CN101351438A - 在合成达菲中的环氧化物中间体 - Google Patents

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CN101351438A CNA2006800499352A CN200680049935A CN101351438A CN 101351438 A CN101351438 A CN 101351438A CN A2006800499352 A CNA2006800499352 A CN A2006800499352A CN 200680049935 A CN200680049935 A CN 200680049935A CN 101351438 A CN101351438 A CN 101351438A
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Abstract

本发明涉及制备不饱和环状有机酸及其盐的技术。莽草酸为这类酸的一个实例。更具体地说，本发明涉及制备这些酸或其盐的衍生物，它们被酯化、缩酮化、被离去基官能化和/或带有环氧化物官能度。优选的方面可以用于以莽草酸为原料合成磷酸奥司他韦。

Description

在合成达菲中的环氧化物中间体
本非临时专利申请根据35 USC§119(e)请求来自Gabel等在2005年12月28日提交且标题为“不饱和环状有机酸的衍生物”、序号为US60/754,740的美国临时专利申请的优先权，其中将该临时申请的全部内容引入本文作为参考。
本发明涉及制备不饱和环状有机酸及其盐的衍生物的技术。莽草酸为这类酸的一个实例。更具体地说，本发明涉及制备这些酸或其盐的衍生物，其被酯化、甲磺酸酯化、缩酮化的和/或带有环氧化物官能度。优选的方面可以用于由莽草酸合成磷酸奥司他韦。
在商品名TAMIFLU(达菲)下广泛已知的磷酸奥司他韦的目标在于用作预防和/或治疗流感感染的抗病毒化合物。磷酸奥司他韦已经描述在如下文献中：C.U.Kim等，J.Med.Chem.1998，41，2451；C.U.Kim等，J.Am.Chem.Soc.1997，119，681；和M.Federspiel等，Organic ProcessResearch & Development 1999，3，266-274，为所有目的而将这些文献的全部内容完整地引入本文作为参考。
磷酸奥司他韦具有下式：
Figure A20068004993500051
并且为具有下式的有效神经氨酸酶抑制剂的前体药物：
Figure A20068004993500052
文献中描述了以多步骤合成由如下原料制备磷酸奥司他韦：
奎尼酸：
Figure A20068004993500061
或莽草酸：
Figure A20068004993500062
参见M.Federspiel等，Organic Process Research & Development 1999，3，266-274。
首先提出了以奎尼酸为原料的合成。采用奎尼酸的合成对生产千克量的磷酸奥司他韦而言令人满意，但由于对磷酸奥司他韦的需求增加并且持续增加，需要更适合于大规模生产的更好的合成技术。作为这种需求的结果研发了以莽草酸为原料合成磷酸奥司他韦。基于莽草酸的合成因所需的碳-碳双键已经存在这一事实而提供了巨大潜力，而在以奎尼酸为原料时必须产生所述双键。使用已经引入所需双键的原料回避了在奎尼酸途径中与形成这一官能度相关的区域选择性脱水。
本文引述的M.Federspiel的文章中描述了以莽草酸为原料的两种可能的磷酸奥司他韦合成途径。一种合成包括使莽草酸酯直接缩酮化。另一种方法通过丙酮化合物中间体进行。尽管丙酮化合物途径包括更多步骤和更多分离，但是作者强烈优选丙酮化合物途径优于直接缩酮化途径。作者抛弃了直接缩酮化途径，认为其不切实际，因为中间体(缩酮化莽草酸酯和甲磺酸化、缩酮化莽草酸酯)为油并且必须以粗制形式进行直到可以有效纯化所述结晶环氧化物的步骤为止。
同时，对磷酸奥司他韦的需求持续很强烈。由此对研发改进的磷酸奥司他韦合成途径存在强烈需求。
本发明提供了制备不饱和环状有机酸的衍生物的改进方法。优选的方面涉及酯化、缩酮化和将离去基引入(例如甲磺酸化或甲苯磺酸化)这些物质。本发明的原理特别应用于由莽草酸或其盐合成磷酸奥司他韦。本发明特别提供了用于将莽草酸或其盐转换成所述化合物的优雅的有效合成：
Figure A20068004993500071
所述化合物被称作EEC-环氧化物。该环氧化物为合成磷酸奥司他韦的重要中间体。
在一个方面中，本发明涉及制备不饱和环状酸或其盐的酯的方法，包括在芳族酸存在下酯化所述或其盐并同时在酯化过程的至少一部分期间除去水的步骤。
在另一个方面中，本发明涉及制备环状不饱和酸或其盐的缩酮官能化酯的方法，包括下列步骤：
酯化所述环状不饱和酸或其盐而形成该酸或其盐的酯，所述酯包含至少两个侧链羟基部分；和
使所述酯与化学计量过量的缩酮在有效通过转缩酮化反应使所述酯缩酮化的条件下反应，所述转缩酮化反应涉及所述缩酮和所述酯的相应羟基部分。
在另一个方面中，本发明涉及提供具有侧链甲磺酸酯部分的缩酮官能不饱和环状酯的方法，包括下列步骤：
酯化不饱和环状酸或其盐而形成其酯，所述酯包含至少两个羟基部分；
使所述酯与化学计量过量的缩酮在有效通过转缩酮化反应使所述酯缩酮化的条件下反应，所述转缩酮化反应涉及所述缩酮和所述酯的相应羟基部分；和
将离去基引入能够被OH取代形成环氧化物部分的缩酮化莽草酸酯。
在另一个方面中，本发明涉及提供具有侧链甲磺酸酯部分的缩酮官能莽草酸酯的方法，包括下列步骤：
酯化莽草酸或其盐而形成莽草酸酯；
使所述莽草酸酯与化学计量过量的缩酮在有效使所述莽草酸酯缩酮化而形成缩酮化莽草酸酯的条件下反应；和
将离去基引入所述缩酮化莽草酸酯。
在另一个方面中，本发明涉及提供环氧化物官能缩酮化莽草酸酯的方法，包括下列步骤：
酯化莽草酸而形成莽草酸酯；
使所述莽草酸酯与化学计量过量的缩酮在有效使所述莽草酸酯缩酮化而形成缩酮化莽草酸酯的条件下反应；和
将离去基引入所述缩酮化莽草酸酯；
使所述缩酮化莽草酸酯进行缩酮开环反应而得到具有相邻羟基和离去基官能度的莽草酸酯；和
将所述相邻羟基和离去基官能度转化成环氧化物部分。
在另一个方面中，本发明涉及提供环氧化物官能缩酮化莽草酸酯的方法，包括下列步骤：
酯化莽草酸而形成莽草酸酯；
使所述莽草酸酯与化学计量过量的缩酮在有效使所述莽草酸酯缩酮化而形成缩酮化莽草酸酯的条件下反应；和
使所述缩酮化莽草酸酯甲磺酸化；
使所述缩酮化莽草酸酯进行缩酮开环反应而得到具有相邻羟基和甲磺酸酯官能度的莽草酸酯；和
将所述相邻羟基和甲磺酸酯官能度转化成环氧化物部分。
下述本发明的实施方案并非穷尽或将本发明限于下列详细描述中披露的精确形式。而是选择和描述这些实施方案，以便本领域技术人员可以正确评价和理解本发明的原理和实施。如果有的话，为所有目的而将全部专利、公开的申请、其它公开文献和悬而未决的专利申请的相应全部内容引入本文作为参考。
本发明的第一个方面涉及酯化不饱和环状有机羧酸或其盐。如果使用一种或多种盐，那么通常希望将其原位转化成游离酸，或者另外希望避免中和用在使用酸催化剂的酯化反应中的这类酸催化剂。本发明的第一个方面尤其适合于不仅包含羧酸官能度而且包含一个或多个侧链羟基部分的不饱和环状有机酸或其盐。这些酸可以包括一个或多个环状部分，所述部分可以是稠合的、非稠合的、桥连的等。不饱和环状有机酸及其盐的一代表性类型具有下式：
Figure A20068004993500091
其中R1-R9各自独立地为单价部分，诸如氢；线型、支化或环状烷基；羟基或含羟基的部分；芳基；它们的组合等；和M选自H和单价阳离子，诸如Na+、K+、NH4 +、Li+、它们的组合等。优选M+为氢，和R1-R9基团中的至少一个为羟基，剩余的基团为氢、芳基或烷基。更优选相邻碳原子上的R1-R9取代基中的至少2个、更优选至少3个包含羟基部分。
这类有机酸或其盐的一个优选实例为莽草酸或其盐。莽草酸可以被酯化、缩酮化、甲磺酸化和然后被环氧化以便制备合成抗流感药磷酸奥司他韦中的重要前体。
莽草酸为商购可得的，并且纯度分析一般在85％-99％。优选具有至少约97％的纯度分析的莽草酸，尤其是在用于合成磷酸奥司他韦前体时。使用这类较高纯度的莽草酸能够使该酸用于多步反应方案，其中在用于随后的反应步骤之前无需分离中间体。从一个角度来看可以视为环状丙烯酸及其盐的莽草酸具有下式：
Figure A20068004993500092
其中M+选自H和单价阳离子，诸如Na+，K+，NH4 +，Li+，它们的组合等。该酸的酯形式具有下式：
Figure A20068004993500093
其中R10为线型，支化或环状烷基部分。优选R10为包括1-5个碳原子的烷基部分，尤其是乙基。
所述酯化反应一般通过使所述不饱和环状有机羧酸和/或其盐与合适的共反应物反应进行，所述共反应物为形成所述酯官能度部分的烷基部分(例如就莽草酸酯而言，为R10部分)的来源。合适的共反应物包括相应的醇类，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、异-丁醇、正-丁醇等。醇类诸如乙醇和异丙醇是优选的，因为它们还可以容易地充当在其中进行所述酯化反应的所述溶剂的至少一部分。使用醇类的一个优点在于它们与任选可以作为酯化后的下一步骤进行的转缩酮化反应相容。作为这一相容性的结果，无需除去该醇且随后的转缩酮化可以在无需分离所述酯化的物质的情况下进行。
在代表性的实施方案中，使用液体醇作为共反应物/溶剂，使用约10mmole(毫摩尔)-10,000mmole、优选50-1000mmoles酸/100-10000ml、优选200-500ml醇可能是合适的。当共反应物也为所述溶剂的至少一部分时，共反应物以实质上化学计量过量的方式存在。这有助于反应进行完全。
该酯化反应可以在宽范围的温度下进行。合适的温度可以在恰好高于反应介质的冻结温度到该介质的回流温度的范围内。因为所述反应在较热的温度下更快速地进行，所以所述反应需要在回流状态下进行，这取决于压力。在较高压力下，回流温度趋向于较高。通常希望使所述反应在环境条件乃至真空下以回流方式进行，以便回流不会在过高的温度下进行。在较高温度下，可能形成较大量的副产物。例如，反应物诸如莽草酸在较高温度下可以具有与其自身形成酯二聚体或进行酯交换的更大倾向。由于相同的原因，在那些进一步需要除去所述反应介质的成分的实施方案中，这种除去在真空中进行。
所述酯化反应优选为在足以强烈有助于催化反应的酸催化剂存在下进行的费歇尔酯化。另外希望酸催化剂的酸官能度为非羧酸官能度的部分，和该催化剂的酸官能度与羧酸相比与所述酯化试剂的反应程度较低。传统上已经将亚硫酰氯用于进行有机酸诸如莽草酸的酯化。不过，亚硫酰氯相对具有毒性并且需要额外的谨慎和反应器用于其应用和用于其使用过程中放出的气体。为了避免针对使用亚硫酰氯的处理关注，本发明优选在非羧酸的芳族有机酸存在下进行费歇尔酯化，所述芳族有机酸尤其是芳族磺酸，诸如苯磺酸(BSA)或对-甲苯磺酸(PTSA)。磺酸确实在一定程度上形成酯类，但磺酸酯的形成远比羧酸的酯化反应更缓慢。在实际效果中，磺酸催化剂不能有效地与所述不饱和环状有机羧酸竞争。通常以水合物的形式诸如一水合物的形式提供PTSA。因为所述酯化反应和/或随后的反应一般在尽可能无水的条件下进行，所以更优选BSA。
所用催化剂的量可以在宽范围内改变。作为建议性的指导原则，使用约0.5-约40mol％、优选5-约25mol％的所述酸催化剂可能是合适的。可以使用较少量的酸催化剂，但所述反应可能比期望的进行得更缓慢。可以使用较大量的酸催化剂，但这需要更昂贵的成本。一般而言，使用较大量的所述酸催化剂导致反应进行得更快。例如，酯化当使用5摩尔％BSA时在回流状态下约16小时后、或使用10摩尔％BSA在约10小时后，或使用约20摩尔％BSA在约5小时后达到平衡，其中使用BSA催化莽草酸与乙醇在回流温度下的酯化。将酸催化剂的mol％以表达式(C/A)x100％给出，其中C为酸催化剂的摩尔数和A为不饱和环状有机羧酸或其盐的摩尔数。目前优选使用约10mol％的酸催化剂。
作为使用磺酸诸如BSA或PTSA的替代选择，可以使用其它类型的酸催化剂。它们包括酸官能离子交换树脂，诸如来自GFS Chemicals，Inc.以商品名Amberlyst 15可得到的离子交换树脂。该树脂为包括侧链磺酸官能度的聚苯乙烯。当使用这类树脂时，所述反应可能进行较长时间，例如1周而达到平衡。还可以使用无机酸诸如硫酸，不过，所述反应可能比期望的进行得更缓慢。
当使用极强的无水酸诸如亚硫酰氯作为酸催化剂时，当相对大量的莽草酸转化成酯时达到平衡。然而，当使用作为选择的酸诸如BSA或PTSA时，在仅有约95％-约96％的所述羧酸转化成酯时趋向于达到平衡。在不除去副产物水的情况下，所述反应将不会进一步进行。一些水也可以作为用于形成所述反应介质的组分的构成部分存在。因此，优选在酯化过程的至少一部分期间从反应介质中除去水，以便促使反应接近完全。当按照这种方式除去水时，可以实现99.5％或99.5％以上的转化率。因为水可能通过降低所需产物的产率而影响平衡，所以希望用于形成所述反应介质的组分以实际上尽可能无水的形式提供。
可以按照各种方式从所述反应介质中除去水。按照一种方法，蒸馏可以用于除去水。可以蒸馏水，例如通过向介质中添加附加的有机试剂诸如甲苯和/或庚烷。水、乙醇和甲苯和/或庚烷趋向于形成三元共沸混合物。通过蒸馏该共沸混合物除去水。在蒸馏过程中，一方面可以往回加入甲苯和/或庚烷，另一方面可以往回加入乙醇，直到反应完全。
作为蒸馏的替代选择，还可以通过化学方式除去水，诸如通过使水与水清除剂诸如原甲酸三乙酯反应。当使用原甲酸三乙酯清除水时，产物为甲酸乙酯。甲酸乙酯的存在降低了反应介质的沸点，而另外地似乎对反应没有其它影响。可以在酯化过程中的任何时候加入所述原甲酸三乙酯。在一个代表性的方案中，在反应于回流下接近或达到平衡之后例如在回流下约5小时之后加入所述原甲酸三乙酯。对存在或即将存在的每当量水(例如，作为副产物)而言添加约1当量的所述原甲酸酯可能是合适的。在加入所述原甲酸酯后，在回流下持续加热反应介质，例如再另加热5小时，并且同时清除水和反应趋于完全。
在酯化后，可利用各种选择。可以分离酯产物或将其转至不同的溶剂。作为选择，可以浓缩含所述酯产物的反应介质或将其用于包装、进行一个或多个附加的反应步骤或其它所希望的处理。仅作为使用酯的一个实例，可以使该酯缩酮化而形成用于合成磷酸奥司他韦的缩酮化前体。
因此，本发明的第二个方面涉及使不饱和环状有机酸的所述酯缩酮化。这类酯可以被缩酮化，如果它包括酮基部分、适当的羟基官能度或其它适当的官能度。所述缩酮化的特性是指分子中引入了缩酮部分，例如作为骨架的一部分或作为从所述骨架上侧挂的取代基的一部分。缩酮部分为包含与-OZ1和-OZ2基团键合的碳原子的官能度，其中Z1和Z2可以各自独立为广泛类型的单价分子或环结构的共同成员。缩酮在结构上与缩醛相当，并且有时这些术语可以互换使用。在某些应用中，缩醛与缩酮之间的差异来源于产生该基团的反应。不过，就本发明的目的而言，术语缩酮是指具有所得缩酮/缩醛结构的分子，与用于形成该基团的反应无关。
代表性的具有缩酮基的不饱和环状有机酸酯类可由以下通式表示：
Figure A20068004993500131
其中R1-R10各自如上述定义的，和R11-R16各自独立为线型、支化或环状基团、它们的组合等。同一分子上的R11-R16基团也可以为环结构的共同成员。
优选转缩酮化方案优于用于将缩酮官能度引入所述酸酯的直接缩酮化方案。直接缩酮化一般包括如下列示例性反应方案中所示使酮基部分与过量的醇反应，其中另外引入二-羟基官能度的不饱和环状有机酸的酯与过量的酮反应：
Figure A20068004993500141
其中R1，R2和R5-R10如上述定义的；并且R17和R18各自独立地选自线型、支化或环状烷基、它们的组合等。同一分子上的R17-R18基团也可以为环结构的共同成员。
为了说明的目的，在相对于羧酸酯部分而言的β和γ碳上显示了羟基，但它们同样也可以从任何其它环骨架的不饱和碳对上侧挂。然而，这种直接缩酮化反应释放水，在这些情况中它是一种弱的离去基。在酸存在下的水还可以导致缩酮回复至所述酮和二醇、或者另外降解所需的产物。
相反，在转缩酮化中，当与羟基官能度反应时，酮反应物已经为缩酮形式(例如在许多情况中为二甲氧基或乙氧基)。在方面的上下文中，说明性转缩酮化反应在进一步引入了至少两个适当的羟基部分的不饱和环状有机酸的酯与缩酮反应物如下列反应方案中所示而进行反应时发生：
Figure A20068004993500142
其中R1，R2和R5-R10如上述所定义；且R19和R20各自独立地选自线型、支化或环状基团、它们的组合等。R20各自可以为同一环上的共同成员。优选R20各自相同并且R19各自相同。为了例证的目的，在相对于羧酸酯部分而言的β和γ碳上显示了羟基，但它们同样也可以从任何其它环骨架的不饱和碳对上侧挂。
代替如直接缩酮化的情况中水作为离去基，相应的醇构成了这些类型的转缩酮化反应中的离去基。所述醇趋向于成为优于水的离去基，使得反应有利地进行并且快速完成。作为转缩酮化的另一个优点，所述醇一般不会很好地发挥作用以使所述缩酮产物回复至所述缩酮反应物。因此，缩酮产物在反应介质中更为稳定。这种转缩酮化平衡强烈地有利于所需产物。
作为另一个优点，转缩酮化允许使用较少的缩酮共反应物。例如，本文引述的1999 Federspiel文章中描述了每当量所述莽草酸酯使用25eq的3-戊酮以便进行莽草酸酯的直接缩酮化。相反，需要3-戊酮的二乙氧基缩酮的更加适度的过量，例如在许多实施方案中仅仅约5％-约20％的摩尔过量，以进行所述莽草酸酯的转缩酮化而得到相同的缩酮化产物。
所述转缩酮化还避免了使用保护基交换的需求，诸如通过本文引述的1999 Federspiel文章中所述的丙酮化合物途径所使用的。作为一个缺点，必须将丙酮化合物分离为中间体清除点。因此，转缩酮化提供了更直接的合成途径并且避免了与丙酮化合物相关的分离。
在本发明的转缩酮化反应中，所述反应物可以以其化学计量量存在或反应物之一可以以适度过量存在，不过，优选所述缩酮反应物以过量存在，因为这使得反应更一致地进行至完全，而无需添加额外的原甲酸三乙酯。优选使用2％-约50％、优选5％-约30％过量的所述缩酮。使用低于此的值可能不当地影响一致性。使用超过它的值是一种选择，但不经济。在莽草酸酯与预先形成的缩酮3，3-二乙氧基戊烷反应的情况中，添加少量附加的原甲酸三乙酯等有助于促使反应完全。
在一种转缩酮化手段中，缩酮共反应物可以在被引入反应介质前预先形成。例如，缩酮3，3-二乙氧基戊烷可以用于该反应，在被加入到反应罐前预先形成。3，3-二乙氧基戊烷可以诸如通过在催化量的BSA存在下于25℃用乙醇中的原甲酸三乙酯处理3-戊酮2小时而预先形成。作为预先形成所述缩酮共反应物的替代选择，缩酮可以原位由适当的前体形成。例如，可以通过向包含所述酯与由先前酯化留下的剩余BSA催化剂和溶剂的罐中添加适量的原甲酸三乙酯和3-戊酮使缩酮3，3-二乙氧基戊烷在反应罐内原位形成。当原位形成所述缩酮时，优选使用相对于羟基官能度莽草酸酯而言化学计量过量的原甲酸三乙酯和3-戊酮。还优选使用相对于3-戊酮而言化学计量过量的原甲酸三乙酯。更优选的实施方案使用2％-70％、优选15％过量的3-戊酮和约2-约50％、优选20％过量的原甲酸三乙酯。
如同上述酯化反应，缩酮化反应一般在酸催化剂存在下进行。用于缩酮化的酸催化剂可以独立地选自适合于所述酯化的相同类型的酸催化剂并且以相对于所述基于莽草酸的物质而言相同的量使用。优选诸如BSA和PTSA的酸催化剂。更优选BSA，因为希望在无水存在下预先形成或原位形成缩酮共反应物，并且PTSA一般为水合物形式，例如一水合物。然而，当缩酮共反应物如下所述原位形成时(例如3，3-二乙氧基戊烷由3-戊酮和原甲酸三乙酯原位形成)，PTSA作为酸催化剂表现出的性能与BSA适度相当。认为PTSA水合物适合于原位环境，因为过量的原甲酸三乙酯反应物有助于从PTSA水合物中清除水。此外，如果按照本文所述方法缩酮化在在酯化后进行，那么PTSA将在酯化期间已经被脱水。
在缩酮化中，与酯化反应相反，需要少得多的酸催化剂。例如，使用0.5mol％的酸催化剂对于缩酮化将是合适的。然而，使用过量的酸催化剂不会对反应或随后就缩酮化产物而言采取的操作产生不适当的影响。因此，当因使用与用于酯化相同的罐而导致更多的酸催化剂已经存在于缩酮化反应介质中时，由酯化所存在的较大量的酸催化剂已经在罐中，由此便利的是在不添加更多酸催化剂或取出一些的情况下使用。当然，如果需要，可以添加更多或取出一些酸催化剂。缩酮化可以在任何适当的反应溶剂中进行，诸如醇或另一种具有相对极性的非水溶剂，例如DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、醚、卤代烃、它们的组合等。优选包含无水乙醇的反应溶剂。反应物在反应介质中的浓度可以在宽范围内改变。如果浓度过高，那么可能发生反应物和/或反应产物的降解。反应甚至在极稀的溶液中也充分地进行，不过，使用过多的溶剂可能造成浪费。为了平衡这类关切，每100-200ml、优选150ml溶剂使用200-300mmole、优选287mmole的羟基官能度反应物可能是合适的。
转缩酮化反应可以在宽范的温度下和宽范围的时间期限内进行。可以使用约室温直至约回流范围内的温度，不过，优选环境(例如约25℃)或冷却条件(低至数摄氏)。反应时间可以从数秒到48小时，优选10分钟～约15小时，更优选约2小时。在一组条件中，3，3-二乙氧基戊烷与莽草酸酯的反应在25℃和存在BSA催化剂下2小时后完全。
莽草酸酯的转缩酮化为区域选择性的，因为通过顺式-取向，例如在所述环的相同面上，的两个羟基的缩酮化是非常有利的。与所述另外两个羟基为反式关系的第三羟基轻易地相对于所述环状缩酮结构不在适当的位置上。换句话说，4，4缩酮化是有利的，因为它生成顺式稠合双环而非反式稠合。
在优选的实施方案中，按照本文所述酯化反应制备的酯根据本发明而被转缩酮化。在如上所述形成酯后，它一般为与反应介质中的其它成分及其产物的混合物，并且在该阶段一般不仅包括酯，而且包括溶剂诸如乙醇和酸催化剂诸如BSA、PTSA等。可以以各种方式使得这种罐转入缩酮化反应。按照一种手段，可以在缩酮化前首先分离酯。作为选择，缩酮化有利地在不分离酯的情况下进行。在那些实施方案中，缩酮化可以在与酯化相同的罐中进行。这是有效和便利的，因为无需除了缩酮共反应物或缩酮前体之外的额外的试剂、分离等。所述罐中的试剂为缩酮化提供了合适的溶剂介质，并且该罐已经包括所需的反应物(酯化的酯产物)和酸催化剂(例如，在此情况中可以为BSA、PTSA等)。向罐中加入所述缩酮反应物或其前体，使得反应进行，可能另外添加原甲酸三乙酯以便有助于反应完全。
任选地，可以在缩酮化前使用合适的技术诸如真空蒸馏除去酯化反应介质中过量的溶剂。然而，当在大气压下使用浓溶液进行缩酮化时，可能趋向于发生酯和/或缩酮化产物的降解。于是优选在不除去过量乙醇的情况下进行缩酮化。特别地，转缩酮化反应如此迅速，以至于甚至在使用稀溶液时对动力学特性没有不良的实际影响。因此，当酯化完成时，优选地冷却酯化反应罐中的内含物和在环境温度下在其中进行缩酮化。
在缩酮化后，可利用各种选择。可以分离缩酮化酯产物，将其转入不同的溶剂和/或用于一个或多个额外的反应。另外或作为选择，可以浓缩包含缩酮化酯产物的反应介质或将其用于包装进行一个或多个额外的反应步骤或其它所需的处理。仅作为使用缩酮化酯的一个实例，并且就缩酮化莽草酸酯而言，可以将所述酯的剩余羟基转化成可以被相邻OH(在缩酮部分如下所述开环时提供)取代的合适的离去基以便形成环氧化物部分。合适的离去基的实例包括甲磺酸酯类、甲苯磺酸酯类、它们的组合等。优选使所述酯甲磺酸化而形成用于合成磷酸奥司他韦的甲磺酸化前体。
当缩酮化酯产物被甲磺酸化时，希望除去或中和所述酸催化剂并且将缩酮化酯产物转入更合适的甲磺酸化溶剂，诸如乙酸异丙酯等。例如，可以使用碱诸如三乙胺中和酸催化剂，诸如BSA，PTSA等。可以通过真空蒸馏除去缩酮化溶剂例如在某些实施方案中乙醇，并且用所需的甲磺酸化溶剂替代。在甲磺酸化反应后可以易于通过诸如含水后处理除去被中和的酸。
因此，本发明的另一个方面涉及不饱和环状有机酸或其盐的缩酮化酯的甲磺酸化，其中将被甲磺酸化的缩酮化反应物包括用于进行甲磺酸化的合适的共反应性官能度。有利于甲磺酸化的补充官能度的实例包括例如羟基、它们的组合等。甲磺酸化试剂的实例包括甲烷磺酰卤化物、它们的组合等。优选甲烷磺酰氯。
所述反应物可以以其化学计量量存在或其中一个以过量存在。优选甲磺酸化试剂以适当过量存在以便有助于缩酮化酯的甲磺酸化进行完全。一般而言，使用10％-30％17％优选的摩尔过量的甲磺酸化试剂可能是合适的。
甲磺酸化反应希望在较低的温度下进行以防止缩酮基团的损失，就缩酮化莽草酸酯而言，其在合成的该阶段保护另外两个OH基团。随后缩酮的开环提供了可以取代离去基例如甲磺酸酯基的OH而形成环氧化物。反应温度希望地低于约0℃，更优选低于约-10℃。因此，所述反应希望地在允许该反应在这些低温下进行的适当溶剂中发生。合适溶剂的实例包括一种或多种乙酸烷基酯类诸如乙酸异丙酯、乙酸乙酯、它们的组合等。优选乙酸异丙酯，因为它有利于以较高程度提取除去副产物，由此避免了可能另外需要的固体分离。
所述反应物在溶剂中的浓度可以在宽范围内改变。如果过浓，那么产率和纯度可能受到损害。另外更难以搅拌该混合物。另一方面，使用过多的溶剂会造成浪费。为了平衡这些关切，代表性的甲磺酸化反应包括每125-300、优选150ml溶剂使用200-300mmol、优选287mmol的缩酮化羟基官能度不饱和酯。
甲磺酸化反应一般在适当的基本上无水的有机碱存在下进行。按照常规的实施方式一般使用适度过量的碱以便与副产物HCl反应。碱和酸反应而形成不溶于溶剂的水溶性盐酸盐，由此通过沉淀除去副产物。合适的碱的实例包括叔胺类，诸如三乙胺、DEIA(二乙基异丙胺)、它们的组合等。优选诸如这些的叔胺类，使得碱为非亲核性的。否则，亲核性碱可能存在代替正在形成的甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或其它所需官能度的趋向。还可以使用无机碱，诸如碳酸盐等。优选三乙胺。
将碱加入到反应介质中的速率可以影响产率和纯度。一般而言，碱添加得越缓慢，则产生的产率和纯度越好。但如果添加速率过为缓慢，那么所期望的工艺时间可能不是所希望的那样经济。为了平衡这些关切，需要在至少10分钟-48小时、优选2小时-约20小时、更优选约5小时的时间期限内加入碱。
作为缓慢添加碱的替代选择，最初可以存在至少一部分所述碱，同时缓慢添加其它成分中的一种或多种。例如，可以向缩酮在溶剂中的溶液中加入碱，同时在按照上述对缓慢添加碱所述的时间范围随时间内缓慢添加甲磺酸化试剂。作为选择，所述溶液最初可以包含在溶剂中的缩酮，同时在按照上述对缓慢添加碱所述的时间范围缓慢添加所述碱和甲磺酸化试剂。
本发明甲磺酸化的一个具体实例为其中在乙酸异丙酯中使用三乙胺作为碱使用甲烷磺酰氯作为甲磺酸化试剂使得缩酮化的莽草酸酯甲磺酸化的反应。该反应便利地在-10℃或-10℃以下的温度下进行。将甲磺酸化试剂加入到包含在乙酸异丙酯中的缩酮的溶液中，同时使用注射泵在5小时期限内缓慢加入碱。当甲磺酸化反应完全时，可以将该溶液加热至例如约0℃。加入水以便将包含所需产物的有机层洗涤一次或多次。有机层和水层可能随着首次或随后的水洗涤而反转。为了防止这种情况发生，可以加入更多的乙酸异丙酯。
下面说明了本发明的原理如何应用于将莽草酸转化成环氧化物官能度莽草酸酯衍生物，其被称作EEC环氧化物，即合成磷酸奥司他韦中的重要前体。通过下列反应方案显示合成：
Figure A20068004993500201
EEC-Epoxide：EEC-环氧化物
STEP：步骤
作为该合成的综述，在苯磺酸存在下在乙醇中进行莽草酸的费歇尔酯化。如果使用亚硫酰氯，那么在酯化过程的至少一部分期间除去水避免了对另外可能需要的特别的谨慎和设备的需求。莽草酸与奎尼酸相比为合成环氧化物中极佳的原料，因为莽草酸已经包括了在正确位置上的所需不饱和度(双键)。该过程优选使用具有97.5％纯度或更好的莽草酸。该酯的直接转缩酮化可以在相同反应容器中进行。向包含所述莽草酸酯的罐中加入原甲酸三乙酯和3-戊酮。原位形成缩酮3，3-二乙氧基戊烷并且使得所述莽草酸酯转缩酮化。然后该产物的甲磺酸化在三乙胺存在下在乙酸异丙酯中进行以便得到甲磺酸酰化、缩酮化的莽草酸酯。缩酮部分的还原开环(断裂)发生。随后是环氧化而得到EEC-环氧化物前体。使用该方法制备的最终EEC-环氧化物的产率、总纯度和杂质特性均很好并且适合于商业化规模的生产。
这种合成具有许多优点。由于目前商购的莽草酸的改善的质量，终产物的单一分离足以通过结晶等提供一定品质的净化。所述合成避免了对酯化过程中亚硫酰氯的需求，用较为安全的可替代产品，诸如苯磺酸替代它。莽草酸酯与净二乙氧基戊烷(可以原位由合适的前体形成)的直接缩酮化在不经过丙酮化合物的情况下得到所需的缩酮，这消除了与丙酮化合物合成途经相关的固体分离和结晶。甲磺酸化步骤在乙酸异丙酯中进行，从而允许对三乙基氯化铵副产物进行乳液自由提取。这再次消除了常规方法中必不可少的固体分离。最后的两步，即开环和环氧化可以根据文献，诸如本文引述的1999 Federspiel文章中所述进行。
现在参照下面的例证性实施例描述本发明这一合成和额外原理的进一步详细内容。
实施例1
莽草酸的酯化，缩酮化和甲磺酸化
酯反应
向安装了机械搅拌器，回流冷凝器和温度计的500mL加套的3-颈烧瓶中加入50g(0.287摩尔)莽草酸，150mL SDA 2B-3乙醇和5.5g(0.029摩尔)对-甲苯磺酸一水合物(或5.7g(0.029摩尔)80％在乙醇中的苯磺酸)。使用设定在90-95℃下的浴加热该淤浆以便回流5小时。适度冷却并且加入46.9g(0.316摩尔)原甲酸三乙酯(如果将苯磺酸用作催化剂，那么使用42.6g(0.287摩尔)原甲酸三乙酯)。需要更多的原甲酸三乙酯以便在将PTSA用作催化剂时与水反应。在回流状态下持续加热(78-80℃浴)，直到莽草酸为1％或1％以下(约5小时)。
通过化学方式除去伴随原甲酸三乙酯的水副产物的一种替代选择是通过使用甲苯共沸蒸馏除去水。最初加入50mL甲苯并且蒸馏出来。另外加入35mL甲苯和15mL乙醇，直到酯化完全。
缩酮反应
将溶液冷却至25℃并且加入51.1g(0.344摩尔)原甲酸三乙酯和28.4g(0.330摩尔)3-戊酮。搅拌5分钟并且完成取样。持续搅拌至酯为1％或1％以下。(有必要加入附加的原甲酸三乙酯)。用约4.8mL三乙胺中和至pH约为8。使用35℃的浴温，真空蒸馏出乙醇至得到残余物并且加入150mL乙酸异丙酯。反复蒸馏至得到残余物并且加入150mL乙酸异丙酯。如果乙醇高于0.5％，根据需要反复进行。
甲磺酸化反应
将缩酮的乙酸异丙酯冷却至-5℃或-5℃以下并且加入26mL(0.336摩尔)甲烷磺酰氯。将该溶液冷却至-10℃并且在5小时内通过注射泵输送78mL(0.561摩尔)三乙胺，保持温度在-12--10℃。搅拌30分钟并且完成取样。当遗留0.5％以下的缩酮时，将该淤浆加热至0℃，加入100mL水，搅拌30分钟并且使各层沉降。分离各层并且弃去下面的水层。向有机层中加入100mL水和100mL乙酸异丙酯，搅拌30分钟，沉降和分离。使用35℃浴进行真空蒸馏有机层并且用70mL二氯甲烷取代乙酸异丙酯，直到乙酸异丙酯为0.5％或0.5％以下为止。以甲磺酸酯在70mL二氯甲烷中的溶液结束。
实施例2
(-)-莽草酸的费歇尔酯化
Figure A20068004993500231
在安装了热电偶、机械搅拌器、冷凝器和惰性气体源的500ml圆底烧瓶中加入100g莽草酸(574.2mmoles)，随后添加9.18g苯磺酸(28.7mmoles，5摩尔％，但注意可以使用10mol％)。加入300ml乙醇(2B-3)并且将该淤浆加热至回流(将浴温设定在90℃并且顶部温度保持稳定在～75℃)。
在该反应后进行GC分析。当莽草酸的量＜3％时，气提除去所述溶剂(除去～75％，～225ml)并且以粗制形式用于如实施例3中所述的下一步。反应时间约为12小时。
本实施例的方法还可以使用25摩尔％的苯磺酸进行，在此情况中，反应时间减少至5小时。
实施例3
缩酮化
Figure A20068004993500232
在安装了磁搅拌器和惰性气体源的250ml圆底烧瓶中加入96ml原甲酸三乙酯(574mmoles)，随后添加61ml 3-戊酮(574mmoles)和34ml乙醇(574mmoles)和182mg苯磺酸(0.2mol％，1.15mmol)。将该反应体系在室温下搅拌最少3小时。将该溶液转入来自上述步骤的莽草酸乙酯混合物并且在室温下再搅拌2小时。向容器中加入300ml乙酸异丙酯和100ml自来水。将该混合物搅拌15分钟并且分离各层。加入100ml饱和NaHCO3，搅拌15分钟并且分离。加入100ml自来水，搅拌15分钟并且分离。用300ml乙酸异丙酯反萃取合并的水层并且在真空中气提除去溶剂(40℃，200mmHg-25mmHg)而得到油状物，其在放置时被固化(152g，98.2％)。
3，4-O-亚异戊基莽草酸乙酯产物的分析数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.89(t，J＝7.5Hz，3H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H)，1.67(m，4H)，2.28(br.m，1H)2.79(dd，J＝17.0，4.5Hz，2H)，3.92(m，1H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，4.23(dd，J＝14.0，7.0Hz，1H)，4.77(m，1H)，6.93(m，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ8.14，8.78，14.39，29.36，29.54，29.91，61.28，69.17，72.47，78.08，113.87，130.65，134.27，166.40；IR(净)3285，2981，2942，1702，1276，1108cm-1；HRFABMS测定值m/z：293.152(M+Na+)，C14H22O5Na的计算值(293.136)。
实施例4
缩酮的甲磺酸化
Figure A20068004993500241
在安装了磁搅拌器和惰性气体源并且加入来自上述步骤的152g羟基缩酮(564mmol)的2l圆底烧瓶中加入600ml乙酸异丙酯(17摩尔当量/3.4wt.eq.)并且将该溶液冷却至0℃。加入10ml甲烷磺酰氯(733mmoles，1.3当量)，随后通过滴液漏斗缓慢添加173ml三乙胺(2.2当量，1.24摩尔)。这种添加是极为放热的并且维持添加速率，使得反应温度始终不超过10℃。在添加过程中出现大量沉淀并且一旦三乙胺添加完成，将该反应体系再搅拌30分钟。在该反应后进行HPLC，且一旦原料＜3％，通过添加300ml自来水使反应猝灭。将该混合物搅拌15分钟，此后分离各层并且再加入300ml自来水，搅拌15分钟并且分离。在真空中气提除去溶剂而得到黄色油状物(基于分布测定的wt.产率＝88％；三步中86％)。
实施例5
硅烷还原
Figure A20068004993500251
在安装了磁搅拌器和惰性气体源并且加入了来自上述步骤的145g甲磺酸酯粗品(416mmol)的500ml圆底烧瓶中加入600ml二氯甲烷(25摩尔当量/5.5wt.eq.)和87ml三乙基硅烷(541mmol，1.3当量)并且将该溶液冷却至-36℃。制备50ml四氯化钛(458mmoles，1.1当量)在60ml二氯甲烷中的溶液并且通过加液漏斗缓慢加入。
这种添加为放热的并且维持添加速率，使得反应温度始终不超过-32℃(约90分钟)。
当反应完成时，将该反应混合物倾倒在100ml冰/H2O中并且将该混合物倾入分液漏斗。用150ml饱和NaHCO3洗涤有机相并且在真空中分离各相和气提出有机层而得到淡黄色油状物，其在放置时被固化。将该粗品不经进一步纯化用于下一步。
实施例6
环氧化物形成
Figure A20068004993500252
在安装了机械搅拌器的2l圆底烧瓶中加入来自实施例5的146g粗羟基甲磺酸酯(416mmol)，随后添加400ml乙醇(25摩尔当量/5.5wt.eq.)和56g在750ml中的7.5％NaHCO3溶液(666mmol，1.6当量)并且将该溶液加热至60℃下2小时。将该反应混合物冷却至35℃并且用4×100ml己烷萃取。用100ml自来水将合并的有机层洗涤一次并且浓缩至一半体积。将该淡黄色溶液冷却至-18℃。在15℃下产物自发从溶液中析出。过滤产物并且用100ml冷己烷洗涤。干燥环氧化物产物并且分离为白色松散固体(105g，最后两步中的产率为83％且总产率为72％)。
本发明的其它实施方案在考虑到本说明书或从本文披露的本发明实施过程中对本领域技术人员而言显而易见。本领域技术人员可以在不脱离由如下权利要求指定的本发明确切范围和精神的情况下对本文所述的原理和实施方案进行各种省略，变型和改变。

Claims (16)

1、制备不饱和环状酸或其盐的酯的方法，包括在芳族酸存在下酯化酸或其盐并同时在酯化的至少一部分期间除去水的步骤。
2、权利要求1所述的方法，其中所述不饱和环状酸或其盐包括莽草酸或其盐。
3、权利要求1所述的方法，其中所述芳族酸包括磺酸部分。
4、权利要求1所述的方法，其中所述芳族酸基本上不含羧酸酯官能度。
5、权利要求1所述的方法，其中所述芳族酸选自苯磺酸或对甲苯磺酸或对甲苯磺酸的水合物。
6、权利要求1所述的方法，包括在至少一种磺酸存在下使莽草酸或其盐与基本上无水的乙醇反应。
7、权利要求6所述的方法，其中所述磺酸为苯磺酸。
8、制备环状不饱和酸或其盐的缩酮官能化酯的方法，包括下列步骤：
a)酯化所述环状不饱和酸或其盐而形成所述酸或其盐的酯，该酯包含至少两个侧链羟基部分；和
b)使所述酯与化学计量过量的缩酮在有效通过转缩酮化反应使所述酯缩酮化的条件下反应，所述转缩酮化反应涉及所述缩酮和所述酯的相应羟基部分。
9、提供具有侧链甲磺酸酯部分的缩酮官能不饱和环状酯的方法，包括下列步骤；
a)酯化不饱和环状酸或其盐而形成其酯，该酯包含至少两个羟基部分；
b)使所述酯与化学计量过量的缩酮在有效通过转缩酮化反应使所述酯缩酮化的条件下反应，所述转缩酮化反应涉及所述缩酮和所述酯的相应羟基部分；和
c)将能够被OH取代形成环氧化物部分的离去基引入缩酮化莽草酸酯。
10、权利要求9所述的方法，其中所述缩酮被预形成。
11、权利要求9所述的方法，其中在所述酯存在下原位形成所述缩酮。
12、权利要求9所述的方法，其中所述离去基包括甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或其组合，和将所述甲磺酸酯引入所述缩酮化酯的步骤在包含乙酸异丙酯的溶剂中进行。
13、权利要求9所述的方法，其中所述缩酮化反应在不分离用作缩酮化反应中的反应物的所述酯的情况下进行。
14、提供具有侧链甲磺酸酯部分的缩酮官能莽草酸酯的方法，包括下列步骤：
a)将莽草酸或其盐酯化形成莽草酸酯；
b)使所述莽草酸酯与化学计量过量的缩酮在有效使莽草酸酯缩酮化的条件下反应而形成缩酮化莽草酸酯；和
c)将离去基引入所述缩酮化莽草酸酯。
15、提供环氧化物官能缩酮化莽草酸酯的方法，包括下列步骤：
a)将莽草酸酯化形成莽草酸酯；
b)使莽草酸酯与化学计量过量的缩酮在有效使所述莽草酸酯缩酮化的条件下反应而形成缩酮化莽草酸酯；和
c)将离去基引入所述缩酮化莽草酸酯；
d)使所述缩酮化莽草酸酯进行缩酮开环反应而得到具有相邻羟基和离去基官能度的莽草酸酯；和
e)将所述相邻羟基和离去基官能度转化成环氧化物部分。
16、提供环氧化物官能缩酮化莽草酸酯的方法，包括下列步骤：
a)将莽草酸酯化形成莽草酸酯；
b)使所述莽草酸酯与化学计量过量的缩酮在有效使所述莽草酸酯缩酮化的条件下反应而形成缩酮化莽草酸酯；和
c)使所述缩酮化莽草酸酯甲磺酸酯化；
d)使所述缩酮化莽草酸酯进行缩酮开环反应而得到具有相邻羟基和甲磺酸酯官能度的莽草酸酯；和
e)将所述相邻羟基和甲磺酸酯官能度转化成环氧化物部分。
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