CN102267961A

CN102267961A - 制备(3r,4r,5s)-4,5-环氧基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的方法

Info

Publication number: CN102267961A
Application number: CN2010101913998A
Authority: CN
Inventors: 李金亮; 赵楠
Original assignee: SHANGHAI DESANO PHARMACEUTICAL CO Ltd; SHANGHAI DISAINUO CHEMICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd; DISAINO MEDICINE DEVELOPMENT Co LTD SHANGHAI
Current assignee: SHANGHAI DESANO PHARMACEUTICAL CO Ltd; SHANGHAI DISAINUO CHEMICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd; DISAINO MEDICINE DEVELOPMENT Co LTD SHANGHAI
Priority date: 2010-06-02
Filing date: 2010-06-02
Publication date: 2011-12-07
Anticipated expiration: 2030-06-02
Also published as: CN102267961B

Abstract

本发明公开了一种(3R，4R，5S)-4，5-环氧基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备方法。本发明的制备方法包括如下步骤：(a)用醇类溶剂将(3R，4R，5R)-3-(1-乙基丙氧基)-4-羟基-5-O-甲基磺酰-1-环己烯-1-甲酸乙酯溶解，氨水作用下进行消除反应；(b)从反应液中收集得到(3R，4R，5S)-4，5-环氧基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯。用本发明方法得到的产品收率可达90％以上。本发明方法可使产品的HPLC纯度达99.5％以上，单个杂质小于0.1％，适合工业化大生产。

Description

制备(3R,4R,5S)-4,5-环氧基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及(3R，4R，5S)-4，5-环氧基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备方法。

背景技术

(3R，4R，5S)-4，5-环氧基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯是合成磷酸奥司他韦的一个关键中间体。磷酸奥司他韦是一种作用于神经氨酸酶的特异性抑制剂，其抑制神经氨酸酶的作用，可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制流感病毒在人体内的传播以起到治疗流行性感冒的作用。磷酸奥司他韦的结构式如下：

磷酸奥司他韦于1996年问世，由吉尔利德公司进行临床开发，罗氏制药公司受让后共同开发经营(商品名：Tamiflu)。1999年，奥司他韦在瑞典首先上市，用于治疗无并发症的A型和B型流感病毒感染。2005年，FDA同意其作为儿童预防流感用药，现已是流感预防储备库的重要品种。

目前合成(3R，4R，5S)-4，5-环氧基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯(以下简称环氧物)的方法主要是M.Federspiel等在OrganicProcess Research & Development，1999，3(4)，266-274报道的方法，合成路线如下：

在上述路线中最后一步的消除反应中所用的碱，目前国内外文献报道均是使用碳酸氢钠，本发明人在研究过程中发现用碳酸氢钠、碳酸氢钾等类似的碱进行这步消除反应时会容易造成部分环氧物产品开环，生成苯环杂质(结构式如下)，而且HPLC分析这个杂质的量高达15％。如果能避免这个杂质的产生将大大提高环氧物的收率。

(II)苯环杂质

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于公开一种制备(3R，4R，5S)-4，5-环氧基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的方法，以克服上述不足之处。

本发明的制备(3R，4R，5S)-4，5-环氧基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的方法，包括如下步骤：

(a)用醇类溶剂将(3R，4R，5R)-3-(1-乙基丙氧基)-4-羟基-5-O-甲基磺酰-1-环己烯-1-甲酸乙酯溶解，氨水作用下进行消除反应；

(b)从反应液中收集得到(3R，4R，5S)-4，5-环氧基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯。

(3R，4R，5R)-3-(1-乙基丙氧基)-4-羟基-5-O-甲基磺酰-1-环己烯-1-甲酸乙酯可参考Organic Process Research & Development，1999，3(4)，266-274和CN101351438合成得到。

在一优选的实施方式中，所述醇类溶剂选自甲醇或乙醇或异丙醇。更优选地，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。

在一优选的实施方式中，氨水为市售的25％～28％浓度的氨水。

在一优选的实施方式中，所述反应温度为40～100℃，更优选为50～70℃。

在一优选的实施方式中，所述反应时间为0.5～2小时。

在一优选的实施方式中，所述氨水的用量为0.5～1.5毫升体积/克重量的(3R，4R，5R)-3-(1-乙基丙氧基)-4-羟基-5-O-甲基磺酰-1-环己烯-1-甲酸乙酯。

在一优选的实施方式中，步骤(a)具体描述为：室温下用乙醇溶解(3R，4R，5R)-3-(1-乙基丙氧基)-4-羟基-5-O-甲基磺酰-1-环己烯-1-甲酸乙酯，以0.5～1.5毫升体积/克重量的(3R，4R，5R)-3-(1-乙基丙氧基)-4-羟基-5-O-甲基磺酰-1-环己烯-1-甲酸乙酯的量加入25重量％～28重量％浓度的氨水，升温至50～70℃继续反应0.5～2小时。

本发明方法可以避免产生式(II)所示的苯环杂质，得到环氧物的总收率因此可提高到90％以上，得到的产品纯度在99.5％以上，原料成本因此大幅度下降，适合工业化大生产。

具体实施方式

在本说明书中，除非有其他说明，各个优选技术方案和更优选技术方案的技术特征可以相互组合形成新的技术方案。为了简要目的，申请人在说明书中省略了这些组合的具体描述，然而，所有这些技术特征组合后的技术方案均应当被认为以明确的方式书面记载于本说明书中。

除非另外说明，否则百分比为重量比。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

以下通过实施例对本发明作进一步说明。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。

另外，应理解，本文中所述的“氨水中的氨”包括将氨气溶于水之后形成的水合氨、游离氨气以及NH₄OH的总量。

实施例1

(3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备

室温下将莽草酸(HPLC检测纯度为95％)(100.0g，0.55mol)悬浮于400.0ml无水乙醇中，搅拌下滴加氯化亚砜(19.5ml，0.27mol)。滴加完，加热至78℃，回流3小时。反应完毕，冷却至40℃，减压浓缩得棕色油状物。

实施例2

(3R，4S，5R)-3，4-O-亚异戊基-5-羟基-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备

氮气保护下，室温下加入原甲酸三乙酯(96.5ml，0.57mol)、3-戊酮(61.5ml，0.57mol)、无水乙醇(34.0ml，0.57mol)、苯磺酸(0.2g，1.26mmol)，搅拌1小时，自然升温到45℃。另一反应瓶中，加入100ml无水乙醇至实施例1得到的棕色油状物中，搅匀。将前面得到的溶液滴加到(3R，4S，5R)-3，4，5-三羟基-1-环己烯-1-甲酸乙酯的乙醇溶液中，继续搅拌2小时。反应完毕，减压浓缩至干得到深棕色油状物。加入乙酸异丙酯500ml溶解此油状物待进行下一步反应。

实施例3

(3R，4S，5R)-3，4-O-亚异戊基-5-O-(甲基磺酸)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备

将实施例2得到的(3R，4S，5R)-3，4-O-亚异戊基-5-羟基-1-环己烯-1- 甲酸乙酯的乙酸异丙酯溶液冷却到0℃，加入甲磺酰氯(56.8ml，0.73mol)，再滴加三乙胺(160.0ml，1.15mol)，控制温度不超过10℃。滴加完，自然升温至室温，继续搅拌30分钟。过滤，滤饼用100ml乙酸异丙酯洗涤。合并滤液，用水300ml洗涤。将分离出来的乙酸异丙酯层减压浓缩至干得到黄色油状物。

实施例4

(3R，4R，5R)-3-(1-乙基丙氧基)-4-羟基-5-O-(甲基磺酸)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备

氮气保护下，将实施例3得到的油状物溶解于900ml二氯甲烷中，冷却到-36℃，加入三乙基硅烷(105.0ml，0.75mol)，再滴加四氯化钛(70.0ml，0.64mol)的二氯甲烷(100ml)溶液，控制温度不超过-32℃，继续搅拌2小时。反应完，将反应溶液倒入1000ml冰水中，分出的有机层用饱和碳酸氢钠1000ml洗涤。再次分出的有机层浓缩得到淡黄色的固体约180g。1H-NMR(CDCl3)δ：6.87(m，1H)，4.99(m，1H)，4.24(m，3H)，3.95(m，1H)，3.47(h，1H)，3.13(s，3H)，3.03(m，1H)，2.83(bs，1H)，2.54(m，1H)，1.58(m，4H)，1.32(t，3H)，0.96(t，3H)，0.92(t，3H)。MS：m/z351(MH+).

实施例5

(3R，4R，5S)-4，5-环氧基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备

将实施例4得到的黄色固体90g用500ml乙醇溶解，再加入100ml氨水(浓度为25％-28％)。升温至50℃，继续搅拌1小时。反应完，减压蒸去乙醇，残留物中加入水200ml和正己烷800ml，搅拌30分钟后分层，有机层蒸去500ml正己烷后，滴加入20ml乙醇，放置冰箱中过夜。过滤，少量冷的乙醇洗涤，得白色的结晶性粉末64.3g，总收率为92％，HPLC检测纯度为99.7％，苯环杂质未检出。1H-NMR(CDCl3)δ：6.75(m，1H)，4.41(m，1H)，4.22(m，2H)，3.50(m，3H)，3.09(m，1H)，2.45(m，1H)，1.62(m，4H)，1.30(t，3H)，1.00(t，3H)，0.98(t，3H)。MS：m/z 254(M⁺).

实施例6

将实施例4得到的黄色固体10g用50ml乙醇溶解，再加入5ml氨水(浓度为25％-28％)。升温至70℃，继续搅拌30分钟。反应完，减压蒸去乙醇，残留物中加入水15ml和正己烷75ml，搅拌30分钟后分层，有机层蒸去50ml正己烷后，滴加入2ml乙醇，放置冰箱中过夜。过滤，少量冷的正己烷洗涤，得白色的结晶性粉末12.3g，总收率为88％，HPLC检测纯度为99.5％，苯环杂质未检出。其中(3R，4R，5S)-4，5-环氧基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的物化参数与实施例5中的相同。

实施例7

将实施例4得到的黄色固体10g用50ml甲醇溶解，再加入7ml氨水(浓度为25％-28％)。升温至60℃，继续搅拌30分钟。反应完，减压蒸去甲醇，残留物中加入水20ml和正己烷80ml，搅拌30分钟后分层，有机层蒸去50ml正己烷后，滴加入3ml乙醇，放置冰箱中过夜。过滤，少量冷的正己烷洗涤，得白色的结晶性粉末11.8g，总收率为85％，HPLC检测纯度为99.6％，苯环杂质未检出。其中(3R，4R，5S)-4，5-环氧基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的物化参数与实施例5中的相同。

Claims

1.一种(3R，4R，5S)-4，5-环氧基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应温度为40～100℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应时间为0.5～2小时。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氨水为市售的25％～28％浓度的氨水。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述醇类溶剂选自甲醇或乙醇。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应温度为50～70℃。

8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述氨水的用量为0.5～1.5毫升体积/克重量的(3R，4R，5R)-3-(1-乙基丙氧基)-4-羟基-5-O-甲基磺酰-1-环己烯-1-甲酸乙酯。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)具体描述为：室温下用乙醇溶解(3R，4R，5R)-3-(1-乙基丙氧基)-4-羟基-5-O-甲基磺酰-1-环己烯-1-甲酸乙酯，以0.5～1.5毫升体积/克重量的(3R，4R，5R)-3-(1-乙基丙氧基)-4-羟基-5-O-甲基磺酰-1-环己烯-1-甲酸乙酯的量加入25重量％～28重量％浓度的氨水，升温至50～70℃继续反应0.5～2小时。