JP4111756B2 - ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸およびその誘導体の製造方法 - Google Patents
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- C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
- C07C51/295—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with inorganic bases, e.g. by alkali fusion
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬および液晶の重要中間体である３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸およびその誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸およびその誘導体は医薬および液晶の重要な中間体であり、その製造方法について多くの研究が行われている。
【０００３】
式［２］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸
【０００４】
【化９】
【０００５】
を製造する方法としては次の（１）〜（５）の方法が知られている。
【０００６】
（１）３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールまたは３，３，３−トリフルオロプロペン−１，２−オキシドから誘導する製造方法：Synlett, 7, p.507-508 (1994年)、特開平５−０７８２７７号公報、特開平５−０７８２７８号公報。
【０００７】
（２）トリフルオロピルビン酸エステルから誘導する製造方法：Chem. Ber., 125(12), p.2795-2802 （1992年)。
【０００８】
（３）トリフルオロアセトアルデヒドから誘導する製造方法：特開平３−１４８２４９号公報。
【０００９】
（４）ヘキサフルオロイソプロパノールから誘導する製造方法：Nippon Kagaku Kaishi, 9, p.1576-1586（1989年）。
【００１０】
（５）その他：特開2002-080429号公報、特開2001-226316号公報、Organic Letters,3(3), p.457-459（2001年）、Tetrahedron Letters, 41(23), p.4603-4607（2000年）、Tetrahedron Letters, 41(22), p.4507-4512（2000年）。
【００１１】
また、反応形式から見た場合、スキーム１に示す反応例がWO2002／000601号公報、WO 2000／055113号公報、Huaxue Gongcheng(Xilan, China), 28(4), p.44-45, 51（2000年）、特開平１０−１３９７２４号公報、WO98／07687号公報、J. Indian Chem. Soc., 66(4), p.239-240（1989年）、J. Antibiot., 40(11), p.1555-1562 （1987年）、Tetrahedron, 37(17), p.3061-3065（1981年）、Yukagaku, 28(7), p.501-502（1979年）、ドイツ特許2648300号公報に報告されているが、Ｒがトリフルオロメチル基のものは報告されていない。
【００１２】
【化１０】
【００１３】
また、得られた３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸を、炭素数が３以上のアルキルエステルに誘導する例が、特開平５−７０４０６号公報で開示されている。
【００１４】
さらに、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸アルキルエステルの２位水酸基をＴＨＰ基（テトラヒドロピラニル基）で保護した後、リチウムアルミニウムハイドライドを用いてアルコキシカルボニル（−ＣＯＯＲ）基をヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）基に還元する例がChem. Ber.,125(12), p.2795-2802（1992年）に報告されている。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
上記、（１）〜（５）の方法によれば３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸を比較的良好な収率で得ることができる。しかしながらこれらの方法における原料（トリフルオロメチル基を有する化合物）はいずれも非常に高価であり、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸を製造する上で、工業上適した手段とは言い難かった。
【００１６】
また、上記Chem. Ber., 125(12), p.2795-2802（1992年）においては、２位水酸基がＴＨＰ基（テトラヒドロピラニル基）で保護された、３，３，３−トリフルオロ−２−テトラヒドロピラニルオキシプロピオン酸エステルに対してハイドライド還元剤による還元が行われているが、式［４］に示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノール
【００１７】
【化１１】
【００１８】
を製造するためには、還元の後、さらに脱保護反応を行う必要があり、工業的な実施の上では操作が煩雑になるという問題を有していた。また、上記Chem. Ber., 125(12), p.2795-2802（1992年）に開示されているハイドライド還元剤はリチウムアルミニウムハイドライドであるが、この化合物は大量に使用することが困難であり、工業的な使用には負荷がかかる。
【００１９】
本発明の目的は、医薬および液晶の重要中間体である３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸およびその誘導体を、より有利に製造する手段を提供することにある。
【００２０】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、工業的にごく安価に入手できる一般式［１］
【００２１】
【化１２】
【００２２】
（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩを表す）で示される１，１−ジハロゲノ−３，３，３−トリフルオロアセトンを、ｐＨが１２を超える塩基性水溶液と接触させることによって、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸が効率よく製造できることを知った。
【００２３】
特開2000-63306号公報には、１，１−ジクロロ−３，３，３−トリフルオロアセトンを、リン酸水素二ナトリウムの存在下で加水分解すると、下記のようにヘミアセタールが得られることが記載されている（スキーム２）。
【００２４】
【化１３】
【００２５】
該文献には、加水分解の際のｐＨは通常１２以下、好ましくは２から９の範囲であり、ｐＨが１２を越えるとトリフルオロメチル基のフッ素もかなりの割合で加水分解されるため、収率が低下し、精製も煩雑になると記載されている。
【００２６】
ところが本発明者らは、一般式［１］で示される１，１−ジハロゲノ−３，３，３−トリフルオロアセトンを塩基性水溶液と接触させると、前記文献には開示されていない３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸が生成することを見いだした。特に、水溶液のｐＨが１２を越える場合に、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸の生成が顕著となり、しかも前記の特開2000-63306号公報で開示されたトリフルオロメチル基の分解は起こらず、結果として高純度の３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸がほぼ定量的に得られることを明らかにした。
【００２７】
さらに本発明者らは、得られた３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸を出発物質として、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールを製造する新規方法を見いだした。すなわち、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸を一般式［５］で示される低級アルコール
【００２８】
【化１４】
【００２９】
（式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表す）
と反応させて、一般式［３］の３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸エステル
【００３０】
【化１５】
【００３１】
（式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表す）
に変換した後、２位水酸基の保護を行うことなく、ハイドライド還元剤を作用させることによって、アルコキシカルボニル基をヒドロキシメチル基に効率よく還元できることを見いだした。すなわち、工業的に負担となる保護・脱保護の工程を省略でき、式［４］の３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールが容易に、しかも高収率で得られることが明らかとなった。
【００３２】
さらに発明者らは、前記還元反応におけるハイドライド還元剤として、安価で取扱いの容易な水素化ホウ素ナトリウムも使用可能であるという知見を得た。水素化ホウ素ナトリウムはリチウムアルミニウムハイドライドに比べて、安全性且つ経済性の面ではるかに有利である。
【００３３】
このように本発明者らは、式［２］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸、ならびに式［４］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールを製造する新規で有用な反応、およびそれらを組み合わせた新規な反応ルートを見いだし、本発明を完成した。
【００３４】
すなわち本発明は、一般式［１］で示される１，１−ジハロゲノ−３，３，３−トリフルオロアセトンを、ｐＨが１２を超える塩基性水溶液と接触させることによりなる、式［２］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸を製造する方法を提供する。
【００３５】
また本発明は、塩基性水溶液のｐＨが１４以下である、上記の方法を提供する。
【００３６】
また本発明は、塩基性水溶液が「水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液」である、上記の式［２］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸を製造する方法を提供する。
【００３７】
さらに本発明は、一般式［１］で示される１，１−ジハロゲノ−３，３，３−トリフルオロアセトンを、ｐＨは１２を超える塩基性水溶液と接触させることにより、式［２］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸を得、次いでこの３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸を酸性条件下、一般式［５］で示される低級アルコールと反応させて、一般式［３］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸エステルを得、次いでこの３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸エステルをハイドライド還元剤と反応させることによって、式［４］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールを製造する方法を提供する。
【００３８】
また本発明は、塩基性水溶液のｐＨが１４以下である、上記の方法を提供する。
【００３９】
また本発明は、塩基性水溶液が「水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液」である、上記の式［４］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールを製造する方法を提供する。
【００４０】
さらに本発明は、上記方法におけるハイドライド還元剤が水素化ホウ素ナトリウムであることを特徴とする、式［４］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールを製造する方法を提供する。
【００４１】
本発明は、以下のスキーム３に示す三つの工程からなる。
【００４２】
【化１６】
【００４３】
以下、それぞれを「第一工程」「第二工程」「第三工程」とも呼ぶ。
【００４４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸およびその誘導体の製造方法について、さらに詳細に説明する。
【００４５】
まず、第一工程について説明する。第一工程は、一般式［１］で示される１，１−ジハロゲノ−３，３，３−トリフルオロアセトンを原料として、これを、ｐＨが１２を超える塩基性水溶液と接触させることによって、式［２］に示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸を製造する工程である。
【００４６】
一般式［１］で示される化合物のうち、ＸがＣｌである１，１−ジクロロ−３，３，３−トリフルオロアセトンは、特開平１０−２８７６０９号公報、特開平１０−３３０３０８号公報、特開平１１−００１４５１号公報および特開２０００−６３３０６号公報に示された方法により効率良く製造することができる。すなわち、ペンタクロロアセトンを気相中、または液相中でフッ素化することによって、１，１−ジクロロ−３，３，３−トリフルオロアセトンが効率よく得られる。一般式［１］のうち、ＸがＢｒ、Ｉである化合物についても、ペンタブロモアセトンまたはペンタヨードアセトンを原料として同様に製造することができる。
【００４７】
得られた一般式［１］で示される１，１−ジハロゲノ−３，３，３−トリフルオロアセトンは単体として第一工程に用いてもよいが、水と任意の割合で混ざり合い「水和物」を形成するため、水を加えて使用してもよく、通常はその方が取り扱いやすい。これらの「水和物」は、例えば一般式［６］
【００４８】
【化１７】
【００４９】
（ここでＸは前記と同じ。ｎは０以上の任意の値を表す）のように表現できるが、これと異なる構造であっても構わない。１，１−ジハロゲノ−３，３，３−トリフルオロアセトンは水以外の溶媒（例えばアルコール類）と混ぜ合わせて溶媒和物として使用することもできる。これらの水和物、溶媒和物は、何れも一般式［１］に示される化合物に含まれる。
【００５０】
１，１−ジハロゲノ−３，３，３−トリフルオロアセトンを水和物として用いる場合の１，１−ジハロゲノ−３，３，３−トリフルオロアセトン１モルに対する水のモル量に特別の制限はないが、通常１〜１０モルが好ましく、１〜５モルが特に好ましい。最も典型的な例は１，１−ジハロゲノ−３，３，３−トリフルオロアセトン１モルに対して水が３モル共存した「３水和物」であり、一般式［６］においてはｎ＝２の場合がこれに該当する。水の量が多すぎると、反応性の上では問題ないが、生産性が低下するので好ましくない。
【００５１】
第一工程に使用する塩基の種類に特別の制限はないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が、反応性の点からも、分離の難しい不純物を生じにくい点からも好ましい。これらは複数種類のものを併用することもできる。その中でも、塩基性が高く、ｐＨの制御が容易な水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが好ましく、特に、水酸化ナトリウムがより好ましい。
【００５２】
塩基の水溶液の濃度には特に制限はなく、使用する無機塩基の水に対する溶解度を考慮して適宜決めればよい。通常は水溶液中の塩基の濃度＝１〜５０重量％が好ましく、１〜４０重量％が特に好ましい。
【００５３】
塩基の使用量としては、一般式［１］の化合物１モル当量に対して、２モル当量以上であればよく、通常は２〜２０モル当量が好ましく、特に、２〜１０モル当量がより好ましい。
【００５４】
反応の際のｐＨの範囲としては、１２を超え、１４以下であり、特に、１３〜１４がより好ましい。上述した塩基の使用量によれば、反応時のｐＨはこれらの好ましいｐＨ値の範囲になることが多いが、反応混合物をｐＨ試験紙に浸すなど、汎用の方法で測定して随時測定するのが望ましい。特に、本反応はその進行に伴いハロゲン化水素酸（塩酸など）が生成するため、次第に溶液のｐＨが低下する。ｐＨが低い場合には目的とする反応の変換率、選択率が極端に低下するため、ｐＨを随時測定し、ｐＨが１２以下となった場合には塩基を随時、追加して反応を行う。
【００５５】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でも、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノールおよび水が好ましく、特に、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールおよび水がより好ましい。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。また、反応溶媒を用いずに反応を行うこともできる。
【００５６】
温度条件としては、通常は−１０〜＋１００℃であり、−１０〜＋８０℃が好ましく、特に、０〜＋６０℃がより好ましい。
【００５７】
基質の添加の順序に特別の制限はないが、本反応は比較的強い発熱を伴うことから、温度を安定に保つために、徐々に基質を添加するのが好ましく、例えば塩基性水溶液に一般式［１］の化合物を滴下する方法、あるいは、一般式［１］の化合物に塩基性水溶液を滴下する方法、等が好ましい例として挙げられる。この場合、滴下する速度は、反応器内部の温度が外部設定温度に対して著しく高くならないよう（例えば内部と外部の温度差が１０℃以内に維持されるよう）、適宜調節すればよい。
【００５８】
第一工程の反応は、上記のように徐々に基質を混合した後、１〜３時間程度、撹拌を継続、熟成すればよい。あまり長時間（２４時間以上）撹拌を続けても、収率に向上は見られず、効率を損なうだけであるから、好ましくない。
【００５９】
反応終了後の後処理の方法は特に限定されないが、式［２］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸は反応終了時、過剰の塩基との間の塩として存在するため、通常は無機酸で中和し、有機溶媒で抽出して回収するのが簡便である。この際、無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。その中でも、塩酸および硫酸が好ましく、特に、塩酸がより好ましい。
【００６０】
抽出溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系等が挙げられる。その中でも、トルエン、ｔ−ブチルメチルエーテルおよび酢酸エチルが好ましく、特に、ｔ−ブチルメチルエーテルおよび酢酸エチルがより好ましい。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【００６１】
得られた抽出溶液をさらに、水洗浄、食塩水洗浄、乾燥、濃縮操作に付することにより、目的物を主成分とする混合物（粗生成物）を得ることができる。粗生成物を、必要に応じて、活性炭、精密蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作に付すことにより、目的の式［２］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸を高い純度で得ることができる。
【００６２】
以下、第二工程について説明する。第二工程は、第一工程で得られた３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸を、酸触媒の存在下、一般式［５］で示される低級アルコールと反応させて、一般式［３］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸エステルを製造する工程である。特開平５−７０４０６号公報には炭素数が３以上のアルキルエステルを合成する方法が開示されているが、炭素数が１および２の場合も同様に実施することができる。本工程は、通常のエステル化反応の手法に従えばよいが、次に具体的な方法を説明する。
【００６３】
一般式［５］で示される低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、ｉ−プロパノール、２−ブタノール、シクロヘキサノール等が挙げられる。
【００６４】
一般式［５］で示される低級アルコールの使用量としては、式［２］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸に対して、１モル当量以上使用すればよいが、通常は該当する低級アルコールを反応溶媒として過剰に使用すればよい。
【００６５】
酸触媒としては、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の有機酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、塩化亜鉛、四塩化チタン等の無機酸が挙げられる。その中でも、ｐ−トルエンスルホン酸および硫酸が好ましく、特に、硫酸がより好ましい。
【００６６】
酸触媒の使用量としては、式［２］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸に対して、触媒量使用すればよく、０．００１〜１モル当量が好ましく、特に、０．００５〜０．５モル当量がより好ましい。
【００６７】
第二工程の反応は、反応の進行に伴って水が副生する。反応を促進するためには水を除去することが有効であるため、本工程は脱水条件で行うのが好ましい。脱水方法に特別な制限はないが、ゼオライト（商品名：モレキュラーシーブ）、五酸化リン、無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウム等の脱水剤を共存させる方法が好ましい。一般式［５］で示される低級アルコールが水と混和せず、水よりも比重が小さく、かつ水と共沸する場合には、還流条件下、ディーン・スターク管で副生する水を除く方法と、ベンゼンまたはトルエン等を反応溶媒に用いて還流条件下、ディーン・スターク管で副生する水を除く方法も好ましい。
【００６８】
温度条件としては、通常は０〜＋２００℃であり、０〜＋１５０℃が好ましく、特に、０〜＋１００℃がより好ましい。反応に要する時間は通常４８時間以内であるが、条件によって異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲなどの分析手段によって反応の進行状況を追跡し、原料がほぼ消失した時点で反応を終了することが好ましい。
【００６９】
反応終了後の後処理操作の方法には特別な制限はない。特に、反応終了時の反応混合物を直接、蒸留操作に付すと、目的物を主成分とする混合物（粗生成物）を簡便に得ることができる。この粗生成物を以下の第三工程に使用することができるが、必要に応じてさらに、活性炭処理、精密蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［３］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸エステルをさらに高い純度で得ることができる。
【００７０】
以下、第三工程について説明する。第三工程は、一般式［３］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸エステルをハイドライド還元剤と反応させて式［４］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールを製造する工程である。
【００７１】
本工程に用いるハイドライド還元剤としては、（ｉ−Ｂｕ）2ＡｌＨ、（ｉ−Ｂｕ）3Ａｌ、［２，６−（ｔ−Ｂｕ）2−４−ＭｅＰｈ］Ａｌ（ｉ−Ｂｕ）2、ＬｉＡｌＨ4、ＬｉＡｌＨ（ＯＭｅ）3、ＬｉＡｌＨ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）3、ＮａＡｌＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2等のアルミニウムハイドライド系、ジボラン、ＢＨ3・ＴＨＦ、ＢＨ3・ＳＭｅ2、ＢＨ3・ＮＭｅ3、９−ＢＢＮ、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ4−ＣｅＣｌ3、ＬｉＢＨ4、Ｚｎ（ＢＨ4）2、Ｃａ（ＢＨ4）2、Ｌｉ（ｎ−Ｂｕ）ＢＨ3、ＮａＢＨ（ＯＭｅ）3、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、ＮａＢＨ3ＣＮ、Ｅｔ4ＮＢＨ4、Ｍｅ4ＮＢＨ（ＯＡｃ）3、（ｎ−Ｂｕ）4ＮＢＨ3ＣＮ、（ｎ−Ｂｕ）4ＮＢＨ（ＯＡｃ）3、Ｌｉ（ｓｅｃ−Ｂｕ）3ＢＨ、Ｋ（ｓｅｃ−Ｂｕ）3ＢＨ、ＬｉＳｉａ3ＢＨ、ＫＳｉａ3ＢＨ、ＬｉＥｔ3ＢＨ、ＫＰｈ3ＢＨ、（Ｐｈ3Ｐ）2ＣｕＢＨ4、ＴｈｘＢＨ2、Ｓｉａ2ＢＨ、カテコールボラン、ＩｐｃＢＨ2、Ｉｐｃ2ＢＨ等のホウ素ハイドライド系、Ｅｔ3ＳｉＨ、ＰｈＭｅ2ＳｉＨ、Ｐｈ2ＳｉＨ2、ＰｈＳｉＨ3−Ｍｏ（ＣＯ）6等のケイ素ハイドライド系等が挙げられる。ここで、Ｂｕはブチル基、Ｐｈはフェニル基、Ｍｅはメチル基、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、９−ＢＢＮは９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン、Ａｃはアセチル基、Ｓｉａはサイアミル基、Ｅｔはエチル基、Ｔｈｘはテキシル基、Ｉｐｃはｉｓｏｐｉｎｏｃａｍｐｈｅｙｌ基をそれぞれ表す。その中でも、ＬｉＡｌＨ4、ジボラン、ＮａＢＨ4およびＬｉＢＨ4が好ましい。先に述べたように、ＮａＢＨ4は安価である上に、大量の取扱いも容易な還元剤であるから、特に好ましい。これらのハイドライド還元剤は、各種の無機塩の存在下に用いることもできる。
【００７２】
ハイドライド還元剤の使用量としては、通常は一般式［３］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸エステルに対して、０．２５モル当量以上であればよく、０．２５〜１０モル当量が好ましく、特に、０．２５〜７．０モル当量がより好ましい。
【００７３】
本工程は溶媒中で行うことが好ましく、反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸系等が挙げられる。その中でも、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、メタノール、エタノールおよびｉ−プロパノールが好ましく、特に、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールおよびｉ−プロパノールが好ましい。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【００７４】
温度条件は、−１００〜＋１００℃であり、−８０〜＋８０℃が好ましく、特に、−６０〜＋６０℃がより好ましい。反応に要する時間は通常２４時間以内であるが、条件によって異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲなどの分析手段によって反応の進行状況を追跡し、原料がほぼ消失した時点で反応を終了することが好ましい。
【００７５】
生成する、式［４］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールは、反応終了時の反応混合物中には、下記、五員環化合物（一般式［７］）として安定に存在する。
【００７６】
【化１８】
【００７７】
このため、本工程で得られた反応混合物をそのまま有機溶媒で抽出処理しても、大部分は五員環化合物のままであるため、目的物を高い収率で回収することはできない。
【００７８】
しかしながら、本発明者らは、この五員環化合物は塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸等の無機酸、またはフッ化物イオンを作用させることで容易に加水分解され、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールが遊離することを見いだした。すなわち第三工程の反応終了後に、これらの無機酸を添加し、一定温度で加熱することによって、高い収率で目的物を得ることができる。
【００７９】
この３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールを遊離する方法は特に限定されないが、メタノールに溶解し、硫酸水溶液を加えて加熱還流する方法が特に有効である。
【００８０】
上記、酸処理によって遊離した３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールは有機溶媒で抽出して回収することができる。抽出溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系等が挙げられる。その中でも、トルエン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルおよび酢酸エチルが好ましく、特に、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルがより好ましい。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【００８１】
得られた抽出溶液を、水洗浄、食塩水洗浄、乾燥または濃縮操作に付することにより、目的物の３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールを主成分とする混合物（粗生成物）を得ることができる。粗生成物を、さらに、活性炭処理、精密蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作に付せば、目的物の３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールを高い純度で得ることができる。
【００８２】
【実施例】
以下、実施例により、本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１−Ａ］
３０重量％水酸化ナトリウム水溶液５３３ｇ（４ｍｏｌ，４ｅｑ）に、氷冷下、内温を２５℃以下に制御しながら、１，１−ジクロロ−３，３，３−トリフルオロアセトンの３水和物２３５ｇ（１ｍｏｌ，１ｅｑ）を２．５時間かけて滴下し、１時間撹拌した。反応終了液に、氷冷下、内温を２５℃以下に制御しながら、３７重量％塩酸水溶液１９７ｇ（２ｍｏｌ，２ｅｑ）を滴下し、さらに、室温下、水１８０ｍｌを滴下し、析出した食塩を溶解した。この溶液を酢酸エチル５００ｍｌで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水５００ｍｌで１回洗浄し、回収有機層を濃縮し、さらに、真空乾燥し、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸の粗生成物１６３ｇを得た。粗生成物を1Ｈ−ＮＭＲで定量したところ、目的とする３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸は８１．５重量％含まれており、収率は９２％であった。粗生成物は、さらに精製を行わずに次工程に用いた。
［３，３，３−トリフルオロ−ヒドロキシプロピオン酸の物性］
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤ3ＯＤ）、δ ｐｐｍ：４．５３（ｑ，７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，溶媒：ＣＤ3ＯＤ）、δ ｐｐｍ：８７．７５（ｄ，７．６Ｈｚ）．
［実施例１−Ｂ］
エタノール２０ｍｌに、実施例１−Ａで製造した３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸の粗生成物２．８４ｇ（１６．０７ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）と９８％硫酸１９．６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ）を加え、加熱還流下、４３時間撹拌した。反応終了液を直接、減圧蒸留し、下記式で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸エチル（式［８］）の白色針状結晶１．８７ｇを得た（５２℃／３５００Ｐａ）。収率は６８％であった。粗生成物は、さらに精製を行わずに次工程に用いた。
【００８３】
【化１９】
【００８４】
［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルの物性］
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：１．３５（ｔ，７．６Ｈｚ，３Ｈ），３．４２（ｂｒ，１Ｈ），４．３０−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｑ，７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：８５．５８（ｄ，７．６Ｈｚ）．
［実施例１−Ｃ］
エタノール２０ｍｌに、実施例１−Ｂで製造した３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルの白色針状結晶１．８７ｇ（１０．８７ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）を溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム０．４１ｇ（１０．８４ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応終了液に１０重量％塩酸水溶液１０ｍｌを加えて反応を終了させ、さらに、水５ｍｌを加えて不溶解物を溶解し、ジエチルエーテル２０ｍｌで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水１０ｍｌで１回洗浄し、回収有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、さらに、真空乾燥し、有機物残査を回収した。有機物残査の1Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、大部分が下記式で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールとホウ素からなる五員環化合物（式［９］）であった。
【００８５】
【化２０】
【００８６】
そこで、この有機物残査全量に、メタノール１０ｍｌと１０重量％硫酸水溶液１０ｍｌを加え、加熱還流下、２４時間撹拌した。反応終了後、メタノールを留去し、有機物残査に、水２０ｍｌを加えて溶解し、ジエチルエーテル２０ｍｌで２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、真空乾燥し、さらに、減圧蒸留し、下記式で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールの蒸留精製品１．１２ｇを得た（６２℃／１０００Ｐａ）。収率は７９％であった。
［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールの物性］
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：２．０２（ｂｒ，１Ｈ），３．０６（ｂｒ，１Ｈ），３．８３−３．９２（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．１３（ｍ，１Ｈ）．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：８４．０５（ｄ，７．６Ｈｚ）．
【００８７】
【発明の効果】
医薬および液晶の重要中間体である３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸およびその誘導体を従来よりも効率よく製造できるという効果を奏する。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬および液晶の重要中間体である３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸およびその誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸およびその誘導体は医薬および液晶の重要な中間体であり、その製造方法について多くの研究が行われている。
【０００３】
式［２］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸
【０００４】
【化９】
を製造する方法としては次の（１）〜（５）の方法が知られている。
【０００６】
（１）３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールまたは３，３，３−トリフルオロプロペン−１，２−オキシドから誘導する製造方法：Synlett, 7, p.507-508 (1994年)、特開平５−０７８２７７号公報、特開平５−０７８２７８号公報。
【０００７】
（２）トリフルオロピルビン酸エステルから誘導する製造方法：Chem. Ber., 125(12), p.2795-2802 （1992年)。
【０００８】
（３）トリフルオロアセトアルデヒドから誘導する製造方法：特開平３−１４８２４９号公報。
【０００９】
（４）ヘキサフルオロイソプロパノールから誘導する製造方法：Nippon Kagaku Kaishi, 9, p.1576-1586（1989年）。
【００１０】
（５）その他：特開2002-080429号公報、特開2001-226316号公報、Organic Letters,3(3), p.457-459（2001年）、Tetrahedron Letters, 41(23), p.4603-4607（2000年）、Tetrahedron Letters, 41(22), p.4507-4512（2000年）。
【００１１】
また、反応形式から見た場合、スキーム１に示す反応例がWO2002／000601号公報、WO 2000／055113号公報、Huaxue Gongcheng(Xilan, China), 28(4), p.44-45, 51（2000年）、特開平１０−１３９７２４号公報、WO98／07687号公報、J. Indian Chem. Soc., 66(4), p.239-240（1989年）、J. Antibiot., 40(11), p.1555-1562 （1987年）、Tetrahedron, 37(17), p.3061-3065（1981年）、Yukagaku, 28(7), p.501-502（1979年）、ドイツ特許2648300号公報に報告されているが、Ｒがトリフルオロメチル基のものは報告されていない。
【００１２】
【化１０】
また、得られた３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸を、炭素数が３以上のアルキルエステルに誘導する例が、特開平５−７０４０６号公報で開示されている。
【００１４】
さらに、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸アルキルエステルの２位水酸基をＴＨＰ基（テトラヒドロピラニル基）で保護した後、リチウムアルミニウムハイドライドを用いてアルコキシカルボニル（−ＣＯＯＲ）基をヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）基に還元する例がChem. Ber.,125(12), p.2795-2802（1992年）に報告されている。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
上記、（１）〜（５）の方法によれば３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸を比較的良好な収率で得ることができる。しかしながらこれらの方法における原料（トリフルオロメチル基を有する化合物）はいずれも非常に高価であり、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸を製造する上で、工業上適した手段とは言い難かった。
【００１６】
また、上記Chem. Ber., 125(12), p.2795-2802（1992年）においては、２位水酸基がＴＨＰ基（テトラヒドロピラニル基）で保護された、３，３，３−トリフルオロ−２−テトラヒドロピラニルオキシプロピオン酸エステルに対してハイドライド還元剤による還元が行われているが、式［４］に示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノール
【００１７】
【化１１】
を製造するためには、還元の後、さらに脱保護反応を行う必要があり、工業的な実施の上では操作が煩雑になるという問題を有していた。また、上記Chem. Ber., 125(12), p.2795-2802（1992年）に開示されているハイドライド還元剤はリチウムアルミニウムハイドライドであるが、この化合物は大量に使用することが困難であり、工業的な使用には負荷がかかる。
【００１９】
本発明の目的は、医薬および液晶の重要中間体である３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸およびその誘導体を、より有利に製造する手段を提供することにある。
【００２０】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、工業的にごく安価に入手できる一般式［１］
【００２１】
【化１２】
（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩを表す）で示される１，１−ジハロゲノ−３，３，３−トリフルオロアセトンを、ｐＨが１２を超える塩基性水溶液と接触させることによって、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸が効率よく製造できることを知った。
【００２３】
特開2000-63306号公報には、１，１−ジクロロ−３，３，３−トリフルオロアセトンを、リン酸水素二ナトリウムの存在下で加水分解すると、下記のようにヘミアセタールが得られることが記載されている（スキーム２）。
【００２４】
【化１３】
該文献には、加水分解の際のｐＨは通常１２以下、好ましくは２から９の範囲であり、ｐＨが１２を越えるとトリフルオロメチル基のフッ素もかなりの割合で加水分解されるため、収率が低下し、精製も煩雑になると記載されている。
【００２６】
ところが本発明者らは、一般式［１］で示される１，１−ジハロゲノ−３，３，３−トリフルオロアセトンを塩基性水溶液と接触させると、前記文献には開示されていない３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸が生成することを見いだした。特に、水溶液のｐＨが１２を越える場合に、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸の生成が顕著となり、しかも前記の特開2000-63306号公報で開示されたトリフルオロメチル基の分解は起こらず、結果として高純度の３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸がほぼ定量的に得られることを明らかにした。
【００２７】
さらに本発明者らは、得られた３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸を出発物質として、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールを製造する新規方法を見いだした。すなわち、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸を一般式［５］で示される低級アルコール
【００２８】
【化１４】
（式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表す）
と反応させて、一般式［３］の３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸エステル
【００３０】
【化１５】
（式中、Ｒは炭素数１から６の低級アルキル基を表す）
に変換した後、２位水酸基の保護を行うことなく、ハイドライド還元剤を作用させることによって、アルコキシカルボニル基をヒドロキシメチル基に効率よく還元できることを見いだした。すなわち、工業的に負担となる保護・脱保護の工程を省略でき、式［４］の３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールが容易に、しかも高収率で得られることが明らかとなった。
【００３２】
さらに発明者らは、前記還元反応におけるハイドライド還元剤として、安価で取扱いの容易な水素化ホウ素ナトリウムも使用可能であるという知見を得た。水素化ホウ素ナトリウムはリチウムアルミニウムハイドライドに比べて、安全性且つ経済性の面ではるかに有利である。
【００３３】
このように本発明者らは、式［２］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸、ならびに式［４］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールを製造する新規で有用な反応、およびそれらを組み合わせた新規な反応ルートを見いだし、本発明を完成した。
【００３４】
すなわち本発明は、一般式［１］で示される１，１−ジハロゲノ−３，３，３−トリフルオロアセトンを、ｐＨが１２を超える塩基性水溶液と接触させることによりなる、式［２］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸を製造する方法を提供する。
【００３５】
また本発明は、塩基性水溶液のｐＨが１４以下である、上記の方法を提供する。
【００３６】
また本発明は、塩基性水溶液が「水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液」である、上記の式［２］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸を製造する方法を提供する。
【００３７】
さらに本発明は、一般式［１］で示される１，１−ジハロゲノ−３，３，３−トリフルオロアセトンを、ｐＨは１２を超える塩基性水溶液と接触させることにより、式［２］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸を得、次いでこの３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸を酸性条件下、一般式［５］で示される低級アルコールと反応させて、一般式［３］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸エステルを得、次いでこの３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸エステルをハイドライド還元剤と反応させることによって、式［４］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールを製造する方法を提供する。
【００３８】
また本発明は、塩基性水溶液のｐＨが１４以下である、上記の方法を提供する。
【００３９】
また本発明は、塩基性水溶液が「水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液」である、上記の式［４］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールを製造する方法を提供する。
【００４０】
さらに本発明は、上記方法におけるハイドライド還元剤が水素化ホウ素ナトリウムであることを特徴とする、式［４］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールを製造する方法を提供する。
【００４１】
本発明は、以下のスキーム３に示す三つの工程からなる。
【００４２】
【化１６】
以下、それぞれを「第一工程」「第二工程」「第三工程」とも呼ぶ。
【００４４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸およびその誘導体の製造方法について、さらに詳細に説明する。
【００４５】
まず、第一工程について説明する。第一工程は、一般式［１］で示される１，１−ジハロゲノ−３，３，３−トリフルオロアセトンを原料として、これを、ｐＨが１２を超える塩基性水溶液と接触させることによって、式［２］に示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸を製造する工程である。
【００４６】
一般式［１］で示される化合物のうち、ＸがＣｌである１，１−ジクロロ−３，３，３−トリフルオロアセトンは、特開平１０−２８７６０９号公報、特開平１０−３３０３０８号公報、特開平１１−００１４５１号公報および特開２０００−６３３０６号公報に示された方法により効率良く製造することができる。すなわち、ペンタクロロアセトンを気相中、または液相中でフッ素化することによって、１，１−ジクロロ−３，３，３−トリフルオロアセトンが効率よく得られる。一般式［１］のうち、ＸがＢｒ、Ｉである化合物についても、ペンタブロモアセトンまたはペンタヨードアセトンを原料として同様に製造することができる。
【００４７】
得られた一般式［１］で示される１，１−ジハロゲノ−３，３，３−トリフルオロアセトンは単体として第一工程に用いてもよいが、水と任意の割合で混ざり合い「水和物」を形成するため、水を加えて使用してもよく、通常はその方が取り扱いやすい。これらの「水和物」は、例えば一般式［６］
【００４８】
【化１７】
（ここでＸは前記と同じ。ｎは０以上の任意の値を表す）のように表現できるが、これと異なる構造であっても構わない。１，１−ジハロゲノ−３，３，３−トリフルオロアセトンは水以外の溶媒（例えばアルコール類）と混ぜ合わせて溶媒和物として使用することもできる。これらの水和物、溶媒和物は、何れも一般式［１］に示される化合物に含まれる。
【００５０】
１，１−ジハロゲノ−３，３，３−トリフルオロアセトンを水和物として用いる場合の１，１−ジハロゲノ−３，３，３−トリフルオロアセトン１モルに対する水のモル量に特別の制限はないが、通常１〜１０モルが好ましく、１〜５モルが特に好ましい。最も典型的な例は１，１−ジハロゲノ−３，３，３−トリフルオロアセトン１モルに対して水が３モル共存した「３水和物」であり、一般式［６］においてはｎ＝２の場合がこれに該当する。水の量が多すぎると、反応性の上では問題ないが、生産性が低下するので好ましくない。
【００５１】
第一工程に使用する塩基の種類に特別の制限はないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が、反応性の点からも、分離の難しい不純物を生じにくい点からも好ましい。これらは複数種類のものを併用することもできる。その中でも、塩基性が高く、ｐＨの制御が容易な水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが好ましく、特に、水酸化ナトリウムがより好ましい。
【００５２】
塩基の水溶液の濃度には特に制限はなく、使用する無機塩基の水に対する溶解度を考慮して適宜決めればよい。通常は水溶液中の塩基の濃度＝１〜５０重量％が好ましく、１〜４０重量％が特に好ましい。
【００５３】
塩基の使用量としては、一般式［１］の化合物１モル当量に対して、２モル当量以上であればよく、通常は２〜２０モル当量が好ましく、特に、２〜１０モル当量がより好ましい。
【００５４】
反応の際のｐＨの範囲としては、１２を超え、１４以下であり、特に、１３〜１４がより好ましい。上述した塩基の使用量によれば、反応時のｐＨはこれらの好ましいｐＨ値の範囲になることが多いが、反応混合物をｐＨ試験紙に浸すなど、汎用の方法で測定して随時測定するのが望ましい。特に、本反応はその進行に伴いハロゲン化水素酸（塩酸など）が生成するため、次第に溶液のｐＨが低下する。ｐＨが低い場合には目的とする反応の変換率、選択率が極端に低下するため、ｐＨを随時測定し、ｐＨが１２以下となった場合には塩基を随時、追加して反応を行う。
【００５５】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でも、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノールおよび水が好ましく、特に、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールおよび水がより好ましい。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。また、反応溶媒を用いずに反応を行うこともできる。
【００５６】
温度条件としては、通常は−１０〜＋１００℃であり、−１０〜＋８０℃が好ましく、特に、０〜＋６０℃がより好ましい。
【００５７】
基質の添加の順序に特別の制限はないが、本反応は比較的強い発熱を伴うことから、温度を安定に保つために、徐々に基質を添加するのが好ましく、例えば塩基性水溶液に一般式［１］の化合物を滴下する方法、あるいは、一般式［１］の化合物に塩基性水溶液を滴下する方法、等が好ましい例として挙げられる。この場合、滴下する速度は、反応器内部の温度が外部設定温度に対して著しく高くならないよう（例えば内部と外部の温度差が１０℃以内に維持されるよう）、適宜調節すればよい。
【００５８】
第一工程の反応は、上記のように徐々に基質を混合した後、１〜３時間程度、撹拌を継続、熟成すればよい。あまり長時間（２４時間以上）撹拌を続けても、収率に向上は見られず、効率を損なうだけであるから、好ましくない。
【００５９】
反応終了後の後処理の方法は特に限定されないが、式［２］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸は反応終了時、過剰の塩基との間の塩として存在するため、通常は無機酸で中和し、有機溶媒で抽出して回収するのが簡便である。この際、無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。その中でも、塩酸および硫酸が好ましく、特に、塩酸がより好ましい。
【００６０】
抽出溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系等が挙げられる。その中でも、トルエン、ｔ−ブチルメチルエーテルおよび酢酸エチルが好ましく、特に、ｔ−ブチルメチルエーテルおよび酢酸エチルがより好ましい。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【００６１】
得られた抽出溶液をさらに、水洗浄、食塩水洗浄、乾燥、濃縮操作に付することにより、目的物を主成分とする混合物（粗生成物）を得ることができる。粗生成物を、必要に応じて、活性炭、精密蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作に付すことにより、目的の式［２］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸を高い純度で得ることができる。
【００６２】
以下、第二工程について説明する。第二工程は、第一工程で得られた３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸を、酸触媒の存在下、一般式［５］で示される低級アルコールと反応させて、一般式［３］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸エステルを製造する工程である。特開平５−７０４０６号公報には炭素数が３以上のアルキルエステルを合成する方法が開示されているが、炭素数が１および２の場合も同様に実施することができる。本工程は、通常のエステル化反応の手法に従えばよいが、次に具体的な方法を説明する。
【００６３】
一般式［５］で示される低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、ｉ−プロパノール、２−ブタノール、シクロヘキサノール等が挙げられる。
【００６４】
一般式［５］で示される低級アルコールの使用量としては、式［２］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸に対して、１モル当量以上使用すればよいが、通常は該当する低級アルコールを反応溶媒として過剰に使用すればよい。
【００６５】
酸触媒としては、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の有機酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、塩化亜鉛、四塩化チタン等の無機酸が挙げられる。その中でも、ｐ−トルエンスルホン酸および硫酸が好ましく、特に、硫酸がより好ましい。
【００６６】
酸触媒の使用量としては、式［２］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸に対して、触媒量使用すればよく、０．００１〜１モル当量が好ましく、特に、０．００５〜０．５モル当量がより好ましい。
【００６７】
第二工程の反応は、反応の進行に伴って水が副生する。反応を促進するためには水を除去することが有効であるため、本工程は脱水条件で行うのが好ましい。脱水方法に特別な制限はないが、ゼオライト（商品名：モレキュラーシーブ）、五酸化リン、無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウム等の脱水剤を共存させる方法が好ましい。一般式［５］で示される低級アルコールが水と混和せず、水よりも比重が小さく、かつ水と共沸する場合には、還流条件下、ディーン・スターク管で副生する水を除く方法と、ベンゼンまたはトルエン等を反応溶媒に用いて還流条件下、ディーン・スターク管で副生する水を除く方法も好ましい。
【００６８】
温度条件としては、通常は０〜＋２００℃であり、０〜＋１５０℃が好ましく、特に、０〜＋１００℃がより好ましい。反応に要する時間は通常４８時間以内であるが、条件によって異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲなどの分析手段によって反応の進行状況を追跡し、原料がほぼ消失した時点で反応を終了することが好ましい。
【００６９】
反応終了後の後処理操作の方法には特別な制限はない。特に、反応終了時の反応混合物を直接、蒸留操作に付すと、目的物を主成分とする混合物（粗生成物）を簡便に得ることができる。この粗生成物を以下の第三工程に使用することができるが、必要に応じてさらに、活性炭処理、精密蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［３］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸エステルをさらに高い純度で得ることができる。
【００７０】
以下、第三工程について説明する。第三工程は、一般式［３］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸エステルをハイドライド還元剤と反応させて式［４］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールを製造する工程である。
【００７１】
本工程に用いるハイドライド還元剤としては、（ｉ−Ｂｕ）2ＡｌＨ、（ｉ−Ｂｕ）3Ａｌ、［２，６−（ｔ−Ｂｕ）2−４−ＭｅＰｈ］Ａｌ（ｉ−Ｂｕ）2、ＬｉＡｌＨ4、ＬｉＡｌＨ（ＯＭｅ）3、ＬｉＡｌＨ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）3、ＮａＡｌＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2等のアルミニウムハイドライド系、ジボラン、ＢＨ3・ＴＨＦ、ＢＨ3・ＳＭｅ2、ＢＨ3・ＮＭｅ3、９−ＢＢＮ、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ4−ＣｅＣｌ3、ＬｉＢＨ4、Ｚｎ（ＢＨ4）2、Ｃａ（ＢＨ4）2、Ｌｉ（ｎ−Ｂｕ）ＢＨ3、ＮａＢＨ（ＯＭｅ）3、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、ＮａＢＨ3ＣＮ、Ｅｔ4ＮＢＨ4、Ｍｅ4ＮＢＨ（ＯＡｃ）3、（ｎ−Ｂｕ）4ＮＢＨ3ＣＮ、（ｎ−Ｂｕ）4ＮＢＨ（ＯＡｃ）3、Ｌｉ（ｓｅｃ−Ｂｕ）3ＢＨ、Ｋ（ｓｅｃ−Ｂｕ）3ＢＨ、ＬｉＳｉａ3ＢＨ、ＫＳｉａ3ＢＨ、ＬｉＥｔ3ＢＨ、ＫＰｈ3ＢＨ、（Ｐｈ3Ｐ）2ＣｕＢＨ4、ＴｈｘＢＨ2、Ｓｉａ2ＢＨ、カテコールボラン、ＩｐｃＢＨ2、Ｉｐｃ2ＢＨ等のホウ素ハイドライド系、Ｅｔ3ＳｉＨ、ＰｈＭｅ2ＳｉＨ、Ｐｈ2ＳｉＨ2、ＰｈＳｉＨ3−Ｍｏ（ＣＯ）6等のケイ素ハイドライド系等が挙げられる。ここで、Ｂｕはブチル基、Ｐｈはフェニル基、Ｍｅはメチル基、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、９−ＢＢＮは９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン、Ａｃはアセチル基、Ｓｉａはサイアミル基、Ｅｔはエチル基、Ｔｈｘはテキシル基、Ｉｐｃはｉｓｏｐｉｎｏｃａｍｐｈｅｙｌ基をそれぞれ表す。その中でも、ＬｉＡｌＨ4、ジボラン、ＮａＢＨ4およびＬｉＢＨ4が好ましい。先に述べたように、ＮａＢＨ4は安価である上に、大量の取扱いも容易な還元剤であるから、特に好ましい。これらのハイドライド還元剤は、各種の無機塩の存在下に用いることもできる。
【００７２】
ハイドライド還元剤の使用量としては、通常は一般式［３］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸エステルに対して、０．２５モル当量以上であればよく、０．２５〜１０モル当量が好ましく、特に、０．２５〜７．０モル当量がより好ましい。
【００７３】
本工程は溶媒中で行うことが好ましく、反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸系等が挙げられる。その中でも、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、メタノール、エタノールおよびｉ−プロパノールが好ましく、特に、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールおよびｉ−プロパノールが好ましい。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【００７４】
温度条件は、−１００〜＋１００℃であり、−８０〜＋８０℃が好ましく、特に、−６０〜＋６０℃がより好ましい。反応に要する時間は通常２４時間以内であるが、条件によって異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲなどの分析手段によって反応の進行状況を追跡し、原料がほぼ消失した時点で反応を終了することが好ましい。
【００７５】
生成する、式［４］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールは、反応終了時の反応混合物中には、下記、五員環化合物（一般式［７］）として安定に存在する。
【００７６】
【化１８】
このため、本工程で得られた反応混合物をそのまま有機溶媒で抽出処理しても、大部分は五員環化合物のままであるため、目的物を高い収率で回収することはできない。
【００７８】
しかしながら、本発明者らは、この五員環化合物は塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸等の無機酸、またはフッ化物イオンを作用させることで容易に加水分解され、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールが遊離することを見いだした。すなわち第三工程の反応終了後に、これらの無機酸を添加し、一定温度で加熱することによって、高い収率で目的物を得ることができる。
【００７９】
この３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールを遊離する方法は特に限定されないが、メタノールに溶解し、硫酸水溶液を加えて加熱還流する方法が特に有効である。
【００８０】
上記、酸処理によって遊離した３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールは有機溶媒で抽出して回収することができる。抽出溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系等が挙げられる。その中でも、トルエン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルおよび酢酸エチルが好ましく、特に、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルがより好ましい。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【００８１】
得られた抽出溶液を、水洗浄、食塩水洗浄、乾燥または濃縮操作に付することにより、目的物の３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールを主成分とする混合物（粗生成物）を得ることができる。粗生成物を、さらに、活性炭処理、精密蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作に付せば、目的物の３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールを高い純度で得ることができる。
【００８２】
【実施例】
以下、実施例により、本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１−Ａ］
３０重量％水酸化ナトリウム水溶液５３３ｇ（４ｍｏｌ，４ｅｑ）に、氷冷下、内温を２５℃以下に制御しながら、１，１−ジクロロ−３，３，３−トリフルオロアセトンの３水和物２３５ｇ（１ｍｏｌ，１ｅｑ）を２．５時間かけて滴下し、１時間撹拌した。反応終了液に、氷冷下、内温を２５℃以下に制御しながら、３７重量％塩酸水溶液１９７ｇ（２ｍｏｌ，２ｅｑ）を滴下し、さらに、室温下、水１８０ｍｌを滴下し、析出した食塩を溶解した。この溶液を酢酸エチル５００ｍｌで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水５００ｍｌで１回洗浄し、回収有機層を濃縮し、さらに、真空乾燥し、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸の粗生成物１６３ｇを得た。粗生成物を1Ｈ−ＮＭＲで定量したところ、目的とする３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸は８１．５重量％含まれており、収率は９２％であった。粗生成物は、さらに精製を行わずに次工程に用いた。
［３，３，３−トリフルオロ−ヒドロキシプロピオン酸の物性］
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤ3ＯＤ）、δ ｐｐｍ：４．５３（ｑ，７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，溶媒：ＣＤ3ＯＤ）、δ ｐｐｍ：８７．７５（ｄ，７．６Ｈｚ）．
［実施例１−Ｂ］
エタノール２０ｍｌに、実施例１−Ａで製造した３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸の粗生成物２．８４ｇ（１６．０７ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）と９８％硫酸１９．６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ）を加え、加熱還流下、４３時間撹拌した。反応終了液を直接、減圧蒸留し、下記式で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸エチル（式［８］）の白色針状結晶１．８７ｇを得た（５２℃／３５００Ｐａ）。収率は６８％であった。粗生成物は、さらに精製を行わずに次工程に用いた。
【００８３】
【化１９】
［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルの物性］
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：１．３５（ｔ，７．６Ｈｚ，３Ｈ），３．４２（ｂｒ，１Ｈ），４．３０−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｑ，７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：８５．５８（ｄ，７．６Ｈｚ）．
［実施例１−Ｃ］
エタノール２０ｍｌに、実施例１−Ｂで製造した３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルの白色針状結晶１．８７ｇ（１０．８７ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）を溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム０．４１ｇ（１０．８４ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応終了液に１０重量％塩酸水溶液１０ｍｌを加えて反応を終了させ、さらに、水５ｍｌを加えて不溶解物を溶解し、ジエチルエーテル２０ｍｌで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水１０ｍｌで１回洗浄し、回収有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、さらに、真空乾燥し、有機物残査を回収した。有機物残査の1Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、大部分が下記式で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールとホウ素からなる五員環化合物（式［９］）であった。
【００８５】
【化２０】
そこで、この有機物残査全量に、メタノール１０ｍｌと１０重量％硫酸水溶液１０ｍｌを加え、加熱還流下、２４時間撹拌した。反応終了後、メタノールを留去し、有機物残査に、水２０ｍｌを加えて溶解し、ジエチルエーテル２０ｍｌで２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、真空乾燥し、さらに、減圧蒸留し、下記式で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールの蒸留精製品１．１２ｇを得た（６２℃／１０００Ｐａ）。収率は７９％であった。
［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノールの物性］
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：２．０２（ｂｒ，１Ｈ），３．０６（ｂｒ，１Ｈ），３．８３−３．９２（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．１３（ｍ，１Ｈ）．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：８４．０５（ｄ，７．６Ｈｚ）．
【００８７】
【発明の効果】
医薬および液晶の重要中間体である３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸およびその誘導体を従来よりも効率よく製造できるという効果を奏する。
Claims (7)
- 一般式［１］
- 塩基性水溶液のｐＨが１４以下である、請求項１に記載の方法。
- 塩基性水溶液が「水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液」である、請求項１又は請求項２に記載の方法。
- 一般式［１］
- 塩基性水溶液のｐＨが１４以下である、請求項４に記載の方法。
- 塩基性水溶液が「水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液」である、請求項４又は請求項５に記載の方法。
- ハイドライド還元剤が水素化ホウ素ナトリウムであることを特徴とする、請求項４乃至請求項６の何れかに記載の、式［４］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノール
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