JP4861819B2 - シクロペンタノン−２，３，５−トリカルボン酸トリエステルの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、シクロペンタノン−２，３，５−トリカルボン酸トリエステルの製造方法に関する。本発明により得られるシクロペンタノン−２，３，５−トリカルボン酸トリエステルは、アデノシンアンタゴニストとして有益なキサンチン誘導体の中間体である３−オキソシクロペンタン−１−カルボン酸またはそのエステルの合成中間体として有用である（特表平７−５０９４９２号公報参照）。

従来、シクロペンタノン−２，３，５−トリカルボン酸トリエステルを製造する方法として、イタコン酸ジメチルとマロン酸ジメチルのナトリウム塩（水素化ナトリウムとマロン酸ジメチルから調製）とを反応させ、酸で中和後に反応混合液から生成物（テトラメチル １，１，３，４−ブタンテトラカルボキシレート）を蒸留精製により単離し、次いで、該生成物を当量以上のナトリウムメトキシドにより環化させ、酸で中和後に反応混合液より目的物を単離する方法が知られている（米国特許第４，２７２，４３７号、３６１−３６２欄、参照）。
上記の従来法は、イタコン酸ジメチルとマロン酸ジメチルのナトリウム塩との反応生成物を一旦単離するため、環化工程後と合わせ中和処理を２回実施しており、しかも蒸留精製を行なうなど、工程が非常に煩雑である。また、環化工程において塩基としてナトリウムメトキシドを１．０７モル当量使用することなど、中和処理により生じる廃棄物が必然的に多くなり、環境への負荷が大きい。さらに、シクロペンタノン−２，３，５−トリカルボン酸トリメチルエステルの収率がイタコン酸ジメチル基準で５０％程度と低い。したがって、上記の従来法を工業的に実施するには問題があり、なお改良の余地を有していた。
しかして、本発明の目的は、後処理が簡便でかつ廃棄物量が少なく、工業的に有利にシクロペンタノン−２，３，５−トリカルボン酸トリエステルを製造する方法を提供することにある。
本発明者らは従来法の問題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、イタコン酸ジエステルとマロン酸ジエステルの金属塩とを反応させ、得られた反応混合物にアルコールもしくは金属アルコキシド、またはそれらの混合物を作用させることにより、中間体であるイタコン酸ジエステルとマロン酸ジエステルの金属塩付加物またはその中和物を単離することなく、目的とするシクロペンタノン−２，３，５−トリカルボン酸トリエステルへ転化せしめることが可能となることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。）
で示されるイタコン酸ジエステル［以下、これをイタコン酸ジエステル（Ｉ）と称する］と一般式（ＩＩ）

（式中、Ｒ^３およびＲ^４は置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｍはアルカリ金属を表す。）
で示されるマロン酸ジエステルの金属塩［以下、これをマロン酸ジエステル金属塩（ＩＩ）と称する］とを反応させて一般式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＭは前記定義のとおりである。）
で示される付加体［以下、付加体（ＩＩＩ）と称する］を含む反応混合物を得（以下、工程（１）と称することがある）、次いで
（２）該反応混合物にアルコールもしくは金属アルコキシド、またはそれらの混合物を作用させる（以下、工程（２）と称することがある）ことを特徴とする一般式（ＩＶ）

（式中、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。）
で示されるシクロペンタノン−２，３，５−トリカルボン酸トリエステル［以下、これをシクロペンタノン−２，３，５−トリカルボン酸トリエステル（ＩＶ）と称する］の製造方法である。
また、本発明の好適な実施態様においては、上記工程（２）においてアルコールと金属アルコキシドの混合物を用い、さらに金属アルコキシドの使用量はイタコン酸ジエステル（Ｉ）に対して１モル当量以下である。
本発明によれば、後処理操作が簡便でかつ廃棄物量が少なく、高収率で工業的に有利にシクロペンタノン−２，３，５−トリカルボン酸トリエステルを製造することができる。

上記一般式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ表すアルキル基としては、炭素数１〜１２の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基が好ましく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ドデシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
Ｍが表すアルカリ金属としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムなどが挙げられる。
まず、工程（１）、すなわちイタコン酸ジエステル（Ｉ）とマロン酸ジエステル金属塩（ＩＩ）とを反応させる工程について説明する。
マロン酸ジエステル金属塩（ＩＩ）は、対応するマロン酸ジエステルにアルカリ金属を含む塩基を作用させることにより簡便に調製することができる。塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウムなどの有機アルカリ金属化合物などが挙げられる。このうち、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属アルコキシドを塩基として用いる場合には、生成する水またはアルコールがイタコン酸ジエステル（Ｉ）とマロン酸ジエステル金属塩（ＩＩ）の反応において副反応を引き起こすことがあるため、イタコン酸ジエステル（Ｉ）との反応を行う前に反応系外へ除去することが望ましい。
イタコン酸ジエステル（Ｉ）の使用量は、反応効率、イタコン酸ジエステル（Ｉ）の転化率を考慮の上、適宜選択することができるが、通常、マロン酸ジエステル金属塩（ＩＩ）に対して０．５〜１０当量の範囲であり、０．５〜２当量の範囲がより好ましい。
反応は溶媒の存在下に行うのが好ましい。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限されず、例えばヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテルなどが挙げられる。これらの溶媒は１種類を単独で使用しても、または２種以上を混合して使用してもよい。これらの中でも、全ての反応後に中和処理を実施する際の操作性の観点からは、水と分離する溶媒を使用するのが好ましく、トルエン、ジイソプロピルエーテルを使用するのが特に好ましい。
反応温度は、通常−２０℃〜１００℃の範囲から選ばれる。
工程（１）は、例えば、マロン酸ジエステル金属塩（ＩＩ）および溶媒を含む混合物にイタコン酸ジエステル（Ｉ）またはイタコン酸ジエステル（Ｉ）と溶媒との混合物を添加するか、またはイタコン酸ジエステル（Ｉ）および溶媒の混合物にマロン酸ジエステル金属塩（ＩＩ）を添加することにより行うことができる。添加に要する時間は特に制限されないが、工程（１）は発熱反応であるので、反応温度の制御の観点から、通常、０．５〜１０時間の範囲である。反応時間には特に制限はないが、通常、滴下終了後０．５〜２０時間の範囲である。
工程（１）で得られた反応混合物は付加体（ＩＩＩ）を含有しているが、本発明は、この付加体（ＩＩＩ）からその中和物を単離することなく、反応混合物を引き続いて後述する工程（２）に付して、シクロペンタノン−２，３，５−トリカルボン酸トリエステル（ＩＶ）を得ることに特徴を有する。
次に、工程（２）、すなわち前記した工程（１）で得られた反応混合物に、アルコールもしくは金属アルコキシド、またはそれらの混合物を作用させる工程について説明する。
工程（２）は、上記工程（１）で得られた反応混合液にアルコールを添加することにより行うことができる。アルコールとしては、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール、１−オクタノールなどが挙げられる。これらのアルコールは単独または２種以上の混合物として用いることができる。アルコールの使用量は、特に限定的ではなく、一般に、アルコールの使用量が多ければ、反応速度を高めることが可能となるが、反応混合物の溶解性、反応温度、反応時間、反応生成物の単離操作の容易さ、等の観点も含めて適宜選択することができ、通常、イタコン酸ジエステル（Ｉ）に対して０．１〜５モル倍の範囲である。
本発明においては、アルコールに加えて金属アルコキシドをさらに用いることにより、工程（２）の反応速度を高めることができる。また、金属アルコキシドのみを用いることによっても工程（２）を行うことが可能である。かかる金属アルコキシドとしては、例えば、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；マグネシウムジメトキシド、マグネシウムジエトキシド、カルシウムジメトキシド、カルシウムジエトキシドなどのアルカリ土類金属アルコキシドなどが挙げられる。これらの金属アルコキシドは単独または２種以上の混合物として用いることができる。金属アルコキシドの使用量は、反応温度、反応時間、反応溶媒などによって適宜選択することができるが、中和処理時の廃棄物量を低減する観点から、イタコン酸ジエステル（Ｉ）に対して０．０１〜１モル当量の範囲であるのが好ましく、０．０５〜０．２モル当量の範囲であるのがより好ましい。
アルコールと金属アルコキシドを混合物として用いる場合、その混合比には特に制限はないが、アルコール中の金属アルコキシドの使用量はイタコン酸ジエステル（Ｉ）に対して１モル当量以下であるのが好ましい。なお、アルコールと金属アルコキシドを混合して使用する場合、そのアルコールの種類が、金属アルコキシドを形成するアルコール源と異なっていても何ら差支えない。
反応は溶媒の存在下に行うのが好ましい。溶媒としては、工程（１）で用いた溶媒をそのまま使用するのが好ましいが、新たに加えてもよい。新たに加える溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限されず、例えばヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテルなどが挙げられる。
反応温度は、通常、０℃から反応混合物が還流する温度の範囲で行われる。反応時間には特に制限はないが、通常、１〜３０時間の範囲である。
工程（２）は、前記した工程（１）で得られた反応混合物に、アルコールもしくは金属アルコキシド、またはそれらの混合物を所定温度で添加することによって行うことができる。
このようにして得られたシクロペンタノン−２，３，５−トリカルボン酸トリエステル（ＩＶ）は、有機化合物の単離・精製において通常行われる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合液に酸性水溶液を添加して中和処理し、水層を除去した後、有機層を濃縮し、得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー、再結晶、蒸留などにより精製する。

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
実施例１
内容量２Ｌの反応器に、トルエン６００ｍｌおよび６０％水素化ナトリウム（３０ｇ、７４８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この溶液に、内温が３０℃を超えないようにマロン酸ジメチル（９６ｇ、７２６ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。滴下終了後、イタコン酸ジメチル（１１３ｇ、７１２ｍｍｏｌ）をトルエン４００ｍｌに溶解して得られた溶液を内温が３０℃を超えないように１時間かけて滴下した。その後、内温を２５℃に保ちながら３時間反応させた後、ナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液（１４．０ｇ、７１ｍｍｏｌ）を加え、内温７０℃で５時間加熱した。得られた反応混合液を２０℃以下に冷却し、２０％硫酸水溶液３００ｍｌを内温が３０℃を超えないように１０分かけて滴下した。反応混合物を静置して分液させ、水層のｐＨが３以下であることを確認した後、有機層を分離した。この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄した後、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することで、シクロペンタノン−２，３，５−トリカルボン酸トリメチルエステル１５６．１ｇ（収率８５％）を得た。
実施例２
実施例１において、ナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液（１４．０ｇ、７１ｍｍｏｌ）の代わりに粉末状のナトリウムメトキシド（３．９２ｇ、７１ｍｍｏｌ）を使用し、ナトリウムメトキシドを添加した後の反応時間を２０時間とした以外は同様に反応および後処理を実施し、シクロペンタノン−２，３，５−トリカルボン酸トリメチルエステル１３２．２ｇ（収率７２％）を得た。
実施例３
実施例１において、６０％水素化ナトリウムの使用量を３０ｇから２８ｇ（７００ｍｍｏｌ）に変更し、ナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液（１４．０ｇ、７１ｍｍｏｌ）の代わりにメタノール１００ｍｌを使用し、反応時間を５時間から１０時間とした以外は同様に反応および後処理を実施し、シクロペンタノン−２，３，５−トリカルボン酸トリメチルエステル１４８．８ｇ（収率８１％）を得た。

本発明により得られるシクロペンタノン−２，３，５−トリカルボン酸トリエステル（ＩＶ）は、アデノシンアンタゴニストとして有益なキサンチン誘導体の中間体である３−オキソシクロペンタン−１−カルボン酸またはそのエステルの合成中間体として有用である。

Claims (3)

1. （１）一般式（Ｉ）
   

   

   （式中、Ｒ^１およびＲ^２は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。）
   で示されるイタコン酸ジエステルと一般式（ＩＩ）
   

   

   （式中、Ｒ^３およびＲ^４は置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｍはアルカリ金属を表す。）
   で示されるマロン酸ジエステルの金属塩とを反応させて一般式（ＩＩＩ）
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＭは前記定義のとおりである。）
   で示される付加体を含む反応混合物を得、次いで
   （２）該反応混合物にアルコールもしくは金属アルコキシド、またはそれらの混合物を作用させることを特徴とする一般式（ＩＶ）
   

   

   （式中、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。）
   で示されるシクロペンタノン−２，３，５−トリカルボン酸トリエステルの製造方法。
2. 請求項１の（１）で得られる反応混合物にアルコールおよび金属アルコキシドの混合物を作用させることを特徴とする、請求項１に記載のシクロペンタノン−２，３，５−トリカルボン酸トリエステルの製造方法。
3. 金属アルコキシドの使用量が一般式（Ｉ）
   

   

   （式中、Ｒ^１およびＲ^２は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。）
   で示されるイタコン酸ジエステルに対して１モル当量以下である請求項２に記載のシクロペンタノン−２，３，５−トリカルボン酸トリエステルの製造方法。