CN114621073A - 庚烯醛化合物和癸二烯基羧酸酯化合物及其中间体的制备方法 - Google Patents
庚烯醛化合物和癸二烯基羧酸酯化合物及其中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种用于制备下式(2)3‑异丙烯基‑6‑庚烯醛化合物的方法：其中R1表示氢原子或甲基基团，该方法包括：使下式(1)的3‑异丙烯基‑6‑庚烯酸酯化合物与还原剂进行还原反应从而形成3‑异丙烯基‑6‑庚烯醛化合物(2)，式(1)中R1如上所定义，且R2表示具有1至10个碳原子的一价烃基。
Description
技术领域
本发明涉及3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物和6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物的制备方法及其中间体，即3-异丙烯基-6-甲基-6-庚烯酸酯化合物，以及该中间体的制备方法。
背景技术
昆虫的性信息素是具有生物活性的物质，通常由雌性携带以吸引雄性，并且在少量时就表现出高吸引活性。性信息素被广泛用作预测害虫爆发和确认地理分布(入侵特定区域)的手段以及控制害虫的手段。广泛应用的害虫防治法包括大量诱捕法、诱引并杀死或吸引并杀死方法、诱引并感染或吸引并感染方法、和交配干扰法。自然产生的性信息素只能从昆虫个体中以痕量提取。因此，将自然产生的性信息素用于干扰交配方法是困难的。在实际使用性信息素之前，高度需要人工和工业产生足够量的性信息素用于基础研究以及用于应用。
加州红圆蚧(学名：红圆蚧(Aonidiella aurantii))是在世界范围内广泛传播的侵害柑橘的害虫。据报道，(3Z,6R)-6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基乙酸酯是红圆蚧的性信息素(下面列出的非专利文献1)。6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基乙酸酯包括四种异构体：(3Z,6R)-6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基乙酸酯、(3E,6R)-6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基乙酸酯、(3Z,6S)-6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基乙酸酯和(3E,6S)-6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基乙酸酯。据报道，红圆蚧也被这四种异构体的混合物所吸引(下面列出的非专利文献1)。
报道了制备(3Z,6R)-6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基乙酸酯的方法，其中该方法包括前九步，包括(S)-(+)-香芹酮(其为起始材料)与过氧化氢的氧化反应以获得(R)-3-异丙烯基-6-庚醛；以及之后包括维蒂希反应的三步；以及通过气液色谱法(GLC)分离产物以获得(3Z,6R)-6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基乙酸酯(下面列出的非专利文献2)。
桑白蚧(学名：桑白盾蚧(Pseudaulacaspis pentagona))是在世界范围内广泛传播的侵害水果(例如桃和茶)的害虫。据报道，(3Z,6R)-6-异丙烯基-3,9-二甲基-3,9-癸二烯基丙酸酯是桑白蚧的性信息素(下面列出的非专利文献3)。6-异丙烯基-3,9-二甲基-3,9-癸二烯基丙酸酯包括四种异构体：(3Z,6R)-6-异丙烯基-3,9-二甲基-3,9-癸二烯基丙酸酯、(3E,6R)-6-异丙烯基-3,9-二甲基-3,9-癸二烯基丙酸酯、(3Z,6S)-6-异丙烯基-3,9-二甲基-3,9-癸二烯基丙酸酯和(3E,6S)-6-异丙烯基-3,9-二甲基-3,9-癸二烯基丙酸酯。桑白蚧也被其性信息素，(3Z,6R)-6-异丙烯基-3,9-二甲基-3,9-癸二烯基丙酸酯及其异构体(3E,6R)-6-异丙烯基-3,9-二甲基-3,9-癸二烯基丙酸酯的混合物所吸引(下面列出的专利文献1)。
报道了一种用于制备(3Z,6R)-6-异丙烯基-3,9-二甲基-3,9-癸二烯基丙酸酯的方法，其中该方法包括，例如下列顺序的以下步骤：进行(R)-(+)-柠檬烯的臭氧分解；使产物进行维蒂希反应，之后水解所得乙缩醛以获得(R)-3-异丙烯基-6-甲基-6-庚烯醛；以及使产物进行包括维蒂希反应的四碳同系化反应，随后丙酰化以获得(3Z,6R)-6-异丙烯基-3,9-二甲基-3,9-癸二烯基丙酸酯(下面列出的非专利文献3)。
文献列表
[非专利文献]
[非专利文献1]日本专利申请公开号：2011-144114
[非专利文献]
[非专利文献1]M.J.Gieselmann et al.,J.Insect.Physiol.26,179(1980)
[非专利文献2]W.Roelofs et al.,J.Chem.Ecol.,Vol.4,No.2,211(1978)
[非专利文献3]R.R.Heath et al.,J.Org.Chem.45,2910(1980)
[非专利文献4]M.Schlosser et al.,CHIMIA 37,10(1983).
本发明解决的问题
在非专利文献2中描述的方法中，采用过氧化氢进行(S)-(+)-香芹酮的氧化反应。这种氧化反应可能导致爆炸，因此在工业上不太可行。此外，该方法需要九个步骤从起始原料(S)-(+)-香芹酮来获得中间体(R)-3-异丙烯基-6-庚烯醛，总收率低至12％。此外，由起始材料(S)-(+)-香芹酮制备(R)-6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基乙酸酯的全过程得到的总收率低至5.3％。
在非专利文献3中描述的方法中，具有腐蚀性和剧毒性的臭氧用于(R)-(+)-柠檬烯的氧化反应。因此，这种氧化反应在工业上不太可行。
因此，上述已知方法很难用于工业制备足量的6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基乙酸酯或6-异丙烯基-3,9-二甲基-3,9-癸二烯基丙酸酯。
发明内容
本发明是在这些情况下完成的，其目的是提供一种在不发生氧化反应的情况下高效且工业化地制备6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物，例如6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基乙酸酯和6-异丙烯基-3,9-二甲基-3,9-癸二烯基丙酸酯，制备的量足以用于生物或农业活性试验和/或实际应用。
本发明也旨在提供用于制备3-异丙烯基-6-庚烯醛和3-异丙烯基-6-甲基-6-庚烯醛的方法，它们是制备上述化合物的有用中间体。
本发明还旨在提供3-异丙烯基-6-甲基-6-庚烯酸酯化合物，它是制备3-异丙烯基-6-甲基-6-庚烯醛的有用中间体。
为解决这些问题，本发明人进行了深入的研究，结果发现了使3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物与还原剂进行还原反应来形成3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物。本发明人也发现3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物可用作中间体以工业制备6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基乙酸酯和6-异丙烯基-3,9-二甲基-3,9-癸二烯基丙酸酯。本发明人还发现通过在4-戊烯基三苯基卤化鏻化合物和具有受保护的羟基基团的2-丙酮化合物之间进行维蒂希反应，随后脱除保护基，然后进行约翰逊-克莱森重排，可以在没有任何氧化反应的情况下高效地工业制备3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物。因此，发明了本发明。
本发明的一个方面提供一种用于制备下式(2)的3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物的方法：
其中R1表示氢原子或甲基基团，
该方法包括：
使下式(1)的3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物：
其中R1如上所定义，且R2表示具有1至10个碳原子的一价烃基，
与还原剂进行还原反应从而形成3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)。
本发明的另一个方面提供一种用于制备下式(4)的6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物的方法：
其中R1表示氢原子或甲基基团，且R3表示氢原子或具有1至10个碳原子的一价烃基，
该方法包括：
前述用于制备3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)的方法；
使用乙基三苯基卤化鏻化合物和环氧乙烷使由此获得的3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)进行包括维蒂希反应的四碳同系化反应，从而形成下式(3)的6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物：
其中R1如上所定义；以及
使由此获得的6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)进行酯化反应以形成6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物(4)。
本发明的另一个方面提供一种用于制备3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)的方法，该方法包括：
使下式(5)的4-戊烯基三苯基卤化鏻化合物：
其中R1表示氢原子或甲基基团，Ph表示苯基基团，且X表示卤素原子，
与具有受保护的羟基基团的下式(6)的2-丙酮化合物进行维蒂希反应：
其中R4表示针对羟基基团的保护基，
以形成在1位具有受保护的羟基基团的下式(7)的2-甲基-2,6-庚二烯化合物：
其中R1和R4如上所定义；
从在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7)脱除保护基，以形成下式(8)的2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物
其中R1如上所定义；以及
使由此获得的2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8)与原乙酸酯化合物进行约翰逊-克莱森重排，从而形成3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)。
本发明的另一个方面提供一种用于制备3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)的方法，该方法包括前述用于制备3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)的方法以及使获得的3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)与还原剂进行还原反应以形成3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)。
本发明的另一个方面提供一种用于制备6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物(4)的方法，该方法包括前述用于制备3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)的方法以及以下步骤：使由所述制备方法获得的3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)与还原剂进行还原反应以形成3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)；使用乙基三苯基卤化鏻化合物和环氧乙烷使由此获得的3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)进行包括维蒂希反应的四碳同系化反应，从而形成6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)；以及使由此获得的6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)进行酯化反应以形成6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物(4)。
本发明的另一个方面提供一种用于制备3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)的方法，该方法包括：
使下式(5)的4-戊烯基三苯基卤化鏻化合物：
其中R1表示氢原子或甲基基团，Ph表示苯基基团，且X表示卤素原子，
与具有受保护的羟基基团的下式(6)的2-丙酮化合物进行维蒂
希反应：
其中R4表示针对羟基基团的保护基；
随后脱除所述保护基以形成下式(8)的2-甲基-2,6-庚二烯醇化
合物：
其中R1如上所定义；以及
使由此获得的2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8)与原乙酸酯化合物进行约翰逊-克莱森重排，从而形成3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)。
本发明的另一个方面提供一种用于制备3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)的方法，该方法包括用于制备3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)的方法和使由所述制备方法获得的3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)与还原剂进行还原反应以形成3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)的步骤。
本发明的另一个方面提供一种用于制备6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物(4)的方法，该方法包括用于制备3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)的方法和以下步骤：使获得的3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)与还原剂进行还原反应以形成3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)；使用乙基三苯基卤化鏻化合物和环氧乙烷使由此获得的3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)进行包括维蒂希反应的四碳同系化反应，从而形成6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)；使由此获得的6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)进行酯化反应以形成6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物(4)。
本发明的另一个方面提供一种以下通式(1’)的3-异丙烯基-6-甲基-6-庚烯酸酯化合物：
其中R2表示具有1至10个碳原子的一价烃基。
本发明提供了一种高效且工业化地制备6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物的方法，考虑到安全性、经济性和环境负担，不存在工业上不利的氧化反应。本发明也提供用于制备3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物的方法，它是制备6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物的有用中间体。本发明还提供3-异丙烯基-6-甲基-6-庚烯酸酯化合物，它是制备3-异丙烯基-6-甲基-6-庚烯醛化合物的有用中间体。
具体实施方式
下文将详细说明本发明的实施方式。应当理解，本发明不限于实施方式或者不受实施方式的限制。由化学式表示的中间体、试剂和目标化合物可包括异构体如结构异构体，和立体异构体如对映体或非对映异构体。除非另有说明，化学式应解释为代表所有这些异构体。异构体可以是单独的，也可以是其组合。
本发明人设想了6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物(4)、6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)、3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)和3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)(均是本发明的目标化合物)的合成方案，如下所述。
在以上所示的逆合成分析的反应式中，开放箭头表示逆合成分析中的转化。X表述卤素原子，R1表示氢原子或甲基基团，R2表示具有1至10个碳原子的一价烃基，R3表示氢原子或具有1至10个碳原子的一价烃基，且R4表示针对羟基基团的保护基。
步骤F’
6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物(4)(本发明的目标化合物)据认为通过使6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)进行酯化反应来合成。
通式(4)表示下式(4a)的(3Z,6R)-6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物、下式(4b)的(3E,6R)-6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物、下式(4c)的(3Z,6S)-6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物或下式(4d)的(3E,6S)-6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物，或其组合。
通式(3)表示下式(3a)的(3Z,6R)-6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物、下式(3b)的(3E,6R)-6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物、下式(3c)的(3Z,6S)-6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物或下式(3d)的(3E,6S)-6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物，或其组合。
步骤E’
6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)(本发明的另一个目标化合物)据认为通过使用式(9)的乙基三苯基卤化鏻化合物和环氧乙烷(10)，使3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)进行包括维蒂希反应的四碳同系化反应来合成。
通式(2)表示下式(2a)的(R)-3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物或下式(2b)的(S)-3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物，或其组合。
步骤D’
3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)(本发明的另一个目标化合物)据认为通过将3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)的酯基选择性还原成醛基，即，使3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)与还原剂进行还原反应来合成。
通式(1)表示下式(1a)的(R)-3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物或下式(1b)的(S)-3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物，或其组合。
接下来，本发明人设想了3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)(是本发明中使用的中间体)的合成方案。
步骤C’
3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)据认为通过使2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8)与原乙酸酯化合物(11)进行约翰逊-克莱森重排来合成。
通式(8)表示下式(8a)的(Z)-2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物或下式(8b)的(E)-2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物，或其组合。
步骤B’
2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8)据认为通过从在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7)脱除保护基来合成。
式(7)表示在1位具有受保护的羟基基团的下式(7a)的(Z)-2-甲基-2,6-庚二烯化合物或在1位具有受保护的羟基基团的下式(7b)的(E)-2-甲基-2,6-庚二烯化合物，或其组合。
步骤A’
在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7)据认为通过在4-戊烯基三苯基卤化鏻化合物(5)和具有受保护的羟基基团的2-丙酮化合物(6)之间进行维蒂希反应来合成。
考虑到上述逆合成分析，本发明的实施方式可通过以下化学反应方案来描述。下面所示的步骤A至F分别对应于上面所示逆合成分析反应式中的步骤A'至F'。
因此，3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)的合成可通过使3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)的酯基选择性还原成醛基(步骤D)来合成，由此可容易地获得6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)(步骤E)和6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物(4)(步骤F)。
以下将详细描述作为本发明实施方式的步骤A至F。这些将按照步骤D、E、F、A、B和C的顺序进行解释。
以下将详细描述作为本发明实施例的步骤D至F以及随后的步骤A至C。
[1]步骤D
下面将描述合成3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)的步骤D。3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)例如通过使下文详述的步骤C中获得的3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)与还原剂进行还原反应从而还原3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)的酯基而获得，如以下化学反应式所示。
首先，将描述下式(1)的3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物。
3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)可以是下式(1a)的(R)-3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物或下式(1b)的(S)-3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物。3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)可以是单一异构体或异构体的组合，但优选包含化合物(1a)，该化合物具有与雌性加州红圆蚧和桑白蚧携带的天然存在的性信息素相同的主链。
R1表示氢原子或甲基基团，且R2表示具有1至10个、优选1至5个碳原子的一价烃基。
一价烃基的实例包括直链或支链饱和烃基，例如甲基基团、乙基基团、正丙基基团、正丁基基团、正戊基基团和1-甲基乙基基团；直链或支链不饱和烃基，例如乙烯基基团、1-丙烯基基团、2-丙烯基基团、2-甲基-1-丙烯基基团、乙炔基基团、丙炔基基团和1-丁炔基基团；及其异构体。一价烃基中的一部分氢原子可以被甲基基团或乙基基团取代。
考虑到后续反应中的反应性和/或可用性，可适当选择一价烃基。
3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)的具体实例包括，例如3-异丙烯基-6-庚烯酸甲酯、3-异丙烯基-6-庚烯酸乙酯和3-异丙烯基-6-庚烯酸丙酯；以及3-异丙烯基-6-甲基-6-庚烯酸酯化合物(1’)，例如3-异丙烯基-6-甲基-6-庚烯酸甲酯、3-异丙烯基-6-甲基-6-庚烯酸乙酯和3-异丙烯基-6-甲基-6-庚烯酸丙酯。
在3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)中，考虑到作为用于制备雌性桑白蚧的性信息素的中间体的可用性，以下所示的3-异丙烯基-6-甲基-6-庚烯酸酯化合物(1’)(其中式(1)中的R1是甲基基团)是有用的。
R2如式(1)所定义。
接下来，将描述下式(2)的3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物。
3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)可以是下式(2a)的(R)-3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物或下式(2b)的(S)-3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物。3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)可以是单一异构体或异构体的组合，但优选包含化合物(2a)，该化合物具有与雌性加州红圆蚧和桑白蚧携带的天然存在的性信息素相同的主链。
R1如式(1)所定义。
3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)的具体实例包括3-异丙烯基-6-庚烯醛和3-异丙烯基-6-甲基-6-庚烯醛。
3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)可以通过将3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)的酯基选择性还原成醛基来合成。酯基的还原反应可使用还原剂在存在或不存在溶剂的情况下进行，必要时加热或冷却。
当酯基的还原反应发生过度还原时，可能会生成副产物醇。在下述还原条件中，可采用最佳条件，以减少由过度还原产生副产物醇，并提高3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)的选择性。最佳条件的实例包括二异丁基叔丁氧基铝氢化钠作为还原剂(其在反应系统中由叔丁醇钠和二异丁基氢化铝原位制备)、四氢呋喃作为溶剂，以及10℃或更低的反应温度；或其组合。
还原反应中使用的还原剂的实例包括氢；硼化合物，例如硼烷、烷基硼烷和二烷基硼烷；金属氢化物，例如二烷基硅烷、酯化硅烷、烷基铝、二烷基铝、氢化钠、氢化锂、氢化钾和氢化钙；复合氢化物，例如硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、硼氢化钙、氢化铝钠、二异丁基烷氧基氢化铝钠、二异丁基烷氧基氢化铝钾、二异丁基烷氧基氢化铝锂、二异丁基烷氧基氢化铝锂、氢化铝锂、三甲氧基硼氢化钠、三甲氧基氢化铝锂、二乙氧基氢化铝锂、三-叔丁氧基氢化铝锂、二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、三乙基硼氢化锂、二异丁基氢化铝和二异丁基烷氧基氢化物；以及复合氢化物的烷氧基衍生物或烷基衍生物。考虑到反应条件和/或容易的后处理和/或容易的产物分离，优选二异丁基氢化铝、二异丁基烷氧基氢化铝钠、二异丁基烷氧基氢化铝钾和二异丁基烷氧基氢化铝锂。优选地，在反应体系中原位制备二异丁基烷氧基氢化铝钠、二异丁基烷氧基氢化铝钾和二异丁基烷氧基氢化铝锂。这些例如可通过将二异丁基氢化铝与其相应的烷氧基金属盐以任何比例混合来制备。抑制过度还原成醇以提高醛收率的还原剂的特别优选的实例包括二异丁基叔丁氧基氢化铝钠、二异丁基叔丁氧基氢化铝钾和二异丁基叔丁氧基氢化铝锂。
还原反应中使用的还原剂的量根据还原剂的种类和/或反应条件而变化，且相对于每mol 3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)，优选为0.5mol至1000000mol，更优选为0.9至200mol。
还原反应中使用的溶剂根据还原剂的种类而变化。溶剂的优选实例包括水；烃类，例如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯和异丙苯；醚类，例如乙醚、丁醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃和1,4-二恶烷；醇类，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙二醇单甲醚和二乙二醇单甲醚；腈类，例如乙腈；和非质子极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和六甲基磷酰三胺。
必要时溶剂可以单独使用或以其组合使用。溶剂可以是市售品。
使用的溶剂的量，相对于每mol 3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)，优选为10g至10,000g。
还原的反应温度优选为-78℃至溶剂沸点，更优选为-78℃至50℃。
还原的反应时间可任意设定。考虑到收率，理想的是使用气相色谱法(GC)和/或薄层色谱法(TLC)监测反应进度，以完成反应。反应时间通常为约0.5小时至72小时。
当由此获得的3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)具有足够的纯度时，它可以直接用于后续步骤。作为选择，粗产物可以在通常的有机合成中使用的任何纯化方法(例如蒸馏或各种色谱法)中纯化。考虑到工业经济性，特别优选蒸馏。
[2]步骤E
下面将描述合成6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)的步骤E。6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)可通过使用乙基三苯基卤化鏻化合物(9)和环氧乙烷(10)使步骤D中获得的3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)进行包括维蒂希反应的四碳同系化反应而获得，如以下反应式所示。
首先，将描述下式(9)的乙基三苯基卤化鏻化合物。
式中，X表示卤素原子，优选氯原子、溴原子或碘原子。
乙基三苯基卤化鏻化合物(9)可以是市售品。
作为选择，乙基三苯基卤化鏻化合物(9)可根据以下反应式，使下式(12)的乙基卤化合物与三苯基膦(PPh3)在溶剂中反应来制备。
式(12)中的X如式(9)所定义。
在制备乙基三苯基卤化鏻化合物(9)时，可添加金属卤化物和/或季鎓盐以加速反应。金属卤化物的实例包括碘化锂、碘化钠、碘化钾、溴化锂、溴化钠和溴化钾。季鎓盐的实例包括四乙基溴化铵、四丁基溴化铵、四丁基溴化鏻、四乙基碘化铵、四丁基碘化铵和四丁基碘化鏻。
在制备乙基三苯基卤化鏻化合物(9)时，反应混合物可通过添加一种或多种选自以下物质的碱而呈碱性：碳酸氢盐，例如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾；碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾等；氢氧化物盐，例如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；和有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、喹啉、吡咯烷、哌啶、三甲基吡啶(collidine)、二甲基吡啶(lutidine)和吗啉。
制备乙基三苯基卤化鏻化合物(9)中使用的溶剂可以是将描述的用于维蒂希反应的溶剂。
溶剂的量，相对于每mol乙基卤化合物(12)，优选为10g至10,000g。
制备乙基三苯基卤化鏻化合物(9)的反应温度根据反应条件而变化，可为-10℃至180℃、优选为0℃至160℃、更优选为10℃至140℃。
制备乙基三苯基卤化鏻化合物(9)的反应时间可任意设定。考虑到收率，理想的是使用气相色谱法(GC)和/或薄层色谱法(TLC)监测反应进度，以完成反应。反应时间通常为约0.5小时至60小时。
接下来，将描述下式(3)的6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物。
6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)可以是下式(3a)的(3Z,6R)-6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物、下式(3b)的(3E,6R)-6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物、下式(3c)的(3Z,6S)-6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物或下式(3d)的(3E,6S)-6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物。6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)可以是单一异构体或异构体的组合，但优选包含化合物(3a)，该化合物具有与雌性加州红圆蚧和桑白蚧携带的天然存在的性信息素相同的主链。
这里，且R1如式(1)所定义。
维蒂希反应是指使用称为维蒂希试剂的磷叶立德由羰基化合物合成烯烃的化学反应。
在下文中将针对其中R1代表氢原子的化合物举例说明包括维蒂希反应的四碳同系化。然后，在R1表示CH3的情况下，具有R1的单元中的碳原子数大于1。
包括维蒂希反应的四碳同系化可采用两个路线，下文所述的反应路线1和反应路线2中的任一个。
在反应路线1中，具有两个碳原子(C2)的乙基三苯基卤化鏻化合物(9)与碱反应以形成叶立德(13)。该叶立德(13)与具有两个碳原子(C2)的环氧乙烷(10)反应以形成具有四碳主链(C4)的3-三苯基磷鎓基(phosphonio)丁醇盐(14)(C2+C2＝C4)。然后，由此获得的3-三苯基磷鎓基丁醇盐(14)与碱反应以形成磷叶立德(15)。该磷叶立德(15)与具有十个碳原子(C10)的3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)进行维蒂希反应以形成具有14个碳原子(C14)的6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)(C4+C10＝C14)。
在反应路线2中，具有两个碳原子(C2)的乙基三苯基卤化鏻化合物(9)与碱反应以形成叶立德(13)。该叶立德(13)与具有十个碳原子(C10)的3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)反应以形成中间体，具有12个碳的主链(C12)的甜菜碱(16)(C2+C10＝C12)。中间体甜菜碱(16)与碱反应以形成β-氧化磷叶立德(17)。然后，由此获得的β-氧化磷叶立德(17)与具有两个碳原子(C2)的环氧乙烷(10)反应以形成具有14个碳原子(C14)的6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)(C12+C2＝C14)。
反应路线2的合成方法通常称为经由β-氧化磷叶立德反应的α-取代加羰基烯化反应(SCOOPY)或三维维蒂希反应(例如，参见上文列出的非专利文献4)。
在这些反应路线中，考虑到经济性、反应性和收率，可采用更适合工业化的方法。考虑到收率，优选反应路线1。
反应路线1
反应路线2
首先，下面将详细描述反应路线1。
从具有两个碳原子(C2)的乙基三苯基卤化鏻化合物(9)制备叶立德(13)可通过在溶剂中向乙基三苯基卤化鏻化合物(9)添加碱来进行，如有必要，可加热或冷却。
用于制备叶立德(13)的碱的实例包括金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠、甲醇锂、乙醇锂、叔丁醇锂、叔戊醇锂、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾和叔戊醇钾；有机金属试剂，例如甲基锂、乙基锂、正丁基锂、甲基氯化镁和二甲亚砜钠；金属氨基化合物，例如氨基钠、氨基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅叠氮锂、六甲基二硅叠氮钠、六甲基二硅叠氮钾和二环己基氨基锂；和金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾和氢化钙。
碱可单独使用或以其组合使用，并根据化合物(9)，和/或反应性和/或选择性来选择。
碱的量，相对于每mol乙基三苯基卤化鏻化合物(9)，优选为0.7mol至5mol。
制备叶立德(13)时所用的溶剂可以与维蒂希反应中使用的溶剂相同，如下所述。
溶剂的量，相对于每mol乙基三苯基卤化鏻化合物(9)，优选为10g至10,000g。
制备叶立德(13)的反应温度优选为-78℃至50℃、更优选为-78℃至35℃。
考虑到反应物的稳定性，制备叶立德(13)的反应时间优选为5分钟至18小时、更优选为5分钟至10小时。
接下来，叶立德(13)与具有两个碳原子(C2)的环氧乙烷(10)在溶剂中反应以使碳原子数增加2，从而形成具有四碳主链(C4)的3-三苯基磷鎓基丁醇盐(14)。
二碳同系化中使用的环氧乙烷(10)的量，相对于每mol乙基三苯基卤化鏻化合物(9)，优选为0.6mol至5mol。
二碳同系化中使用的溶剂可以与维蒂希反应中使用的溶剂相同，如下所述。
溶剂的量，相对于每mol乙基三苯基卤化鏻化合物(9)，优选为10g至10,000g。
二碳同系化的反应温度优选为-78℃至50℃、更优选为-78℃至35℃。
考虑到反应物的稳定性，二碳同系化的反应时间优选为5分钟至18小时、更优选为5分钟至10小时。
接下来，二碳同系化中获得的3-三苯基磷鎓基丁醇盐(14)与碱在溶剂中反应(必要时加热或冷却)以形成磷叶立德(15)。
由3-三苯基磷鎓基丁醇盐(14)制备磷叶立德(15)时的碱、碱的量、溶剂、反应温度和反应时间可以与制备叶立德(13)时的那些相同。
最后，磷叶立德(15)与具有十个碳原子(C10)的3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)进行维蒂希反应(必要时冷却或加热)以形成具有14个碳原子(C14)的6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)。
维蒂希反应中使用的3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)的量，相对于每mol乙基三苯基卤化鏻化合物(9)，优选为0.1至5mol。
维蒂希反应中使用的溶剂的实例包括醚类，例如乙醚、丁醚、四氢呋喃和1,4-二恶烷；烃类，例如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯和异丙苯；氯化溶剂，例如二氯甲烷、氯仿和三氯乙烯；非质子极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜和六甲基磷酰三胺；腈类，例如乙腈和丙腈；酯类，例如乙酸乙酯和乙酸正丁酯；以及醇类，例如甲醇、乙醇和叔丁醇。
必要时，溶剂可单独使用或以其组合使用。溶剂可以是市售品。
溶剂的量，相对于每mol乙基三苯基卤化鏻化合物(9)，优选为10g至10,000g。
维蒂希反应的反应温度优选为-78℃至50℃，更优选为-50℃至35℃。
维蒂希反应的反应时间可任意设定。考虑到收率，理想的是使用气相色谱法(GC)和/或薄层色谱法(TLC)监测反应进度，以完成反应。反应时间通常为约0.5小时至24小时。
接下来，下面将详细描述反应路线2。
从具有两个碳原子(C2)的乙基三苯基卤化鏻化合物(9)制备叶立德(13)可通过在溶剂中向乙基三苯基卤化鏻化合物(9)添加碱来进行，如有必要，可加热或冷却。制备叶立德(13)的该方法中的碱、溶剂、反应温度和反应时间可以与用于制备上述叶立德(13)时提及的那些相同。
接下来，叶立德(13)与具有十个碳原子(C10)的3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)在溶剂中反应以使碳原子数增加10，从而形成中间体，具有12个碳的主链(C12)的甜菜碱(16)。
制备中间体甜菜碱时所用的3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)的量，相对于每mol乙基三苯基卤化鏻化合物(9)，优选为0.1mol至5mol。
制备中间体甜菜碱使用的溶剂的实例包括醚类，例如乙醚、丁醚、四氢呋喃和1,4-二恶烷；烃类，例如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯和异丙苯；氯化溶剂，例如二氯甲烷、氯仿和三氯乙烯；非质子极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜和六甲基磷酰三胺；腈类，例如乙腈和丙腈；酯类，例如乙酸乙酯和乙酸正丁酯；以及醇类，例如甲醇、乙醇和叔丁醇。
必要时溶剂可以单独使用或以其组合使用。溶剂可以是市售品。
溶剂的量，相对于每mol乙基三苯基卤化鏻化合物(9)，优选为10g至10,000g。
制备中间体甜菜碱的反应温度优选为-78℃至50℃、更优选为-78℃至20℃。
制备中间体甜菜碱的反应时间可任意设定，且通常为约0.001小时至24小时。
接下来，制备的中间体甜菜碱(16)与碱反应以形成β-氧化磷叶立德(17)。
制备β-氧化磷叶立德(17)时的碱、碱的量、溶剂、反应温度和反应时间可以与制备叶立德(13)时提及的那些相同。
最后，β-氧化磷叶立德(17)与环氧乙烷(10)在溶剂中进行二碳同系化以形成具有14个碳原子(C14)的6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)。
环氧乙烷(10)的量、溶剂、反应温度和反应时间可以与用于制备3-三苯基磷鎓基丁醇盐(14)时提及的那些相同。
步骤中获得的6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)具有足够纯度时，它可以直接用于后续步骤。作为选择，粗产物可以在通常的有机合成中使用的任何纯化方法(例如蒸馏或各种色谱法)中纯化。考虑到工业经济性，特别优选蒸馏。
[3]步骤F
下面将描述合成6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物(4)的步骤F。6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物(4)可通过使步骤E中获得的6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)进行酯化反应而获得，如以下反应式所示。
下面将解释下式(4)的6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物。
6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物(4)可以是下式(4a)的(3Z,6R)-6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物、下式(4b)的(3E,6R)-6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物、下式(4c)的(3Z,6S)-6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物或下式(4d)的(3E,6S)-6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物。6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物(4)可以是单一异构体或异构体的组合，但优选包含化合物(4a)，该化合物具有与雌性加州红圆蚧和桑白蚧携带的天然存在的性信息素相同的主链。
这里，且R1如式(1)所定义。R3表示氢原子或具有1至10个、优选1至5个碳原子的一价烃基。
一价烃基的实例包括直链或支链饱和烃基，例如甲基基团、乙基基团、正丙基基团、正丁基基团、正戊基基团和1-甲基乙基基团；直链或支链不饱和烃基，例如乙烯基基团、1-丙烯基基团、2-丙烯基基团、2-甲基-1-丙烯基基团、乙炔基基团、丙炔基基团和1-丁炔基基团；及其异构体。一价烃基中的一部分氢原子可以被甲基基团或乙基基团取代。
考虑到后续反应中的反应性和/或可用性，可适当从中选择反应中使用的一价烃基。
6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物(4)的具体实例包括6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基乙酸酯、6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基丙酸酯、6-异丙烯基-3,9-二甲基-3,9-癸二烯基乙酸酯和6-异丙烯基-3,9-二甲基-3,9-癸二烯基丙酸酯。
酯化反应可在任何已知的酯形成方法中进行，例如，(i)与酰化剂的反应，(ii)与羧酸的反应，(iii)酯交换反应，和(iv)将6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)的羟基基团转化为离去基团然后与羧酸反应的反应。
(i)与酰化剂的反应
与酰化剂的反应可通过6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)与酰化剂和碱按此顺序、相反顺序或同时在单一溶剂或混合溶剂中反应来进行。
酰化剂的实例包括酰卤，例如酰氯和酰溴；羧酸酐，和羧酸混合酸酐，例如羧酸/三氟乙酸混合酸酐、羧酸/甲磺酸混合酸酐、羧酸/三氟甲磺酸混合酸酐、羧酸/苯磺酸混合酸酐和羧酸/对甲苯磺酸混合酸酐；和对硝基苯基羧酸酯。
酰氯的具体实例包括乙酰氯、丙酰氯、巴豆酰氯和苯甲酰氯。羧酸酐的实例包括乙酸酐和丙酸酐。
使用的酰化剂的量，相对于每mol 6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)，优选为1至500mol、更优选为1至50mol、甚至更优选为1至5mol。
与酰化剂的反应中使用的碱的实例包括N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、2-乙基吡啶和4-二甲基氨基吡啶。
使用的碱的量，相对于每mol 6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)，为1至500mol。
与酰化剂的反应中使用的溶剂可以是上述碱本身。溶剂的实例包括氯化溶剂，例如二氯甲烷、氯仿和三氯乙烯；烃类，例如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯和异丙苯；醚类，例如乙醚、丁醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃和1,4-二恶烷；腈类，例如乙腈；酮类，例如丙酮和2-丁酮；酯类，例如乙酸乙酯和乙酸正丁酯；以及非质子极性溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和六甲基磷酰三胺。
如有必要，溶剂可以单独使用或以其组合使用。溶剂可以是市售品。
使用的溶剂的量，相对于每mol 6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)，优选为10至1,000,000g。
与酰化剂(例如羧酸酐、羧酸混合酸酐和对硝基苯基羧酸酯)的反应可在酸催化剂而不是碱的存在下进行。
酸催化剂的实例包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸和硝酸；有机酸，例如草酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；以及路易斯酸，例如三氯化铝、乙醇铝、异丙醇铝、氧化铝、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、氯化镁、溴化镁、碘化镁、氯化锌、溴化锌、碘化锌、四氯化锡、四溴化锡、二丁基二氯化锡、二丁基二甲醇锡、二丁基氧化锡、四氯化钛、四溴化钛、甲醇钛(IV)、乙醇钛(IV)、异丙醇钛(IV)和氧化钛(IV)。
如有必要，酸催化剂可单独使用或以其组合使用。酸催化剂可以是市售品。
与酰化剂(例如羧酸酐、羧酸混合酸酐或对硝基苯基羧酸酯)的反应中使用的酸催化剂的量优选为0.0001至100mol。
与酰化剂反应的反应温度可根据酰化剂的类型和/或反应条件适当选择。通常，反应温度优选为-50℃至溶剂沸点、更优选为-20℃至室温(5℃至35℃下同)。
与酰化剂反应的反应时间可以任意设置，并且可以通过气相色谱法(GC)或薄层色谱法(TLC)监测反应进度来优化。反应时间通常且优选为5分钟至240小时。
(ii)与羧酸的反应
与羧酸的反应是6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)与羧酸之间的脱水反应，通常在酸催化剂的存在下进行。
6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)与羧酸之间的反应中使用的羧酸的具体实例包括直链饱和羧酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸和己酸；支链饱和羧酸，例如异丁酸、异戊酸、4-甲基戊酸、2-甲基丁酸和新戊酸；直链不饱和羧酸，例如丙烯酸、巴豆酸和3-丁烯酸；支链不饱和羧酸，例如甲基丙烯酸、异戊烯酸、惕格酸(tiglic acid)、当归酸(angelic acid)、3-甲基-4-戊烯酸和4-甲基-4-戊烯酸；以及芳香羧酸，例如苯甲酸。
使用的羧酸的量，相对于每mol 6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)，优选为1至500mol、更优选为1至50mol、甚至更优选为1至5mol。
在6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)与羧酸之间的反应中，可以使用酸催化剂。酸催化剂可以与酰化剂反应中使用的相同。
使用的酸催化剂的量，相对于每mol 6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)，优选为0.0001至100mol、更优选为0.001至1mol、甚至更优选为0.01至0.05mol。
在6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)与羧酸之间的反应中使用的溶剂及其量与酰化剂的反应中使用的那些相同。
6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)与羧酸之间的反应的反应温度可依据反应条件适当选择。通常，反应温度优选为-50℃至溶剂的沸点、更优选为室温至溶剂的沸点。
反应可在溶剂(例如烃，如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯和异丙苯)中进行，同时通过共沸蒸馏从反应系统中除去形成的水。作为选择，水可以在常压在溶剂沸点回流蒸除，或者在减压在低于溶剂沸点的较低的温度蒸除。
与羧酸反应的反应时间可任意设定，并可通过气相色谱法(GC)或薄层色谱法(TLC)监测反应进度来优化。反应时间通常且优选为5分钟至240小时。
(iii)酯交换反应
酯交换反应是通过在催化剂的存在下使6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)与烷基羧酸酯反应同时除去形成的醇而进行的。
烷基羧酸酯优选是羧酸的伯烷基酯。考虑到价格和/或更容易的反应进度，优选羧酸甲酯、羧酸乙酯和羧酸正丙酯。
羧酸的实例可以是用于与羧酸的酯化反应的那些。
使用的烷基羧酸酯的量，相对于每mol 6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)，优选为1至500mol、更优选为1至50mol、甚至更优选为1至5mol。
酯交换反应中使用的催化剂实例包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸和硝酸；有机酸，例如草酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；碱，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和4-二甲氨基吡啶；盐，例如氰化钠、氰化钾、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、乙酸锡、乙酸铝、乙酰乙酸铝和矾土；路易斯酸，例如三氯化铝、乙醇铝、异丙醇铝、氧化铝、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、氯化镁、溴化镁、碘化镁、氯化锌、溴化锌、碘化锌、四氯化锡、四溴化锡、二丁基二氯化锡、二丁基二甲醇锡、二丁基氧化锡、四氯化钛、四溴化钛、甲醇钛(IV)、乙醇钛(IV)、异丙醇钛(IV)和氧化钛(IV)。
如有必要，催化剂可单独使用或以其组合使用。催化剂可以是市售品。
使用的催化剂的量，相对于每mol 6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)，优选为0.0001至100mol、更优选为0.001至1mol、甚至更优选为0.01至0.05mol。
酯交换可在不使用溶剂的情况下进行，其中烷基羧酸酯用作溶剂，或使用溶剂时进行。优选不使用溶剂，以致不需要任何额外的操作，例如浓缩或溶剂回收。
酯交换反应中使用的溶剂的实例包括烃类，例如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯和异丙苯；和醚类，例如乙醚、丁醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃和1,4-二恶烷。
如有必要，溶剂可单独使用或以其组合使用。溶剂可以是市售品。
使用的溶剂的量，相对于每mol 6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)，优选为10至1,000,000g。
酯交换反应的反应温度可根据烷基羧酸酯的种类和/或反应条件适当选择。酯交换反应通常在加热条件下进行。考虑到更容易的反应进度，酯交换反应优选在酯交换反应中产生的低级C1-3醇(例如甲醇、乙醇或1-丙醇)的沸点附近进行，同时蒸除形成的低级醇。醇可以在减压在低于沸点的较低温度蒸除。
酯交换反应时间可任意设定，并可通过气相色谱法(GC)或薄层色谱法(TLC)监测反应进度来优化。反应时间通常且优选为5分钟到240小时。
(iv)6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)的羟基基团转化为离去基团，然后与羧酸反应的反应
将6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)的羟基基团转化为离去基团的反应可如下进行：例如将6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)的羟基基团转化为选自以下基团的离去基团：卤素原子，例如氯原子、溴原子或碘原子；烷磺酰氧基基团，例如甲磺酰氧基基团或三氟甲磺酰氧基基团；和芳磺酰氧基基团，例如苯磺酰氧基基团或对甲苯磺酰氧基基团，然后使形成的化合物与羧酸在碱的存在下在溶剂中反应。
羧酸的实例可以是用于与羧酸的反应的那些。
使用的羧酸的量，相对于每mol 6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)，优选为1至500mol、更优选为1至50mol、甚至更优选为1至5mol。
将6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)的羟基基团转化为离去基团的反应中的溶剂、溶剂的量、碱、碱的量、反应时间和反应温度可以与用于6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)和酰化剂之间的反应((i)与酰化剂的反应)提及的那些相同。
可以使用羧酸盐，例如羧酸钠、羧酸锂、羧酸钾或羧酸铵，代替羧酸与碱的组合。羧酸盐的量与同羧酸进行的酯化反应中的羧酸的量相同。
当获得的6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物(4)具有足够的纯度时，它可以直接用于后续步骤。作为选择，粗产物可以在通常的有机合成中使用的任何纯化方法(例如蒸馏或各种色谱法)中纯化。考虑到工业经济性，特别优选蒸馏。
[4]步骤A
下面将描述合成在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7)的步骤A。在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7)可通过使用碱将4-戊烯基三苯基卤化鏻化合物(5)转化为磷叶立德(18)，然后使磷叶立德(18)与具有受保护的羟基基团的2-丙酮化合物(6)进行维蒂希反应而获得，如以下反应式所示。
将解释下式(5)的4-戊烯基三苯基卤化鏻化合物。
这里，R1如式(1)所定义。Ph表示苯基基团。X如式(9)所定义。
4-戊烯基三苯基卤化鏻化合物(5)的具体实例包括4-戊烯基三苯基氯化鏻、4-戊烯基三苯基溴化鏻、4-戊烯基三苯基碘化鏻、4-甲基-4-戊烯基三苯基氯化鏻、4-甲基-4-戊烯基三苯基溴化鏻和4-甲基-4-戊烯基三苯基碘化鏻。
4-戊烯基三苯基卤化鏻化合物(5)可根据以下反应式通过使下式(19)的4-戊烯基卤化物化合物与三苯基膦(PPh3)在溶剂中反应来制备。
在根据反应式制备4-戊烯基三苯基卤化鏻化合物(5)时，可将金属卤化物和/或季鎓盐掺入反应混合物中以加速反应。金属卤化物的实例包括碘化锂、碘化钠、碘化钾、溴化锂、溴化钠和溴化钾。季鎓盐的实例包括四乙基溴化铵、四丁基溴化铵、四丁基溴化鏻、四乙基碘化铵、四丁基碘化铵和四丁基碘化鏻。
如果用于制备4-戊烯基三苯基卤化鏻化合物(5)的反应系统变为酸性，则可能会生成副产物——具有从末端移位的内部双键的异构体。为了抑制异构化，反应混合物优选通过添加一种或多种选自以下物质的碱而呈碱性：碳酸氢盐，例如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾；碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾等；氢氧化物盐，例如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；和有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、喹啉、吡咯烷、哌啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶和吗啉。考虑到经济性和/或异构化的有效抑制，特别优选碳酸钾。
用于制备4-戊烯基三苯基卤化鏻化合物(5)的溶剂可与用于磷叶立德(18)的制备和下述维蒂希反应的溶剂相同。
溶剂的量，相对于每mol 4-戊烯基三苯基卤化鏻化合物(5)，优选为10g至10,000g。
制备4-戊烯基三苯基卤化鏻化合物(5)的反应温度根据反应条件而变化，可为-10℃至180℃、优选为0℃至160℃、更优选为10℃至140℃。
制备4-戊烯基三苯基卤化鏻化合物(5)的反应时间可任意设定。考虑到收率，理想的是使用气相色谱法(GC)和/或薄层色谱法(TLC)监测反应进度，以完成反应。反应时间通常且优选为约0.5小时至60小时。
将描述具有受保护的羟基基团的下式(6)的2-丙酮化合物。
这里，R4表示针对羟基基团的保护基。保护基可适当地从羟基基团的已知保护基中选择，所述保护基在反应、后处理和存储期间是稳定的，并且容易脱除以进行脱保护。适当的保护基R4的实例包括氧烷基基团，例如甲氧基甲基基团、2-甲氧基乙氧基甲基基团、苄氧基甲基基团、对甲氧基苄氧基甲基基团、2,2,2-三氯乙氧基甲基基团、1-乙氧基乙基(EE)基团和四氢吡喃基(THP)基团及其异构体。这些保护基中的一部分氢原子可以被甲基基团或乙基基团取代。其他的保护基例如包括酰基基团，例如乙酰基基团、丙酰基基团、丁酰基基团、异丁酰基基团、丙炔酰基基团、丙烯酰基基团和苯甲酰基基团；和三烷基甲硅烷基基团，例如三甲基甲硅烷基(TMS)基团、三乙基甲硅烷基基团、三异丙基甲硅烷基基团和叔丁基二甲基甲硅烷基基团；单烷基二芳基甲硅烷基基团，例如叔丁基二苯基甲硅烷基基团；及其异构体。酰基基团和甲硅烷基基团中的一部分氢原子可被甲基基团、乙基基团或卤素原子取代。卤素原子的实例包括氯原子、溴原子和碘原子。
考虑到反应性和/或经济性，保护基R4优选是四羟基吡喃基基团、1-乙氧基乙基基团或三甲基甲硅烷基基团。当保护基R4是三甲基甲硅烷基基团时，在维蒂希反应过程中可发生保护基的脱除。然而，该保护基的脱除并不重要，因为脱保护计划在后续步骤中进行。
具有受保护的羟基基团的2-丙酮化合物(6)可以是市售品，或可以根据任何已知方法由羟丙酮制备。
将解释在1位具有受保护的羟基基团的下式(7)的2-甲基-2,6-庚二烯化合物。
这里，R1如式(1)所定义，且R4如式(6)所定义。
在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7)可以是在1位具有受保护的羟基基团的下式(7a)的(Z)-2-甲基-2,6-庚二烯化合物或在1位具有受保护的羟基基团的下式(7b)的(E)-2-甲基-2,6-庚二烯化合物。在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7)可以是单一异构体或异构体的组合。
维蒂希反应可通过在溶剂中向4-戊烯基三苯基卤化鏻化合物(5)中添加碱以形成磷叶立德(18)，然后添加具有受保护的羟基基团的2-丙酮化合物(6)(如有必要加热或冷却)来进行。
用于制备磷叶立德(18)的碱的实例包括金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠、甲醇锂、乙醇锂、叔丁醇锂、叔戊醇锂、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾和叔戊醇钾；有机金属试剂，例如甲基锂、乙基锂、正丁基锂、甲基氯化镁和二甲亚砜钠；金属氨化物，例如氨基钠、氨基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅叠氮锂、六甲基二硅叠氮钠、六甲基二硅叠氮钾和二环己基氨基锂；和金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾和氢化钙。
碱可单独使用或以其组合使用，并考虑到反应物和/或反应性和/或选择性来选择。
制备磷叶立德中所用的碱的量，相对于每mol 4-戊烯基三苯基卤化鏻化合物(5)，优选为0.7mol至5mol。
制备磷叶立德中所用的溶剂可以与下述的维蒂希反应中所用的溶剂相同。
制备磷叶立德(18)的反应温度优选为-78℃至50℃、更优选为-78℃至35℃。
考虑到试剂的稳定性，制备磷叶立德(18)的反应时间优选为5分钟至18小时、更优选为5分钟至10小时。
维蒂希反应中使用的具有受保护的羟基基团的2-丙酮化合物(6)的量，相对于每mol 4-戊烯基三苯基卤化鏻化合物(5)，优选为0.6mol至5mol。
维蒂希反应中使用的溶剂的实例包括醚类，例如乙醚、丁醚、四氢呋喃和1,4-二恶烷；烃类，例如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯和异丙苯；氯化溶剂，例如二氯甲烷、氯仿和三氯乙烯；非质子极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜和六甲基磷酰三胺；腈类，例如乙腈和丙腈；酯类，例如乙酸乙酯和乙酸正丁酯；以及醇类，例如甲醇、乙醇和叔丁醇。
必要时，溶剂可以单独使用或以其组合物使用。溶剂可以是市售品。
溶剂的量，相对于每mol 4-戊烯基三苯基卤化鏻化合物(5)，优选为10g至10,000g。
维蒂希反应的反应温度优选为-78℃至50℃、更优选为-50℃至35℃。
维蒂希反应的反应时间可任意设定。考虑到收率，理想的是使用气相色谱法(GC)和/或薄层色谱法(TLC)监测反应进度，以完成反应。反应时间通常并且优选为约0.5小时至24小时。
当维蒂希反应中获得的在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7)具有足够的纯度时，它可以直接用于后续步骤。作为选择，粗产物可以在通常的有机合成中使用的任何纯化方法(例如蒸馏或各种色谱法)中纯化。考虑到工业经济性，特别优选蒸馏。
[5]步骤B
下面将描述合成2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8)的步骤B。2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8)可通过从步骤A中获得的在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7)脱除保护基而获得，如以下反应式所示。
将解释下式(8)的2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物。
这里，R1如式(1)所定义。
2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8)可以是下式(8a)的(Z)-2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物或下式(8b)的(E)-2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物。2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8)可以是单一异构体或异构体的组合。
保护基的脱除条件可根据在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7)中的保护基的类型适当选择。例如，当保护基是氧烷基基团如甲氧基甲基基团时，保护基的脱除可以通过用酸进行溶剂分解来执行。当保护基是酰基基团时，保护基的脱除可以通过例如，用酸或碱进行溶剂分解来执行。当保护基是甲硅烷基基团如叔丁基二甲基甲硅烷基基团时，保护基的脱除可以通过用酸进行溶剂分解以及通过氟离子来执行。
采用酸脱除保护基时，2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8)通过将酸以及必要时的水或溶剂添加到在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7)中，随后冷却或加热而获得。
脱除保护基中使用的酸的实例包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸，或其盐；有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和萘磺酸，或其盐；路易斯酸，例如四氟硼酸锂、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、三氯化铝、氯化锌、溴化锌、碘化锌、四氯化锡、四溴化锡、二氯化锡、四氯化钛、四溴化钛和三甲基甲硅烷基碘化物；氧化物，例如矾土、二氧化硅和二氧化钛；以及矿物，例如蒙脱石。
考虑到经济性和/或反应性，酸优选为乙酸。
必要时，酸可以单独使用或以其组合使用。酸可以是市售品。
考虑到经济性，酸的量优选少量，只要达到实际足够的反应速率，就可以任意设定。酸的量，相对于每mol在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7)，优选为0.00001至10,000mol、更优选为0.0001至1,000mol、甚至更优选为0.001至100mol。
当采用酸脱除保护基中使用水时，相对于每mol在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7)，水的量优选为1至10,000mol、更优选为1至1,000mol、甚至更优选为1至500mol。该反应可在从反应系统中脱除在脱除保护基的过程中产生的醇(例如通过蒸馏)的同时进行。
采用酸脱除保护基中使用的溶剂的实例包括醚类，例如乙醚、丁醚、四氢呋喃和1,4-二恶烷；烃类，例如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯和异丙苯；氯化溶剂，例如二氯甲烷、氯仿和三氯乙烯；酮类，例如丙酮和甲基乙基酮；非质子极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、二甲亚砜(DMSO)和六甲基磷酰三胺(HMPA)；腈类，例如乙腈和丙腈；酯类，例如乙酸乙酯和乙酸正丁酯；以及醇类，例如甲醇、乙醇和叔丁醇。
必要时，溶剂可以单独使用或以其组合使用。溶剂可以是市售品。
溶剂的量，相对于每mol在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7)，优选为10g至10,000g。
采用酸脱除保护基的反应温度根据反应条件而变，并且优选为-78℃至160℃、更优选为-50℃至140℃、甚至更优选为-30℃至120℃。
采用酸脱除保护基的反应时间可任意设定。考虑到收率，理想的是用气相色谱法(GC)和/或薄层色谱法(TLC)监测反应进度以完成反应。反应时间通常为约0.5到24小时。
采用碱脱除保护基时，2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8)通过将碱和必要时的水或溶剂添加到在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7)中，随后冷却或加热而获得。
脱除保护基中使用的碱的实例包括醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇锂、乙醇锂、甲醇钾和乙醇钾；和氢氧化物盐，例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钡。
考虑到经济性和/或反应性，碱优选为氢氧化钠。
必要时，碱可以单独使用或以其组合使用。碱可以是市售品。
考虑到经济性，碱的量优选少量，只要达到实际足够的反应速率，就可以任意设定。碱的量，相对于每mol在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7)，优选为0.00001至10,000mol、更优选为0.0001至1,000mol、甚至更优选为0.001至100mol。
当采用碱脱除保护基中使用水时，水的量，相对于每mol在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7)，优选为1至10,000mol、更优选为1至1,000mol、甚至更优选为1至500mol。
采用碱脱除保护基中使用的溶剂的实例包括醚类，例如乙醚、丁醚、四氢呋喃和1,4-二恶烷；烃类，例如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯和异丙苯；氯化溶剂，例如二氯甲烷、氯仿和三氯乙烯；酮类，例如丙酮和甲基乙基酮；非质子极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、二甲亚砜(DMSO)和六甲基磷酰三胺(HMPA)；腈类，例如乙腈和丙腈；酯类，例如乙酸乙酯和乙酸正丁酯；以及醇类，例如甲醇、乙醇和叔丁醇。
必要时，溶剂可以单独使用或以其组合使用。溶剂可以是市售品。
对于碱和溶剂的选择，在含有水的溶剂中使用醇盐作为碱和在含有醇的溶剂中使用氢氧化物盐作为碱被认为在反应系统中提供相同的条件。
溶剂的量，相对于每mol在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7)，优选为10g至10,000g。
采用碱脱除保护基的反应温度根据反应条件而变化，优选为-78℃至160℃、更优选为-50℃至140℃、甚至更优选为-30℃至120℃。
采用碱脱除保护基的反应时间可任意设定。考虑到收率，理想的是使用气相色谱法(GC)和/或薄层色谱法(TLC)监测反应进度，以完成反应。反应时间通常为约0.5小时至24小时。
当保护基是甲硅烷基基团，且保护基的脱除通过氟离子进行时，2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8)可通过将可用作氟离子源的试剂和必要时的溶剂添加至在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7)中，随后冷却或加热而获得。该保护基的脱除也可与采用酸脱除保护基时提及的的酸结合进行。
可用作氟离子源的试剂的实例包括无机酸，例如氢氟酸；胺络合物，如吡啶-nHF和三乙胺-nHF；无机盐，例如氟化铯、氟化钾、四氟硼酸锂(LiBF4)和氟化铵；以及有机盐，例如四丁基氟化铵(TBAF)。
必要时，可用作氟离子源的试剂可单独使用或以其组合使用。可用作氟离子源的试剂可以是市售品。
采用氟离子的脱除保护基中的试剂的量，相对于每mol在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7)，优选为0.1至500mol、更优选为0.1至50mol。
采用氟离子脱除保护基中的溶剂、溶剂的量、反应时间和反应温度可以与采用酸脱除在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7)的保护基时所提及的那些相同。
当脱除保护基获得的2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8)具有足够的纯度时，其可以直接用于后续步骤。作为选择，粗产物可以在通常的有机合成中使用的任何纯化方法(例如蒸馏或各种色谱法)中纯化。考虑到工业经济性，特别优选蒸馏。
在步骤(A)中，4-戊烯基三苯基卤化鏻化合物(5)与碱反应以形成磷叶立德(18)，然后磷叶立德(18)与具有受保护的羟基基团的2-丙酮化合物(6)进行维蒂希反应以形成在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7)。保护基的脱除可在步骤A中维蒂希反应条件下的维蒂希反应之后发生，从而在没有步骤B的条件下获得2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8)。因此，当保护基的脱除在步骤A中的维蒂希反应之后发生时，制得2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8)。当在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7)的一部分上发生保护基的脱除时，制得在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7)与2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8)的混合物。保护基的脱除是否发生在维蒂希反应之后取决于例如保护基的类型。
[6]步骤C
下面将描述合成3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)的步骤C。3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)可通过使步骤B中获得的2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8)与原乙酸酯化合物(11)进行约翰逊-克莱森重排而获得，如以下化学反应式所示。
约翰逊-克莱森重排可以通过在溶剂的存在或不存在下将酸添加到2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8)和原乙酸酯(11)的混合物中(必要时加热)来进行。
约翰逊-克莱森重排中使用的酸的实例包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸和硝酸；有机酸，例如乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；以及路易斯酸，例如三氯化铝、乙醇铝、异丙醇铝、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、四氯化锡、四溴化锡、二丁基二氯化锡、二丁基二甲醇锡、二丁基氧化锡、甲醇钛(IV)、乙醇钛(IV)、异丙醇钛(IV)和氧化钛(IV)。
考虑到反应性和/或经济性，酸优选为丙酸。
必要时，酸可单独使用或以其组合使用。酸可以是市售品。
考虑到经济性，酸的量优选少量，只要达到实际足够的反应速率，就可以任意设定。酸的量，相对于每mol 2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8)，优选为0.00001至10,000mol、更优选为0.0001至100mol。
将解释下式(11)的原乙酸酯化合物。
CH3C(OR2)3 (11)
这里，原乙酸酯中的R2如式(1)所定义。
考虑到经济性，使用的原乙酸酯的量相对于每mol 2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8)优选为1至10,000mol、更优选为1至100mol。
约翰逊-克莱森重排中使用的溶剂的实例包括醚类，例如乙醚、丁醚、四氢呋喃和1,4-二恶烷；烃类，例如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯和异丙苯；氯化溶剂，例如二氯甲烷、氯仿和三氯乙烯；酮类，例如丙酮和甲基乙基酮；非质子极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、二甲亚砜(DMSO)和六甲基磷酰三胺(HMPA)；腈类，例如乙腈和丙腈；酯类，例如乙酸乙酯和乙酸正丁酯；以及醇类，例如甲醇、乙醇和叔丁醇。
必要时，溶剂可以单独使用或以其组合使用。溶剂可以是市售品。
考虑到经济性和/或反应性，约翰逊-克莱森重排优选在不存在任何溶剂的条件下进行。
约翰逊-克莱森重排的反应温度根据反应条件而变，并且优选为-78℃至300℃、更优选为0℃至300℃、进而更优选为0℃至200℃。
约翰逊-克莱森重排的反应时间可任意设定。考虑到收率，理想的是用气相色谱法(GC)和/或薄层色谱法(TLC)监测反应进度以完成反应。反应时间通常为约1到100小时。
在步骤B中，在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7)进行保护基的脱除以形成2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8)。重排反应可在步骤B中在脱除保护基的条件下脱除保护基之后发生，从而可在没有步骤C的情况下获得3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)。因此，重排反应在步骤B中脱除保护基之后发生，从而制得3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)。作为选择，当在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7)的一部分上发生重排反应时，制得2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8)和3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)的混合物。重排反应是否发生在保护基的脱除之后取决于例如保护基的类型。
当以上获得的3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)具有足够的纯度时，它可以直接用于后续步骤。作为选择，粗产物可以在通常的有机合成中使用的任何纯化方法(例如蒸馏或各种色谱法)中纯化。考虑到工业经济性，特别优选蒸馏。
因此，本发明提供了在没有氧化反应的条件下高效工业化制备6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物(4)的方法，该氧化反应从安全性、经济性和环境负担的角度来看在工业上是不利的。本发明也提供用于制备3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)的方法，3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)是制备6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物(4)的有用中间体。本发明还提供了3-异丙烯基-6-甲基-6-庚烯酸酯化合物(1’)，它是制备6-异丙烯基-3,9-二甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物(4)时的有用中间体。
实施例
将参考以下实施例来进一步描述本发明。应当理解，本发明不限于以下实施例或者不受以下实施例的限制。
除非另有规定，本文中使用的术语“纯度”是指通过气相色谱法(GC)获得的面积百分比。术语“产量比(production ratio)”是指通过GC获得的面积百分比的比率。术语“收率”由通过GC获得的面积百分比计算。
在实施例中，反应的监测在以下GC条件下进行。
GC条件：GC：毛细管气相色谱仪GC-2014(Shimadzu Corporation)；柱：DB-5，0.25μm×0.25mmφ×30m；载气：He(1.55mL/min)，检测器：FID；柱温：100℃，以10℃/min的速率升高，最高至230℃。
考虑到起始材料和产物的纯度(％GC)，根据以下等式计算收率。
收率(％)＝{[(反应所得产物的重量×％GC)/产物的分子量]÷[(反应中起始材料的重量×％GC)/起始材料的分子量]}×100
术语“粗收率”是指未经纯化获得的粗产物的收率。
实施例1：合成在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7:R1＝H，R4＝THP)
在氮气气氛下在反应器中放入4-戊烯基卤化物化合物(19:R1＝H，X＝Br)(223.55g：1.50mol)、三苯基膦(PPh3)(491.79g：1.87mol)和二甲基甲酰胺(DMF)(306g)并在100℃搅拌12小时以制备4-戊烯基三苯基卤化鏻化合物(5:R1＝H，X＝Br)。然后将混合物的温度降至室温(20℃至25℃)，并加入四氢呋喃(THF)(1080g)。使混合物冷却至0℃至5℃的温度，加入叔丁氧基钾(t-BuOK)(176.87g:1.57mol)并搅拌1小时。然后，使混合物冷却至0℃的温度，并用100分钟滴加具有受保护的羟基基团的2-丙酮化合物(6:R4＝THP)(282.00g:1.37mol)。将混合物在10℃至15℃的溶液温度搅拌1小时。然后在反应混合物中加入纯水(750g)并搅拌30分钟，并分离有机相。对分离的有机相进行后处理，即，通常的洗涤和浓缩，在所得溶液中加入己烷(900g)并搅拌30分钟。对混合物进行过滤和浓缩以获得目标化合物，在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7:R1＝H,R4＝THP)的粗产物(487.44g)，粗收率为85.57％。
在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7:R1＝H，R4＝THP)
IR(D-ATR)：ν＝3077,2941,2871,2851,1641,1253,1441,1376,1353,1321,1262,1201,1183,1158,1134,1118,1078,1053,1023,979,908,870,816,642cm-1。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：1.48-1.73(5H,m),1.76-1.77(3H,m),1.77-1.89(1H,m),2.05-2.18(4H,m),3.47-3.53(1H,m),3.84-3.90(1H,m),4.05-4.12(2H,m),4.58(1H,t-like,J＝3.5Hz),4.93-5.03(2H,m),5.36(1H,t-like,J＝6.9Hz),5.76-5.84(1H,m)ppm。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝19.49,21.70,25.74,27.07,30.64,34.02,62.12,65.36,97.48,114.67,126.75,132.19,138.27。
GC-MS(EI，70eV)：29,41,55,67,85,97,109,126,138,155,168,181,195,210。
实施例2：合成在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7:R1＝H，R4＝TMS)
在氮气气氛下在反应器中放入4-戊烯基卤化物化合物(19：R1＝H,X＝Br)(271.26g：1.80mol)、三苯基膦(PPh3)(495.73g：1.89mol)和二甲基甲酰胺(DMF)(630g)并在100℃搅拌12小时以制备4-戊烯基三苯基卤化鏻化合物(5:R1＝H，X＝Br)。然后将混合物的温度降至室温(50℃至60℃)，并加入四氢呋喃(THF)(1296g)。使混合物冷却至0℃至5℃的温度，加入叔丁氧基钾(t-BuOK)(208.20g：1.85mol)并搅拌1小时。然后，使混合物冷却至0℃至5℃的温度，用180分钟滴加具有受保护的羟基基团的2-丙酮化合物(6:R4＝THP)(242.02g:1.64mol)。将混合物在10℃至15℃的溶液温度搅拌1小时。然后在反应混合物中加入纯水(900g)并搅拌30分钟，并分离有机相。对分离的有机相进行后处理，即，通常的洗涤和浓缩，在所得溶液中加入己烷(1500g)并搅拌30分钟。对混合物进行过滤和浓缩以获得含有目标化合物，在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7:R1＝H，R4＝TMS)和2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8:R1＝H)的粗产物，粗收率为45.30％。对一部分粗产物进行纯化以分离在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7:R1＝H，R4＝TMS)，并测定各种光谱数据。光谱数据的结果显示在下面。
在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7:R1＝H，R4＝TMS)
IR(D-ATR)：ν＝3079,2958,2918,2852,1641,1436,1380,1251,1069,992,961,912,879,841,747,685cm-1。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.13(9H,s),1.74(3H,s-like),2.06-2.16(4H,m),4.11(2H,s),4.94-5.04(2H,m),5.24(1H,t-like,J＝6.8Hz),5.77-5.85(1H,m)ppm。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝-0.43,21.14,27.03,34.03,61.19,114.67,126.44,134.74,138.31ppm。
GC-MS(EI，70eV)：27,41,59,73,93,108,127,143,157,169,183,198。
实施例3：合成在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7:R1＝H，R4＝EE)
在氮气气氛下在反应器中放入4-戊烯基卤化物化合物(19:R1＝H，X＝Br)(271.26g:1.80mol)、三苯基膦(PPh3)(476.84g:1.82mol)和二甲基甲酰胺(DMF)(630g)并在100℃搅拌24小时以制备4-戊烯基三苯基卤化鏻化合物(5:R1＝H，X＝Br)。然后将混合物的温度降至室温(50℃至60℃)，并加入四氢呋喃(THF)(1602g)。使混合物冷却至0℃至5℃的温度，加入叔丁氧基钾(t-BuOK)(212.25g:1.89mol)并搅拌1小时。然后，使混合物冷却至0℃至5℃的温度，并用100分钟滴加具有受保护的羟基基团的2-丙酮化合物(6:R4＝EE)(241.63g:1.64mol)。将混合物在10℃至15℃的溶液温度搅拌1小时。然后在反应混合物中加入纯水(900g)并搅拌30分钟，并分离有机相。对分离的有机相进行后处理，即，通常的洗涤和浓缩，在所得溶液中加入己烷(1500g)并搅拌30分钟。对混合物进行过滤和浓缩以获得目标化合物，在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7:R1＝H，R4＝EE)的粗产物(337.69g)。对粗产物进行减压蒸馏以获得纯化的在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7:R1＝H，R4＝EE)(252.38g:1.23mol)。由全部馏分(包含初馏(fore-running)馏分)计算的收率为83.03％。
在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7:R1＝H，R4＝EE)
IR(D-ATR)：ν＝3078,2976,2916,1641,1443,1378,1337,1273,1130,1098,1059,1032,985,929,912cm-1。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.20(3H,t,J＝7.1Hz),1.31(3H,d,J＝5.4Hz),1.64-1.76(3H,m),2.06-2.20(4H,m),3.46-3.68(2H,m),3.97-4.09(2H,m),4.69(1H,q,J＝5.4Hz),4.92-5.03(2H,m),5.34-5.44(1H,m),5.74-5.85(1H,m)ppm。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝15.31,19.73,21.74,27.11,33.99,60.22,63.56,98.80,114.70,128.44,132.38,138.20ppm。
GC-MS(EI，70eV)：29,45,55,73,83,93,109,126,137,152,169,183,198。
实施例4：合成在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7:R1＝CH3，R4＝EE)
在氮气气氛下在反应器中放入4-戊烯基卤化物化合物(19:R1＝CH3，X＝Br)(90.00g：0.54mol)、三苯基膦(PPh3)(143.32g:0.55mol)、碳酸钾(11.22g:0.08mol)和二甲基甲酰胺(DMF)(189.35g)并在80℃搅拌24小时以制备4-戊烯基三苯基卤化鏻化合物(5:R1＝CH3，X＝Br)。然后将混合物的温度降至室温(50℃至60℃)，并加入四氢呋喃(THF)(486.90g)。使混合物冷却至0℃至5℃的温度，加入叔丁氧基钾(t-BuOK)(61.36g:0.55mol)并搅拌1小时。然后，用55分钟在0℃至5℃的内部温度滴加具有受保护的羟基基团的2-丙酮化合物(6:R4＝EE)(73.69g:0.49mol)。在10℃至15℃的溶液温度搅拌混合物19小时。然后在反应混合物中加入纯水(270.5g)并搅拌30分钟，并分离有机相。对分离的有机相进行后处理，即，通常的洗涤和浓缩，在所得溶液中加入己烷(1500g)并搅拌30分钟。对混合物进行过滤和浓缩以获得目标化合物，在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7:R1＝CH3，R4＝EE)的粗产物(157.82g)。对粗产物进行减压蒸馏以获得纯化的在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7:R1＝CH3，R4＝EE)(89.79g:0.37mol)，收率为75.20％。
在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7:R1＝CH3，R4＝EE)
IR(D-ATR)：ν＝3075,2974,2935,1743,1711,1687,1650,1445,1376,1338,1274,1130,1097,1086,1059,1030,983,946,930,886cm-1。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.20(3H,t,J＝7.1Hz),1.31(3H,d,J＝5.4Hz),1.71(3H,s),1.75-1.76(3H,m),2.01-2.11(2H,m),2.16-2.21(2H,m),3.45-3.72(2H,m),3.97-4.11(2H,m),4.66-4.71(3H,m),5.27-5.42(1H,m)ppm。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝15.30,19.73,21.73,22.39,25.89,37.89,60.21,63.58,98.81,110.00,128.68,132.16,145.32ppm。
GC-MS(EI，70eV)：29,45,57,73,93,107,123,140,156,168,183,197,213。
实施例5：合成2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8:R1＝H)
在氮气气氛下在反应器中放入如实施例1中获得的在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7:R1＝H，R4＝THP)(517.00g：1.287mol)、对甲苯磺酸(p-TsOH)(33.24g:0.19mol)和甲醇(MeOH)(1287g)并在室温(20℃至25℃)搅拌22小时30分钟。然后，加入碳酸氢钠(21.62g)和纯水(10g)并搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，然后加入己烷(500g)和纯水(800g)并搅拌30分钟。分离有机相。将有机相浓缩，然后加入对甲苯磺酸(33.24g:0.19mol)和甲醇(1287g)并在室温(20℃至25℃)搅拌5小时30分钟。然后，加入碳酸钠(50g)和纯水(50g)并搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，然后加入己烷(1000g)和纯水(1000g)。将混合物搅拌30分钟，并分离有机相。对分离的有机相进行后处理，即，通常的洗涤和浓缩，以获得目标化合物，2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8:R1＝H)的粗产物(221.90g)，粗收率为60.33％。
2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8:R1＝H)
IR(D-ATR)：ν＝3325,3079,2969,2920,1641,1439,1416,1378,1321,1246,1005,949,912,845,761,641cm-1。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：1.66(1H,s-like),1.78-1.79(3H,m),2.03-2.16(4H,m),4.10(2H,s),4.94-5.03(2H,m),5.28(1H,t-like,J＝6.9Hz),5.74-5.82(1H,m)ppm。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝21.20,26.95,33.93,61.40,114.91,127.53,134.77,138.19ppm。
GC-MS(EI，70eV)：29,43,57,67,79,93,108,126。
实施例6：合成2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8:R1＝H)
在氮气气氛下在反应器中放入如实施例3中获得的在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7:R1＝H，R4＝EE)(200g:0.965mol)、乙酸(AcOH)(57.9g:0.965mol)、纯水(434.25g)和四氢呋喃(THF)(434.25g)并在80℃至85℃的温度搅拌3小时20分钟，同时蒸除馏出物。使反应混合物冷却至30℃至40℃，然后加入纯水(675.5g)和己烷(675.5g)。将混合物搅拌30分钟，并分离有机相。对分离的有机相进行后处理，即，通常的洗涤和浓缩，以获得目标化合物2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8:R1＝H)的粗产物(126.00g)，粗收率为96.30％。
实施例7：合成2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8:R1＝CH3)
在氮气气氛下在反应器中放入如实施例4中获得的在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7：R1＝CH3，R4＝EE)(88.00g:0.363mol)、乙酸(AcOH)(21.78g:0.363mol)、纯水(163.35g)和四氢呋喃(THF)(163.35g)，并在80℃至85℃的温度搅拌4小时35分钟，同时蒸除馏出物。使混合物冷却至30℃至40℃，并加入纯水(250.00g)和己烷(250.00g)。将混合物搅拌30分钟，并分离有机相。对分离的有机相进行后处理，即，通常的洗涤和浓缩，以获得目标化合物2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8:R1＝CH3)的粗产物(52.09g)。对粗产物进行减压蒸馏以获得纯化的2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8:R1＝CH3)(33.65g：0.23mol)。由全部馏分(包含初馏馏分)计算的收率为72.73％。
2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8:R1＝CH3)
IR(D-ATR)：ν＝3319,3074,2968,2935,2917,1650,1448,1375,1337,1006,948,887cm-1。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：1.52(1H,s),1.71(3H,s-like),1.78-1.79(3H,m),2.01-2.07(2H,m),2.16-2.20(2H,m),4.11(2H,s),4.65-4.72(2H,m),5.28(1H,t-like,J＝7.1Hz)ppm。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝21.20,22.42,25.74,37.89,61.45,110.18,127.82,134.60,145.37ppm。
GC-MS(EI，70eV)：29,43,55,67,75,84,93,107,122,132,140。
实施例8：合成3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1:R1＝H，R2＝Et)
在氮气气氛下在反应器中放入如实施例6中获得的2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8:R1＝H)(60g：0.456mol)、原乙酸酯化合物(11：R2＝Et)(527.84g:3.192mol)和丙酸(4.5g:0.06mol)并在140℃的温度搅拌2小时。然后，将反应混合物加热至150℃至160℃的温度，同时从反应混合物中蒸除乙醇，并搅拌6小时。然后，使混合物冷却至30℃至40℃的温度，并加入碳酸氢钠(30g)和纯水(600g)，将混合物搅拌30分钟，并分离有机相。对分离的有机相进行后处理，即，通常的洗涤、干燥和浓缩，以获得目标化合物，3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1:R1＝H，R2＝Et)的粗产物(169.76g)。对粗产物进行减压蒸馏以获得纯化的3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1:R1＝H，R2＝Et)(69.32g:0.33mol)。由全部馏分(包含初馏馏分)计算的收率为80.70％。
3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1:R1＝H，R2＝Et)
IR(D-ATR)：ν＝3077,2979,2932,1737,1642,1445,1370,1338,1252,1157,1113,1036,995,910,895,636,559cm-1。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.22(3H,t,J＝7.1Hz),1.45(2H,q,J＝7.6Hz),1.65(3H,s-like),1.90-2.06(2H,m),2.34(2H,d,J＝8.0Hz),2.60(1H,quin,J＝7.5Hz),4.09(2H,q,J＝7.1Hz),4.73-4.78(2H,m),4.92-5.01(2H,m),5.74-5.82(1H,m)ppm。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝14.20,18.44,31.23,31.99,39.20,43.17,60.15,112.30,114.59,138.34,145.79,172.53ppm。
GC-MS(EI，70eV)：29,41,55,69,81,93,108,122,142,155,167,181,196。
实施例9：合成3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1:R1＝CH3，R2＝Et)
在氮气气氛下在反应器中放入如实施例7中获得的2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8:R1＝CH3)(30g:0.206mol)和原乙酸酯化合物(11:R2＝Et)(167.10g:1.030mol)，并用5分钟在100℃的温度滴加丙酸(2.06g:0.28mol)。使反应器的温度升至140℃。然后，使反应器的温度升至150℃至160℃，同时从反应混合物中蒸除乙醇，并将混合物搅拌7小时30分钟。然后，使混合物冷却至20℃的温度，加入碳酸氢钠(12.6g)、纯水(206g)和己烷(100g)并搅拌30分钟。分离有机相。对分离的有机相进行后处理，即，通常的洗涤、干燥和浓缩，以获得目标化合物，3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1：R1＝CH3，R2＝Et)的粗产物(128.26g)。对粗产物进行减压蒸馏以获得纯化的3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1:R1＝CH3，R2＝Et)(30.20g：0.129mol)。由全部馏分(包含先前的初馏馏分)计算的收率为68.93％。
3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1:R1＝CH3，R2＝Et)
IR(D-ATR)：ν＝3075,2979,2936,1737,1648,1446,1373,1261,1177,1147,1035,889cm-1。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.22(3H,t,J＝7.3Hz),1.44-1.57(2H,m),1.65(3H,s-like),1.70(3H,s),1.87-1.97(2H,m),2.35(2H,d,J＝7.7Hz),2.57(1H,quin-like,J＝7.4Hz),4.10(2H,q,J＝7.1Hz),4.65-4.69(2H,m),4.73-4.78(2H,m)ppm。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝14.21,18.50,22.43,30.74,35.16,39.25,43.33,60.15,109.87,112.27,145.53,145.90,172.54ppm。
GC-MS(EI，70eV)：29,41,55,69,81,93,107,122,142,154,167,182,196,210。
实施例10：合成3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2:R1＝H)
在氮气气氛下在第一反应器中放入叔丁氧基钠(t-BuONa)(20.28g:0.21mol)和四氢呋喃(THF)(50g)，并在0℃搅拌15分钟。用105分钟将二异丁基氢化铝(DIBAL)(0.20mol)的己烷溶液(200.2mL)滴加到反应混合物中，然后在室温(20℃至25℃)搅拌2小时。
在氮气气氛下在第二反应器中放入如实施例8中获得的3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1:R1＝H，R2＝Et)(32.24g:0.154mol)和THF(50g)并冷却至-5℃至0℃。用6小时15分钟向该反应混合物中滴加在第一反应器中制备的溶液，并在0℃至5℃搅拌4小时。然后，加入20％的氯化氢水溶液(68.50g)和纯水(300g)，并分离有机相。将分离的有机相浓缩以获得目标化合物，3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2:R1＝H)的粗产物(27.70g)，粗收率为75.97％。
3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2:R1＝H)
IR(D-ATR)：ν＝3076,2975,2928,2858,2720,1726,1642,1441,1416,1377,996,897cm-1。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.41-1.54(2H,m),1.65(3H,s-like),1.92-2.06(2H,m),2.37-2.47(2H,m),2.66-2.72(1H,m),4.77-4.82(2H,m),4.93-5.02(2H,m),5.73-5.81(1H,m),9.65(1H,t,J＝2.3Hz)ppm。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝18.59,31.10,32.15,40.88,47.36,112.68,114.87,138.07,145.49,202.22ppm。
GC-MS(EI，70eV)：27,41,55,69,81,95,108,123,137,151。
实施例11：合成3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2:R1＝CH3)
在氮气气氛下在第一反应器中放入叔丁氧基钠(t-BuONa)(12.51g:0.13mol)和四氢呋喃(THF)(125g)，并在0℃至5℃搅拌15分钟。用105分钟将二异丁基氢化铝(DIBAL)(0.12mol)的己烷溶液(121.08mL)滴加到反应混合物中，然后在室温(20℃至25℃)搅拌3小时。
在氮气气氛下在第二反应器中放入如实施例9中获得的3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1:R1＝CH3，R2＝Et)(20.00g:0.09mol)和THF(125g)并冷却至-5℃至0℃。用4小时15分钟向该反应混合物中滴加在第一反应器中制备的溶液，并在0℃至5℃搅拌4小时。然后，加入20％的氯化氢水溶液(38.08g)、纯水(100g)和己烷(100g)，并分离有机相。对分离的有机相进行后处理，即，通常的洗涤、干燥和浓缩，以获得目标化合物，3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2:R1＝CH3)的粗产物(16.00g)，粗收率为81.55％。
3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2:R1＝CH3)
IR(D-ATR)：ν＝3074,2969,2936,2720,1726,1647,1447,1375,1070,1021,890cm-1。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.47-1.55(2H,m),1.66(3H,s-like),1.70(3H,s),1.89-1.99(2H,m),2.38-2.48(2H,m),2.66(1H,quin,J＝7.3Hz),4.65-4.71(2H,m),4.77-4.82(2H,m),9.65(1H,t-like,J＝2.5Hz)ppm。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝18.64,22.40,30.90,35.04,41.05,47.41,110.11,112.65,145.25,145.61,202.22ppm。
GC-MS(EI，70eV)：29,41,55,69,81,97,107,122,137,151,165。
实施例12：合成6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3:R1＝H)
在氮气气氛下在反应器中放入乙基三苯基卤化鏻化合物(9:X＝Br)(5.79g，0.016mol)和四氢呋喃(THF)(76g)，并冷却至0℃至5℃。用15分钟将正丁基锂(n-BuLi)(0.016mol)的己烷溶液(5.89ml)滴加至反应混合物中，然后搅拌15分钟以制备叶立德(13)。用30分钟将环氧乙烷(10)(0.69g:0.016mol)滴加到反应混合物中并在15℃至20℃搅拌1小时以制备3-三苯基磷鎓基丁醇盐(14)。将反应混合物冷却至-20℃至-15℃，用10分钟滴加正丁基锂(n-BuLi)(0.014mol)的己烷溶液(5.15ml)，然后搅拌15分钟以制备磷叶立德(15)。将反应混合物冷却至-60℃至-50℃，用10分钟滴加如实施例10中获得的3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2:R1＝H)(2.12g:0.013mol)。然后使混合物的温度升至室温(20℃至25℃)并搅拌3小时。然后在反应混合物中加入纯水(110g)并搅拌30分钟，并分离有机相。对分离的有机相进行后处理，即，通常的干燥和浓缩，以获得目标化合物6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3:R1＝H)的粗产物(3.52g)，粗收率为92.31％。
6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3:R1＝H)
IR(D-ATR)：ν＝3341,3074,2966,2927,1642,1441,1375,1185,1044,995,909,890,641,559cm-1。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.31-1.49(2H,m),1.59-1.71(7H,m),1.88-2.16(5H,m),2.21-2.35(2H,m),3.59-3.67(2H,m),4.66-4.77(2H,m),4.91-5.01(2H,m),5.14-5.27(1H,m),5.75-5.83(1H,m)ppm。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝15.76,17.98,18.44,23.35,31.58,32.00,32.09,32.11,35.16,42.60,47.14,47.15,59.60,60.52,111.70,111.85,114.27,114.35,126.80,126.98,131.46,131.48,138.83,138.92,147.13,147.42ppm。
GC-MS(EI，70eV)：29,41,55,67,81,93,107,121,135,149,163,177,193,208。
实施例13：合成6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3:R1＝CH3)
在氮气气氛下在反应器中放入乙基三苯基卤化鏻化合物(9:X＝Br)(5.35g，0.014mol)和四氢呋喃(THF)(70.08g)并冷却至0℃至5℃。用8分钟将正丁基锂(n-BuLi)(0.014mol)的己烷溶液(5.10ml)滴加到反应混合物中，然后搅拌15分钟以制备叶立德(13)。用4分钟将环氧乙烷(10)(0.63g:0.014mol)滴加到反应混合物中，然后在15℃至20℃搅拌1小时以制备3-三苯基磷鎓基丁醇盐(14)。将反应混合物冷却至-5℃至0℃，用8分钟滴加正丁基锂(n-BuLi)(0.013mol)的己烷溶液(4.50ml)，然后搅拌15分钟以制备磷叶立德(15)。将反应混合物冷却至-5℃至0℃，用20分钟滴加如实施例11中获得的3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2:R1＝CH3)(2.00g:0.011mol)。然后使混合物的温度升至室温(20℃至25℃)并搅拌3小时。然后在反应混合物中加入纯水(101g)并搅拌30分钟，并分离有机相。对分离的有机相进行后处理，即，通常的干燥和浓缩，并在所得溶液中加入己烷(101g)并搅拌30分钟。然后，对混合物进行过滤和浓缩以获得目标化合物6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3:R1＝CH3)的粗产物(2.89g)，粗收率为67.34％。
6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3:R1＝CH3)
IR(D-ATR)：ν＝3340,3072,2966,2932,1646,1448,1374,1185,1102,1043,1005,887cm-1。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.37-1.54(3H,m),1.60-1.71(9H,m),1.84-2.14(5H,m),2.21-2.34(2H,m),3.59-3.67(2H,m),4.64-4.77(4H,m),5.14-5.28(1H,m)ppm。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝15.77,18.02,18.49,22.48,22.50,23.35,30.75,30.85,32.04,32.13,35.18,35.49,35.52,42.62,47.34,59.64,60.53,109.56,109.63,111.65,111.81,126.79,126.98,131.48,131.50,145.99,146.09,147.22,147.52ppm。
GC-MS(EI，70eV)：29,41,55,69,81,93,107,121,133,149,163,177,191,207,222。
实施例14：合成6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物(4:R1＝H,R3＝CH3)
在氮气气氛下在反应器中放入如实施例12中获得的6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3:R1＝H)(1.84g:0.009mol)、乙酸酐(Ac2O)(1.54g:0.013mol)、吡啶(2.49g:0.031mol)和乙腈(MeCN)(1.84g)，并在室温(20℃至25℃)搅拌18小时。然后在反应混合物中加入纯水(10g)和己烷(10g)并搅拌30分钟，并分离有机相。对分离的有机相进行后处理，即，通常的洗涤、干燥和浓缩，以获得目标化合物，6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物(4:R1＝H,R2＝CH3)的粗产物(2.13g)。对粗产物进行减压蒸馏以获得纯化的6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物(4:R1＝H，R3＝CH3)(8)(1.68g:0.007mol)，蒸馏后收率为77.78％。
6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物(4:R1＝H，R3＝CH3)
IR(D-ATR)：ν＝3074,2968,2926,1742,1642,1442,1364,1237,1041,995,909,890cm-1。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.36-1.50(2H,m),1.60-1.72(6H,m),1.88-2.10(8H,m),2.21-2.36(2H,m),4.07-4.13(2H,m),4.66-4.77(2H,m),4.91-5.01(2H,m),5.12-5.21(1H,m),5.75-5.83(1H,m)ppm。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝16.22,18.43,20.99,21.03,23.57,31.24,31.59,31.90,31.97,32.13,38.61,46.87,47.04,62.69,63.05,111.53,111.67,114.26,114.28,125.69,126.41,131.13,131.25,138.93,138.96,147.08,147.18,171.07,171.11ppm。
GC-MS(EI，70eV)：29,43,55,67,81,93,107,121,135,147,161,175,190,207,222,235,250。
实施例15：合成6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物(4:R1＝CH3,R3＝CH2CH3)
在氮气气氛下在反应器中放入如实施例13中获得的6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3:R1＝CH3)(1.10g:0.005mol)、吡啶(0.95g:0.012mol)和甲苯(1.10g)，并用2分钟在0℃至10℃的内部温度滴加丙酰氯(0.58g，0.063mol)并搅拌3小时。将碳酸氢钠(0.07g)和纯水(2g)的混合物添加到反应混合物中并搅拌30分钟，并分离有机相。对分离的有机相进行后处理，即，通常的洗涤、干燥和浓缩，以获得目标化合物，6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物(4:R1＝CH3，R3＝CH2CH3)的粗产物(1.37g)。粗产物通过柱纯化以获得纯化的6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物(4:R1＝CH3，R2＝CH2CH3)(1.33g:0.005mol)，纯化后收率为96.00％。
6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物(4:R1＝CH3，R3＝CH2CH3)
IR(D-ATR)：ν＝3073,2968,2935,1740,1646,1450,1375,1348,1182,1084,887cm-1。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.12(3H,q-like,J＝7.2Hz),1.39-1.57(2H,m),1.60-1.71(9H,m),1.85-2.10(5H,m),2.27-2.36(2H,m),4.64-4.74(4H,m),5.12-5.21(1H,m)ppm。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝9.09,9.12,16.24,18.46,22.51,23.57,27.57,30.65,30.71,31.28,32.01,32.15,35.51,38.68,47.06,47.23,62.55,62.92,109.54,109.57,111.48,111.62,125.67,126.35,131.21,131.34,146.09,147.16,147.27,174.43,174.45ppm。
GC-MS(EI，70eV)：29,41,57,81,107,121,133,148,175,189,204,222,249,263,278。
Claims (8)
1.一种用于制备下式(2)的3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物的方法：
其中R1表示氢原子或甲基基团，
所述方法包括：
使下式(1)的3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物：
其中R1如上所定义，且R2表示具有1至10个碳原子的一价烃基，
与还原剂进行还原反应从而形成3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)。
2.一种用于制备下式(4)的6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物的方法：
其中R1表示氢原子或甲基基团，且R3表示氢原子或具有1至10个碳原子的一价烃基，
所述方法包括：
根据权利要求1的用于制备3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)的方法；
使用乙基三苯基卤化鏻化合物和环氧乙烷使由此获得的所述3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)进行包括维蒂希反应的四碳同系化反应，从而形成下式(3)的6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物：
其中R1如上所定义，以及
使由此获得的6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯醇化合物(3)进行酯化反应以形成6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物(4)。
3.根据权利要求1所述的用于制备3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)的方法，所述方法还包括：
使下式(5)的4-戊烯基三苯基卤化鏻化合物：
其中R1如上所定义，Ph表示苯基基团，且X表示卤素原子，
与具有受保护的羟基基团的下式(6)的2-丙酮化合物进行维蒂希反应：
其中R4表示针对羟基基团的保护基，
以形成在1位具有受保护的羟基基团的下式(7)的2-甲基-2,6-庚二烯化合物：
其中R1和R4如上所定义；
从在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7)脱除保护基，以形成下式(8)的2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物：
其中R1如上所定义，以及
使由此获得的2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8)与原乙酸酯化合物进行约翰逊-克莱森重排，从而形成3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)。
4.根据权利要求1所述的用于制备3-异丙烯基-6-庚烯醛化合物(2)的方法，所述方法还包括：
使下式(5)的4-戊烯基三苯基卤化鏻化合物：
其中R1表示氢原子或甲基基团，Ph表示苯基基团，且X表示卤素原子，
与具有受保护的羟基基团的下式(6)的2-丙酮化合物进行维蒂希反应：
其中R4表示针对羟基基团的保护基，
随后脱除所述保护基以形成下式(8)的2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物：
其中R1如上所定义；以及
使由此获得的2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8)与原乙酸酯化合物进行约翰逊-克莱森重排，从而形成3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)。
5.根据权利要求2所述的用于制备6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物(4)的方法，所述方法还包括：
使下式(5)的4-戊烯基三苯基卤化鏻化合物：
其中R1表示氢原子或甲基基团，Ph表示苯基基团，且X表示卤素原子，
与具有受保护的羟基基团的下式(6)的2-丙酮化合物进行维蒂希反应：
其中R4表示针对羟基基团的保护基，
从而形成在1位具有受保护的羟基基团的下式(7)的2-甲基-2,6-庚二烯化合物：
其中R1和R4如上所定义；
从在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7)脱除保护基，以形成下式(8)的2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物：
其中R1如上所定义；
使由此获得的2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8)与原乙酸酯化合物进行约翰逊-克莱森重排，从而形成3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)。
6.根据权利要求2所述的用于制备6-异丙烯基-3-甲基-3,9-癸二烯基羧酸酯化合物(4)的方法，所述方法还包括：
使下式(5)的4-戊烯基三苯基卤化鏻化合物：
其中R1表示氢原子或甲基基团，Ph表示苯基基团，且X表示卤素原子，
与具有受保护的羟基基团的下式(6)的2-丙酮化合物进行维蒂希反应：
其中R4表示针对羟基基团的保护基，
随后脱除所述保护基以形成下式(8)的2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物：
其中R1如上所定义；以及
使由此获得的2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8)与原乙酸酯化合物进行约翰逊-克莱森重排，从而形成3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)。
7.一种用于制备下式(1)的3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物的方法：
其中R1表示氢原子或甲基基团，且R2表示具有1至10个碳原子的一价烃基，
所述方法包括：
使下式(5)的4-戊烯基三苯基卤化鏻化合物：
其中R1如上所定义，Ph表示苯基基团，且X表示卤素原子，
与具有受保护的羟基基团的下式(6)的2-丙酮化合物进行维蒂希反应：
其中R4表示针对羟基基团的保护基，
以形成在1位具有受保护的羟基基团的下式(7)的2-甲基-2,6-庚二烯化合物：
其中R1和R4如上所定义；
从在1位具有受保护的羟基基团的2-甲基-2,6-庚二烯化合物(7)脱除所述保护基，以形成下式(8)的2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物
其中R1如上所定义；以及
使由此获得的2-甲基-2,6-庚二烯醇化合物(8)与原乙酸酯化合物进行约翰逊-克莱森重排，从而形成3-异丙烯基-6-庚烯酸酯化合物(1)。
8.一种以下通式(1’)的3-异丙烯基-6-甲基-6-庚烯酸酯化合物：
其中R2表示具有1至10个碳原子的一价烃基。
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