲基-2-双环[2.2.1]庚基、2-乙基-2-双环[2.2.1]庚基、异冰片基和2-双环[2.2.1]庚基二甲基甲烷基。
可使用已知的方法，例如“The Total Synthesis of NaturalProducts”，ApSimon编辑,Vol.7,317-320,JOHN WILLEY & SONS,(1988)中所述的方法，或其中所引用的文献中的方法，合成2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸酯(1)。所述方法的优选实例包括使2-甲基-3-丁烯-2-基千里酸酯在碱性条件下进行克莱森型排列以获得2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸且随后酯化2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸的方法(Matsui等人,Agric.,Biol.Chem.,Vol.32,1246-1249(1968))，以及使千里酸酯的烯醇化物与异戊二烯基卤化物(1-卤代-3-甲基-2-丁烯)反应来进行烷基化以获得2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸酯的方法。
接下来，将描述将2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸酯(1)异构化成2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸酯(2)的步骤。
可以使该异构化反应在酸性或碱性条件下进行。基于多种研究，已发现从选择性、易于反应等的观点，在碱性条件下酯化合物的异构化是特别有效的。
在碱性条件下的异构化反应中，典型地，在任选的冷却或加热下，在存在或不存在溶剂下，使用碱进行反应。
用于异构化反应的碱的实例包括：醇盐类(优选金属醇盐类，更优选碱金属醇盐类)，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠、甲醇锂、乙醇锂、叔丁醇锂、叔戊醇锂、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾和叔戊醇钾；氢氧化物盐类(优选金属氢氧化物类，更优选碱金属氢氧化物类或碱土金属氢氧化物类)，例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钡；碳酸盐类或碳酸氢盐类(优选碱金属碳酸盐类或碱金属碳酸氢盐类)，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；有机金属试剂，例如甲基锂、乙基锂、正丁基锂、甲基氯化镁，以及二甲基亚砜的钠盐(dimsylsodium)；金属氨基化合物类，例如二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠和二环己基氨基锂；金属氢化物类，例如氢化钠、氢化钾和氢化钙；以及有机碱类，例如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、吡咯烷、哌啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶、吗啉和哌嗪。所述碱可以单独使用或以任何混合物形式使用。可以考虑底物类型、反应性或选择性来选择碱。
在碱的实例中，从选择性和所预期的反应以高产率平稳进行的角度，醇盐是特别优选的。当碱选自醇盐类时，优选使用具有低亲核性的叔醇盐以避免由于酯交换而产生更多的复杂产物，或优选使用与底物中的R相对应的醇盐ROM，其中M表示诸如金属的阳离子部分。
用于异构化反应的碱的量根据底物或碱的类型而不同。每摩尔的作为底物的酯化合物，碱的量例如为催化量(例如0.5mol以下，优选0.001mol至0.5mol)至大量过量(例如，2mol至500mol)，优选0.001mol至大量过量，更优选0.1mol至小量过量(例如，大于1mol但不大于1.5mol)。当反应以足够快的速率进行时，从经济的观点，小于化学计量的量是优选的。
用于异构化反应的溶剂的实例包括：水；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、苄醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、二乙二醇单甲醚和三乙二醇单甲醚；醚类，例如乙醚、二正丁基醚、四氢呋喃和1,4-二噁烷；烃类，例如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯和枯烯；质子惰性极性溶剂类，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、二甲基亚砜(DMSO)和六甲基磷酰三胺(HMPA)；以及腈类，例如乙腈和丙腈。所述溶剂可以单独使用或以任何混合物形式使用。在含水的溶剂中，可能由于水解而产生羧酸，或者可能由于双键的进一步迁移而产生另一异构体。因此，优选选择非水性溶剂。另一方面，当期望在一锅中将作为底物的酯转化成相应的羧酸时，可以选择含水的溶剂，或者可以在异构化之后加入水。对于碱和溶剂的选择，当使用上述醇盐ROM时，可以优选选择与ROM相对应的醇(ROH)。在含水溶剂中使用醇盐作为碱的反应和在醇溶剂中使用氢氧化物盐作为碱的反应被认为在反应体系中产生相似的情形。
在异构化反应中的反应温度优选为-78℃至溶剂的沸点，更优选-10℃至100℃。可以合意地选择反应时间。优选使反应充分地进行，同时用气相色谱法(GC)或薄层色谱法(TLC)监测反应进程。反应时间通常且优选为5分钟至240小时。
可以通过使用从有机合成中的典型纯化方法中经适当选择的方法，例如减压蒸馏和各种类型的色谱法，进行反应的后处理，即，所预期的产物的离析或纯化。从工业经济的观点，减压蒸馏是优选的。当粗制的预期产物具有足够高的纯度时，其可以在没有纯化的情况下用于后续步骤。
由此获得的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸酯(2)可以直接进行稍后描述的还原反应以形成2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯醇(3)。或者，可以将其转化成2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸(5)，随后进行还原反应。特别当2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸酯(2)直接进行稍后描述的还原反应时，可能发生副反应，例如对于空间上庞大的R，认为可能发生1,4-还原。可以通过将2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸酯(2)一次转化成2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸(5)且随后将其还原来避免副反应。通过在还原之前形成酸性羧酸作为中间体，可以通过水性后处理去除可能在副反应中产生的中性或碱性杂质。
首先，将描述2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸酯(2)向2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸(5)的转化。
已知的从酯到相应的羧酸的转化反应可适用于将2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸酯(2)转化成2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸(5)。转化反应的实例包括碱性或中性条件下的水解反应、以及酸性条件下的消除反应。
当作为底物的酯中的R是伯烃基或仲烃基时，优选使用水解反应。当R是叔烃基时，优选使用酸性条件下的消除反应。通常，在溶剂中存在水的情况下或在稍后添加水的情况下，通过在溶剂中使用碱或盐进行水解反应。通常，通过在溶剂中使用酸进行消除反应。在任一反应中，可以在任选的冷却或加热下，进行反应。
用于水解的碱的实例包括：氢氧化物盐类(优选金属氢氧化物类，更优选碱金属氢氧化物类或碱土金属氢氧化物类)，例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钡；碳酸盐类或碳酸氢盐类(优选碱金属碳酸盐类或碱金属碳酸氢盐类)，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；以及醇盐类(优选金属醇盐类，更优选碱金属醇盐类)，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠、甲醇锂、乙醇锂、叔丁醇锂、叔戊醇锂、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾和叔戊醇钾。
用于水解的盐的实例包括卤化物(优选碱金属卤化物)，例如碘化锂、溴化锂、三甲基碘硅烷和三甲基溴硅烷。
用于消除反应的酸的实例包括：无机酸类，例如盐酸、氢溴酸、硫酸和硝酸；有机酸类，例如草酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；以及路易斯酸类，例如三氯化铝、乙醇铝、异丙醇铝、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、四氯化锡、四溴化锡、二丁基二氯化锡、二丁基二甲氧基锡、二丁基氧化锡、四氯化钛、四溴化钛、甲醇钛(IV)、乙醇钛(IV)、异丙醇钛(IV)和钛(IV)氧化物。所述酸可以单独使用或以任何混合物形式使用。
用于水解或消除反应的溶剂的实例包括：水；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、苄醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、二乙二醇单甲醚和三乙二醇单甲醚；醚类，例如乙醚、二正丁基醚、四氢呋喃和1,4-二噁烷；烃类，例如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯和枯烯；质子惰性极性溶剂类，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、二甲基亚砜(DMSO)和六甲基磷酰三胺(HMPA)；以及腈类，例如乙腈和丙腈。所述溶剂可以单独使用或以任何混合物形式使用。
可以合意地选择向羧酸的转化反应的反应温度和反应时间。优选使反应充分进行，同时用气相色谱法(GC)或薄层色谱法(TLC)监测反应进程。反应温度优选为-78℃至溶剂的沸点，更优选-10℃至100℃。反应时间通常为5分钟至240小时。
可以通过从有机合成中的典型纯化方法中适当地选择方法，例如减压蒸馏、重结晶和各种类型的色谱法，进行反应的后处理，即，所预期的产物的离析或纯化。从工业经济的观点，减压蒸馏或重结晶是优选的。通过重结晶的纯化具有工业价值，因为可以从通过蒸馏难以分离的异构体混合物中以高纯度离析所预期的羧酸。当粗制的预期产物具有足够高的纯度时，其可以在没有纯化的情况下用于后续步骤。
接下来，使2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸酯(2)或2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸(5)进行还原反应以形成2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯醇(3)。
已知的羧酸或酯成为相应的醇的还原反应可适用于将2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸(5)或其酯(2)转化成2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯醇(3)。在还原反应中，在任选的冷却或加热下，通常使还原剂与反应底物在溶剂中反应。可以根据还原剂的类型或反应条件来选择反应底物。例如，当酯中的R是伯烷基或仲烷基时，具有R的酯优选地用作用于还原的底物。当R是叔烷基且其位阻特别大时，可发生诸如1,4-还原的副反应。因此，在此类情况下，优选将具有R的酯通过上述方法转化成相应的羧酸，随后将所得的羧酸用作用于还原的底物。
还原剂的实例包括：氢；硼化合物类，例如硼烷、烷基硼烷、二烷基硼烷和双(3-甲基-2-丁基)硼烷；金属氢化物类，例如二烷基硅烷、三烷基硅烷、烷基铝、二烷基铝、氢化钠、氢化锂、氢化钾和氢化钙；复合氢化物类，例如硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、硼氢化钙、氢化铝钠、氢化铝锂、三甲氧基硼氢化钠、三甲氧基氢化铝锂、二乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、三乙基硼氢化锂和二异丁基氢化铝；及其烷氧基或烷基衍生物。从反应条件、易于后处理和易于离析产物的观点，复合氢化物是优选的。
根据所用的还原剂的类型或反应条件等选择还原剂的量。每摩尔用作底物的羧酸或酯，所述还原剂的量优选为0.5mol至大量过量(例如，2mol至500mol)，更优选0.9mol至8.0mol。
用于还原反应的溶剂的实例包括：水；烃类，例如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯和枯烯；醚类，例如二乙醚、二丁醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃和1,4-二噁烷；醇类，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙二醇单甲醚和二乙二醇单甲醚；腈类，例如乙腈；酮类，例如丙酮和2-丁酮；酯类，例如乙酸乙酯和乙酸正丁酯；以及质子惰性极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和六甲基磷酰三胺。所述溶剂可以单独使用或以任何混合物形式使用。
根据所用的还原剂的类型来选择用于还原反应的溶剂。在还原剂和溶剂的优选组合中，当硼氢化锂被选作还原剂时，溶剂选自醚类、醚和醇的混合溶剂、醚和烃的混合溶剂，等等。当氢化铝锂被选作还原剂时，溶剂选自醚类、醚和烃的混合溶剂，等等。
根据所用的试剂或溶剂的类型来选择还原反应中的反应温度或反应时间。例如，当在四氢呋喃中的氢化铝锂被选作还原剂时，反应温度优选为-78℃至50℃，更优选为-70℃至20℃。可以合意地选择反应时间。从产率的观点，优选在使反应完成的同时，使用气相色谱法(GC)或薄层色谱法监测反应的进程。反应时间通常为约0.5小时至96小时。可以使用从有机合成中的典型的纯化方法中适当选择的方法，例如减压蒸馏和各种类型的色谱法，实施所预期的产物2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯醇的离析或纯化。从工业经济的观点，减压蒸馏是优选的。当粗制的预期产物具有足够的纯度时，其可以在没有纯化的情况下用于后续步骤。
根据本发明，最后步骤是酯化反应，其中2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯醇(3)被丁酰化成预期的目标产物2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯基丁酸酯(4)。
作为这种酯化反应，已知的制备酯的反应是适用的，包括醇与酰化试剂的反应、醇与羧酸的反应、酯交换反应、以及用于将醇转化成相应的烷基化试剂的反应和该烷基化试剂与羧酸的反应之组合。
对于醇与酰化试剂的反应，溶剂的实例包括：基于氯的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿和三氯乙烯；烃类，例如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯和枯烯；醚类，例如二乙醚、二丁醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃和1,4-二噁烷；腈类，例如乙腈；酮类，例如丙酮和2-丁酮；酯类，例如乙酸乙酯和乙酸正丁酯；以及质子惰性极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和六甲基磷酰三胺。所述溶剂可以单独使用或以任何混合物形式使用。
向上述溶剂中依次或同时加入作为反应底物的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯醇(3)、酰化试剂和碱以进行反应。酰化试剂包括丁酰氯、丁酰溴、丁酸酐、混合酸酐，例如：丁酸三氟乙酸酐、丁酸甲磺酸酐、丁酸三氟甲磺酸酐、丁酸苯磺酸酐、丁酸和对甲苯黄酸酐、以及丁酸对硝基苯酯。碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶和4-二甲基氨基吡啶。
还可以在选自无机酸类和有机酸类的酸催化剂的存在下，在替代使用碱的情况下，实施使用诸如酸酐的酰化试剂的反应，所述无机酸类例如盐酸、氢溴酸、硫酸和硝酸，所述有机酸类例如草酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
可以根据所用的酰化试剂的类型和反应条件来适当地选择醇与酰化试剂反应时的反应温度。反应温度优选为-50℃至溶剂的沸点，更优选-20℃至室温(5℃至35℃)。每摩尔的作为反应物的醇化合物，酰化试剂的量优选为1mol至40mol，更优选为1mol至5mol。
对于醇与羧酸的反应，2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯醇(3)与丁酸的反应是脱水反应，并且通常在酸催化剂的存在下实施。每摩尔的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯醇，丁酸的量优选为1mol至40mol，更优选为1mol至5mol。
用于醇与羧酸的反应的酸催化剂的实例包括：无机酸类，例如盐酸、氢溴酸、硫酸和硝酸；有机酸类，例如草酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；以及路易斯酸类，例如三氯化铝、乙醇铝、异丙醇铝、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、四氯化锡、四溴化锡、二丁基二氯化锡、二丁基二甲氧基锡、二丁基氧化锡、四氯化钛、四溴化钛、甲醇钛(IV)、乙醇钛(IV)、异丙醇钛(IV)和钛(IV)氧化物。所述酸可以单独使用或以任何混合物形式使用。
每摩尔的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯醇，醇与羧酸的反应中的酸催化剂的量优选为0.001mol至1mol，更优选0.01mol至0.05mol。
用于醇与羧酸的反应的溶剂包括与用于与酰化试剂的反应中的溶剂相同的实例。可以根据酰化试剂的类型或反应条件来适当地选择反应温度。反应温度通常优选为-50℃至溶剂的沸点，更优选室温(5℃至35℃)至溶剂的沸点。可以在进行反应的同时，通过使用包含诸如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯或枯烯的烃的溶剂从体系中共沸地去除所形成的水。在共沸蒸馏中，可以在常压下于溶剂沸点进行回流的同时将水蒸馏出，或者可以在减压下于比其沸点更低的温度下将水蒸馏出。
对于酯交换反应，丁酸烷基酯与2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯醇(3)在催化剂的存在下反应，同时去除所得的醇。从成本和反应平稳进性的观点，酯交换反应中的丁酸烷基酯优选为丁酸的伯烷基酯，特别优选丁酸甲酯、丁酸乙酯和丁酸正丙酯。每摩尔的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯醇，丁酸烷基酯的量优选为1mol至40mol，更优选为1mol至5mol。
用于酯交换反应的催化剂的实例包括：无机酸类，例如盐酸、氢溴酸、硫酸和硝酸；有机酸类，例如草酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；碱类，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和4-二甲基氨基吡啶；盐类，例如氰化钠、氰化钾、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、乙酸锡、乙酸铝、乙酰乙酸铝和氧化铝；以及路易斯酸类，例如三氯化铝、乙醇铝、异丙醇铝、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、四氯化锡、四溴化锡、二丁基二氯化锡、二丁基二甲氧基锡、二丁基氧化锡、四氯化钛、四溴化钛、甲醇钛(IV)、乙醇钛(IV)、异丙醇钛(IV)和钛(IV)氧化物。所述酸可以单独地使用或以两种或多种酸的混合物形式使用。
每摩尔的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯醇，酯交换反应中的催化剂的量优选为0.001mol至20mol，更优选为0.01mol至0.05mol。可以以无溶剂的方式实施反应，或者自身用作反应试剂的丁酸烷基酯可以用作溶剂。从不存在诸如浓缩或溶剂回收的额外操作的观点，在不存在溶剂的情况下进行反应是优选的。还以辅助方式来使用溶剂。
用于酯交换反应的溶剂的实例包括：烃类，例如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯和枯烯；以及醚类，例如二乙醚、二丁醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃和1,4-二噁烷。所述溶剂可以单独使用或以任何混合物形式使用。
可以根据所用的丁酸烷基酯的类型或反应条件来适当地选择酯交换反应的反应温度。反应通常在加热下实施。可以通过在由于酯交换反应而产生的低沸点低级醇(例如甲醇、乙醇或1-丙醇)的沸点附近的温度下实施反应，同时去除由此产生的低级醇，从而获得良好的结果。可以在低于沸点的温度下，减压蒸馏出醇。
对于醇转化成相应的烷基化试剂的反应和该烷基化试剂与羧酸的反应之组合，例如，将2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯醇(3)转化成相应的卤化物，例如氯化物、溴化物或碘化物，或转化成相应的磺酸酯，例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、苯磺酸酯或对甲苯磺酸酯，随后在碱性条件下，通常在溶剂中使卤化物或磺酸酯与丁酸反应。
用于将醇转化成相应的烷基化试剂的反应和该烷基化试剂与羧酸的反应之组合中的溶剂、碱、反应时间和反应温度可以与在醇与酰化试剂的反应中描述的那些相同。可以使用诸如丁酸钠、丁酸锂、丁酸钾或丁酸铵的丁酸盐来替代丁酸和碱的组合。
可以使用从有机合成中的典型的纯化方法中适当选择的方法，例如减压蒸馏和各种类型的色谱法，实施预期产物2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯基丁酸酯的离析或纯化。从工业经济的观点，减压蒸馏是优选的。
如上所述，可以实施制备作为日本粉蚧的信息素的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯基丁酸酯的简单且有效的方法，从而可以提供足量的合成信息素，这对于应用或使用是必要的。
实施例
在下文通过实施例来更具体地描述本发明。然而，其不应解释成本发明限于实施例或由实施例所限制。
除非另外具体指出，下文所述的术语“纯度”是通过气相色谱法(GC)分析而测定的值。
合成例1
作为起始材料的式(1)的2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸(1)的合成1，其中R为氢原子
在氮气氛中，将40.3mmol氢化钠和50ml甲苯的混合物在搅拌下加热至回流，其中从1.61g的60％矿物油悬浮液中通过用正己烷洗涤来去除矿物油而获得40.3mmol氢化钠。随后，在1小时内，向其滴加6.76g的纯度为96.2％的2-甲基-3-丁烯-2-基千里酸酯。在继续回流80分钟之后，向其添加50ml二乙醚，并且向其滴加2ml甲醇。随后，加入60ml水以分离水相。通过添加20％盐酸使由此分离的水相成为酸性，随后用二乙醚萃取。使二乙醚溶液进行典型的后处理，包括洗涤、干燥和浓缩，获得7.69g的粗制的预期产物。粗产率为89％。
GC分析表明粗制产物为2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸(α,β-不饱和羧酸)和2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸(β,γ-不饱和羧酸)的45.7:54.2混合物，并且具有总计78.0％的纯度。
合成例2
作为起始材料的式(1)的2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸的合成2，其中R为氢原子
在氮气氛中，用冰冷却117g六甲基二硅氮烷和600ml四氢呋喃的混合物。在1小时内，向混合物中滴加425ml的1.65M正丁基锂的正己烷溶液，随后搅拌30分钟。随后，将所得的混合物冷却至-60℃，同时搅拌。在75分钟内，向其滴加118g纯度为97.8％的2-甲基-3-丁烯-2-基千里酸酯和100g四氢呋喃的混合物。在逐渐加热至室温之后，将混合物搅拌6小时，随后再次用冰冷却。向用冰冷却的混合物中添加286g的10％氢氧化钠水溶液以分离水相。在向由此分离的水相添加400g的20％盐酸之后，用二乙醚萃取所得的混合物。使二乙醚溶液进行典型的后处理，包括洗涤、干燥和浓缩，获得109.1g的纯度为94.6％的粗制的预期产物。产率为90％。
GC分析结果表明该粗制产物不包含2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸(α,β-不饱和羧酸)并具有足够的纯度以作为起始材料，从而在不经纯化的情况下用于后续步骤。
合成例3
式(1)的2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸乙酯的合成，其中R为C2H5
在氮气氛中，将200.01g纯度为85.4％的2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸、89.82g碳酸钾、11.28g四丁基氯化铵和800g甲苯的混合物在搅拌下加热到95℃至100℃。随后，在35分钟内，向其滴加191.8g的硫酸二乙酯。在继续加热2小时之后，将反应混合物冷却至室温，并且向其添加510g水。将甲苯溶液分离，随后进行典型的后处理，包括洗涤、干燥和浓缩，获得粗制产物。
将粗制产物减压蒸馏，获得193.4g的纯度为99.7％的预期产物。产率为97％。
合成例4
式(1)的2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸叔丁酯的合成，其中R为C(CH3)3
在氮气氛中，将190g六甲基二硅氮烷和700ml四氢呋喃的混合物冷却至-20℃。在25分钟内，向混合物中滴加670ml的1.64M正丁基锂的正己烷溶液，随后搅拌40分钟。随后，将混合物冷却至-40℃至-50℃，同时搅拌。在22分钟内，向其滴加162g纯度为96.6％的千里酸叔丁酯和100ml四氢呋喃的混合物，随后在-50℃以下搅拌40分钟。在35分钟内，向其滴加142.5g1-溴-3-甲基-2-丁烯和100ml四氢呋喃的混合物。将所得的混合物在2小时内逐渐加热至2℃，随后在30℃下搅拌40分钟。将反应混合物倾入用冰冷却的氯化铵水溶液中，随后用正己烷萃取。使正己烷溶液进行典型的后处理，包括洗涤、干燥和浓缩，获得249.2g的粗制产物。产率为91％。
GC分析表明所得的粗制产物为2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸叔丁酯(β,γ-不饱和酯)和2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸叔丁酯(α,β-不饱和酯)的97.4:2.6混合物，并且具有总计81.9％的纯度。粗制产物具有足够的纯度以作为起始材料，从而在不经纯化的情况下用于后续步骤。
实施例1
式(2)的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸乙酯的合成，其中R为C2H5
(β,γ-不饱和酯至α,β-不饱和酯的异构化)
在氮气氛中，在室温下，向303g纯度为75.3％且β,γ-不饱和酯与α,β-不饱和酯的异构体比为96.7:3.3及对应于其中R为C2H5的式(1)的2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸乙酯和2000ml四氢呋喃的混合物中添加35.0g叔丁醇钾，并且在室温下搅拌15.5小时。将所得的反应混合物倾入冰水中，随后用正己烷萃取。使正己烷溶液进行典型的后处理，包括洗涤、干燥和浓缩，获得258.61g纯度为77.6％且β,γ-不饱和酯与α,β-不饱和酯的异构体比为8.8:91.2的粗制产物。
通过减压蒸馏纯化粗制产物，获得110.8g纯度为93.1％且β,γ-不饱和酯与α,β-不饱和酯的异构体比为0:100的预期产物。产率为49％。提供纯度或异构体比较差的馏分用于再次异构化反应，以进行再循环。对于包括用于再循环的馏分在内的所有馏分，以重量乘以纯度的总和形式计算的总产率为84％。
式(2)的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸乙酯，其中R为C2H5
IR(D-ATR):ν＝2980,2916,1711,1635,1446,1375,1279,1211,1170,1072cm-1。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝1.28(3H,t,J＝7.1Hz),1.65-1.67(6H,m),1.80(3H,s),1.96(3H,s),2.99(2H,d,J＝6.9Hz),4.17(2H,q,J＝7.1Hz),5.01-5.06(1H,m)ppm。
13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ＝14.27,17.73,21.74,22.89,25.66,28.90,59.98,121.64,127.19,132.00,141.54,169.66ppm。
实施例2
式(2)的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸乙酯的合成，其中R为C2H5
(β,γ-不饱和酯和α,β-不饱和酯的混合物的再异构化)
21.4g的分别对应于其中R为C2H5的式(1)和式(2)的2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸乙酯和2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸乙酯的混合物具有总计为92.7％的纯度和23.8:76.2的β,γ-不饱和酯与α,β-不饱和酯的异构体比。将该21.4g混合物与0.5g叔丁醇钾和10ml甲苯的混合物在室温下搅拌1.5小时。在以与实施例1相同的方式处理反应混合物之后，混合物具有8.9:91.1的β,γ-不饱和酯与α,β-不饱和酯的异构体比，表明再异构化的可能性。
实施例3
式(2)的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸乙酯的合成，其中R为C2H5
(β,γ-不饱和酯成为α,β-不饱和酯的异构化)
将0.50g纯度为75.5％且β,γ-不饱和酯与α,β-不饱和酯的异构体比为96.7:3.3及对应于其中R为C2H5的式(1)的2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸乙酯、0.70g的20％乙醇钠的乙醇溶液和5ml四氢呋喃的混合物在搅拌下回流7.5小时。在以与实施例1相同的方式处理反应混合物之后，混合物具有13.7:86.3的β,γ-不饱和酯与α,β-不饱和酯的异构体比。混合物的光谱与实施例1的混合物的光谱相符。
实施例4
式(2)的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸叔丁酯的合成，其中R为C(CH3)3
(β,γ-不饱和酯向α,β-不饱和酯的异构化及α,β-不饱和酯的纯化)
在氮气氛中，在室温下，向256.8g纯度为81.9％且β,γ-不饱和酯与α,β-不饱和酯的异构体比为97.4:2.6及对应于其中R为C(CH3)3的式(1)的2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸叔丁酯和1000ml叔丁醇的混合物中添加25.0g叔丁醇钾，并且在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入冰水中，随后用正己烷萃取。使正己烷溶液进行典型的后处理，包括洗涤、干燥和浓缩，获得228.65g纯度为81.5％且β,γ-不饱和酯与α,β-不饱和酯的异构体比为10.2:89.8的粗制产物。
通过减压蒸馏纯化粗制产物，获得作为预期产物的34.34g纯度为94.2％且β,γ-不饱和酯与α,β-不饱和酯的异构体比为1.7:98.3的馏分，以及54.28g纯度为90.4％且β,γ-不饱和酯与α,β-不饱和酯的异构体比为0.2:99.8的馏分。两种馏分的总产率为38％。提供纯度或异构体比较差的馏分用于再循环。以包括用于再循环的馏分在内的所有馏分的重量乘以纯度的总和形式计算的总产率为80％。
式(2)的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸叔丁酯，其中R为C(CH3)3
IR(D-ATR):ν＝2977,2928,2859,1711,1367,1158,1073cm-1。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝1.47(9H,s),1.65-1.67(6H,m),1.76(3H,s),1.90(3H,s),2.94(2H,d,J＝6.8Hz),5.04-5.07(1H,m)ppm。
实施例5
式(2)的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸叔丁酯的合成，其中R为C(CH3)3
(β,γ-不饱和酯和α,β-不饱和酯的混合物的再异构化)
在氮气氛中，在室温下，向112.55g纯度为92.3％且β,γ-不饱和酯与α,β-不饱和酯的异构体比为16.7:83.2及对应于其中R为C(CH3)3的式(1)的2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸叔丁酯、300ml叔丁醇和100ml四氢呋喃的混合物中添加10.0g叔丁醇钾，并且在室温下搅拌过夜。在以与实施例4相同的方式处理反应混合物之后，获得117.34g纯度为87.9％且β,γ-不饱和酯与α,β-不饱和酯的异构体比为10.1:89.9的粗制产物。
比较例1
当在合成例1中合成2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸(β,γ-不饱和羧酸)时，产生作为副产物的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸(α,β-不饱和羧酸)，并且特别在反应的稍后阶段，副产物的比例增加。因此，进行测试以验证该方法是否对于α,β-不饱和羧酸的合成途径是可实用的。
在底物和试剂以与合成例1相同的方式彼此反应之后，继续回流更长的时间，同时通过反应混合物的GC分析来监测反应。α,β-不饱和羧酸与β,γ-不饱和羧酸的异构体比在70分钟的累积回流时间时为68.8:31.2，在110分钟的累积回流时间时为38.1:61.9，以及在555分钟的累积回流时间时为31.6:68.4。在GC分析中，在保留时间区域中出现两种异构体峰(推测不对应于预期产物的峰)，并与β,γ-不饱和羧酸的峰重叠。发现产生了复杂的异构体混合物，这表明在上述碱性条件下羧酸的直接异构化不能实际用作制备α,β-不饱和羧酸的方法。
比较例2
在氮气氛中，向0.55g2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸和10ml邻二甲苯的混合物中添加催化量(20mg)的对甲苯磺酸一水合物，并且加热至回流。由反应混合物的GC-MS分析发现，预期的α,β-不饱和羧酸是痕量的，并且主产物为分子内环化的2-异亚丙基-5-羟基-5-甲基己酸γ-内酯。这已经表明在上述酸性条件下羧酸的直接异构化不能实际用作制备α,β-不饱和羧酸的方法。
实施例6
2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸(5)的合成
(从酯进行的转化)
在氮气氛中，向97.0g纯度为87.9％且α,β-异构体纯度为89.9％及对应于其中R为C(CH3)3的式(2)的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸叔丁酯和2000ml四氢呋喃的混合物中添加160ml的22.5％高氯酸，并且在60℃至80℃下搅拌25小时。将反应混合物倾入冰水中，随后用正己烷萃取。正己烷萃取物用100ml的10％氢氧化钠水溶液萃取两次，以分离成有机相和水相。使有机相进行包括干燥和浓缩的后处理，回收61.76g纯度为75.1％且α,β-异构体纯度为87.6％的起始材料叔丁酯，回收收率为54％。
另一方面，向水层(氢氧化钠水溶液萃取物)添加100ml的20％盐酸，并且用四氢呋喃和甲苯的1:1(体积比)混合物萃取。使所得的有机相进行包括洗涤、干燥和浓缩的后处理，获得29.57g纯度为94.6％且α,β-异构体纯度为93.0％的粗制产物。产率为44％。
从正己烷中重结晶粗制产物，获得15.69g纯度为98.0％且α,β-异构体纯度为89.9％的预期产物。
2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸(5)
IR(D-ATR):ν＝2996,2966,2923,1683,1611,1292,1236,932cm-1。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝1.67-1.69(6H,m),1.87(3H,s),2.10(3H,s),3.03(2H,d,J＝6.9Hz),5.03-5.07(1H,m),11.90-12.70(1H,br.s)ppm。
13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ＝17.79,23.00,23.49,25.68,28.75,121.80,126.02,132.07,147.80,175.03ppm。
实施例7
2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯醇(3)的合成1
(对应于式(2)的酯的还原，其中R为C2H5)
在氮气氛中，在10分钟内，向在冰冷却下搅拌的2.23g氢化铝锂和80ml四氢呋喃的混合物中滴加10.6g纯度为97.3％且α,β-异构体纯度为95.7％及对应于其中R为C2H5的式(2)的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸乙酯和40ml四氢呋喃的混合物。将反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，并且在室温下搅拌2小时，然后依次向其小心添加4ml乙酸乙酯、2.23ml水、2.23ml的15％氢氧化钠和6.69ml水，同时搅拌，并且过滤出由此形成的晶体。将滤液干燥并浓缩，获得8.48g的纯度为85.9％且α,β-异构体纯度为95.2％的粗制产物。产率为90％。
由此获得的粗制产物具有足够的纯度以作为中间体，从而其在不经纯化的情况下用于后续步骤。
2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯醇(3)
IR(D-ATR):ν＝3332,2966,2915,2878,2857,1445,1375,1000cm-1。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝1.42-1.43(1H,br.s),1.68-1.69(6H,m),1.71(3H,s),1.75(3H,s),2.85(2H,d,J＝7.3Hz),4.09(2H,s),5.05-5.09(1H,m)ppm。
13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ＝17.73,20.14,20.48,25.72,29.69,62.23,122.64,130.02,131.33,132.06ppm。
实施例8
2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯醇(3)的合成2
(式(2)的酯的还原，其中R为C(CH3)3)
在15分钟内，向在冰冷却下搅拌的5.50g氢化铝锂和100ml四氢呋喃的混合物中滴加34.3g纯度为94.2％且α,β-异构体纯度为98.3％及对应于其中R为C(CH3)3的式(2)的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸叔丁酯和50ml四氢呋喃的混合物。将反应混合物加热并在50℃下搅拌1小时，随后再次用冰冷却。在搅拌的同时，依次向其小心地添加20ml乙酸乙酯、5.5ml水、5.5ml的15％氢氧化钠和16.5ml水，并且过滤出由此形成的晶体。将滤液干燥并浓缩，获得24.45g的纯度为48.1％且α,β-异构体纯度为96.2％的粗制产物。产率为50％。
粗制产物包含2-异丙基-5-甲基-4-己烯醛(49.4％GC)和2-异丙基-5-甲基-4-己烯醇(3)(2.4％GC)作为主要副产物。
实施例9
2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯醇(3)的合成
(羧酸(5)的还原)
在40分钟内，向在冰冷却下搅拌的2.25g氢化铝锂和40ml四氢呋喃的混合物中滴加5.0g纯度为98.0％且α,β-异构体纯度为98.3％的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸(5)和50ml四氢呋喃的混合物。将反应混合物加热并在室温下搅拌2天，随后再次用冰冷却。在搅拌的同时，依次向其小心地添加5ml乙酸乙酯、2.25ml水、2.25ml的15％氢氧化钠和6.75ml水，并且过滤出由此形成的晶体。将滤液干燥并浓缩，获得4.66g的纯度为90.8％且α,β-异构体纯度为97.7％的粗制产物。产率为94％。
粗制产物的光谱与实施例7的光谱相符。粗制产物具有足够的纯度以作为中间体，从而其在不经纯化的情况下用于后续步骤。
实施例10
2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯基丁酸酯(4)的合成
在氮气氛中，在55分钟内，向在冰冷却下搅拌的94.1g纯度为81.1％且α,β-异构体纯度为98.1％的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯醇(3)、50g吡啶和500ml乙腈的混合物中滴加64.0g丁酰氯。将反应混合物在冰冷却下搅拌2小时。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠的水溶液，随后用二乙醚萃取。使二乙醚溶液进行包括洗涤、干燥和浓缩的后处理，获得131.22g的粗制产物。通过减压蒸馏来纯化粗制产物，获得作为预期产物的23.54g纯度为92.8％且α,β-异构体纯度为97.0％的馏分，以及82.05g纯度为92.2％且α,β-异构体纯度为98.3％的馏分。包括其他馏分在内的馏分的产率为95％。
2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯基丁酸酯(4)
IR(D-ATR):ν＝2966,2931,2876,1734,1451,1375,1174,1098,966cm-1。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝0.94(3H,t,J＝7.4Hz),1.58-1.70(8H,m),1.73(3H,s),1.75(3H,s),2.28(2H,t,J＝7.5Hz),2.79(2H,d,J＝7.2Hz),4.56(2H,s),4.98-5.02(1H,m)ppm。
13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ＝13.66,17.66,18.49,20.42,20.61,25.70,29.61,36.27,63.66,122.08,126.81,131.93,132.58,173.91ppm。

Claims (3)

1.制备2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯基丁酸酯的方法，其包括步骤：
将式(1)表示的2-异丙烯基-5-甲基-4-己烯酸酯异构化成式(2)表示的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸酯，
将由此形成的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸酯(2)还原成式(3)表示的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯醇，以及
将由此形成的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯醇(3)丁酰化成式(4)表示的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯基丁酸酯，
其中R表示具有1至10个碳原子的烃基。
2.如权利要求1所述的制备2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯基丁酸酯的方法，其中所述还原步骤包括：
将由此形成的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸酯(2)转化成式(5)表示的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸的阶段，以及
将由此形成的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯酸(5)还原成由此形成的2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯醇(3)的阶段，
3.如权利要求1或2所述的制备2-异亚丙基-5-甲基-4-己烯基丁酸酯的方法，其中所述异构化步骤在碱的存在下进行。
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