TW201602128A - Ｃ－糖苷衍生物之製造方法 - Google Patents

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Hiroshi Tomiyama
Masayuki Yokota
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Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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Abstract

本發明之課題在於提供一種高效率且以有利於工業之條件製造C-糖苷衍生物之技術。 利用使用芳基鎂酸鹽(aryl magnesate)之偶合反應，藉此可避免超低溫反應，且同時可短時間且高產率地製造C-糖苷衍生物。

Description

C-糖苷衍生物之製造方法
本發明係關於一種C-糖苷衍生物之製造方法。尤其本發明係關於一種鈉離子葡萄糖共運輸物阻礙劑之高效率且低成本之工業製造方法，特別是關於一種除了胰島素依賴型糖尿病(第1型糖尿病)、非胰島素依賴型糖尿病(第2型糖尿病)等糖尿病外，對於包含胰島素抗性疾病及肥胖之各種糖尿病相關疾病之治療及此等之預防亦有效的C-糖苷衍生物之高效率且低成本之工業製造方法。
已知下式所示之C-糖苷衍生物及其鹽除了對於胰島素依賴型糖尿病(第1型糖尿病)、非胰島素依賴型糖尿病(第2型糖尿病)等糖尿病之治療及此等之預防有效外，對於包含胰島素抗性疾病及肥胖之各種糖尿病相關疾病之治療及此等之預防亦有效(專利文獻1：國際公開第2004/080990號手冊)。
又，作為式(IV)所示之C-糖苷衍生物之其製造方法，提出有以下方法(專利文獻2：國際公開第2008/075736號手冊)。
[式中，TMS表示三甲矽基(trimethylsilyl)，Me表示甲基，Ac表示乙醯基]
專利文獻1：國際公開第2004/080990號手冊
專利文獻2：國際公開第2008/075736號手冊
專利文獻2係藉由上述方法由化合物(I)製造總產率為74.7%之化合物(VI)。然而利用化合物(I)與正丁鋰之反應來製備有機鋰試劑，必須於約-40℃甚至該有機鋰試劑與化合物(II)之偶合反應必須於約-70℃之超低溫反應條件下進行。並且，此偶合反應亦需要長達6小時以上之反應時間。
為達成超低溫反應條件，需要特殊的冷卻設備，且為了維持低溫，而會使用大量之液態氮。因此，將式(IV)所示之C-糖苷衍生物作為藥物製造時，便會產生與此冷卻有關之成本問題。
鑑於此情形，本發明之目的在於提供一種避免超低溫反應條 件，對於工業上有利之式(IV)所示之C-糖苷衍生物之製造方法。
本發明人為了解決上述問題經潛心研究之結果，發現利用藉鎂鹽(magnesium ate)錯合物與化合物(I)反應製備之芳基鎂酸鹽(arylmagnesate)與化合物(II)之偶合反應，藉此可無須超低溫而可在短反應時間內高產率地製造式(IV)所示之C-糖苷衍生物的中間產物(III)，從而完成本發明。
亦即，雖不受限於此，但本發明包含以下之態樣。
(1)一種式(III)之化合物之製造方法，包含下述步驟：藉由式(I)所示之化合物與鎂鹽錯合物的溴、鎂交換反應獲得鎂酸鹽(magnesate)； 使獲得之鎂酸鹽與式(II)所示之化合物反應，並且以H+/MeOH處理，進行去TMS化及甲氧基化，藉此獲得式(III)所示之化合物， [式中，TMS表示三甲矽基] [式中，ME表示甲基]。
(2)如前述(1)記載之方法，其中，鎂鹽錯合物為鋰三(正丁基) 鎂酸鹽。
(3)一種式(IV)之化合物之製造方法，包含下述步驟： 藉由式(I)所示之化合物與鎂鹽錯合物的溴、鎂交換反應獲得鎂酸鹽； 使獲得之鎂酸鹽與式(II)所示之化合物反應，並且以H+/MeOH處理，進行去TMS化及甲氧基化，藉此獲得式(III)所示之化合物； [式中，TMS表示三甲矽基] [式中，ME表示甲基]由式(III)之化合物去除-OMe基。
根據本發明，可用利於工業之條件，製造式(IV)所示之C-糖苷衍生物。根據本發明，由於可避免超低溫反應且同時可短時間且高產率地製造式(IV)之C-糖苷衍生物，故對於工業極為有利。
於本發明中，係藉由式(I)所示之化合物與鎂鹽錯合物的溴、鎂交換反應來獲得鎂酸鹽。
式(I)之化合物可利用本業界公知之方法來適當加以合成。例如，可藉由上述專利文獻2(國際公開第2008/075736號手冊)記載之方法，來合成式(I)之化合物。
於本發明中，鎂鹽錯合體例如可藉由在有機溶劑中混合有機鎂試劑與有機鋰試劑來加以製備。於較佳之態樣，混合有機鎂試劑與有機鋰試劑時之莫耳比為1：2。作為鎂鹽錯合體，尤佳為鋰三(正丁基)鎂酸鹽。
有機鎂試劑，例如可使用氯化甲鎂、溴化甲鎂、碘化甲鎂、氯化乙鎂、溴化乙鎂、碘化乙鎂、氯化正丙鎂、溴化正丙鎂、碘化正丙鎂、氯化異丙鎂、溴化異丙鎂、碘化異丙鎂、氯化正丁鎂、溴化正丁鎂、碘化正丁鎂、氯化正戊鎂、溴化正戊鎂、碘化正戊鎂等，較佳可使用溴化正丁鎂。此等之有機鎂，例如可使用作為乙醚(diethyl ether)或四氫呋喃之溶液，較佳可使用作為四氫呋喃之溶液。
有機鋰試劑，例如可使用甲基鋰、異丙基鋰、正丁鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰、正己基鋰等，較佳使用正丁鋰。有機鋰例如可使用作為乙醚、正戊烷、正己烷或是環己烷之溶液，較佳可使用作為正己烷之 溶液。
本發明中，係使式(I)之化合物與鎂鹽錯合物反應，鎂鹽錯合物相對於化合物(I)，較佳可使用0.33~2當量，最佳可使用1.0~1.1當量。式(I)之化合物與鎂鹽錯合物之反應，例如可於-40℃~室溫進行，較佳於-20℃~0℃之範圍進行。
式(I)之化合物與鎂鹽錯合體之反應中的反應溶劑，例如可單獨使用乙醚、異丙醚、第三丁基甲醚、環戊基甲醚、四氫呋喃、1,4-二烷、苯、甲苯、正戊烷、正己烷、環己烷、正庚烷等，或亦可混合此等來使用，較佳可使用乙醚、四氫呋喃或甲苯。
如上述，於本發明，係製備芳基鎂酸鹽，並使該芳基鎂酸鹽與式(II)之化合物反應。此處，關於芳基鎂酸鹽之製備，例如可參考Inoue,A.et al.,J.Org.Chem.,2001,66,4333(參考文獻1)等。於參考文獻1，係以用四氫呋喃溶劑於0℃從溴化正丁鎂與正丁鋰製備之三丁基鎂鋰，對4-溴基苯基甲基醚(4-bromoanisole)進行處理，製備芳基鎂酸鹽後，冷卻至-78℃，與苯甲醛反應，獲得二苯基甲醇化合物。又，於Iida,T.et al.,Tetrahedron Lett.,2001,42,4841(參考文獻2)記載有：係以用甲苯溶劑於-10~0℃從氯化正丁鎂與正丁鋰製備之三丁基鎂鋰，對2,6-二溴吡啶進行處理，製備芳基鎂酸鹽後，與DMF反應，而獲得2-溴基-6-甲醯吡啶(formylpyridine)。可參考此等文獻之內容來實施本發明。
於本發明中，係使式(I)之化合物與鎂鹽錯合體反應而得之鎂酸鹽與式(II)所示之化合物反應，
[式中，TMS表示三甲矽基]
並進一步以H+/MeOH進行處理，進行去TMS化及甲氧基化，藉此而獲得式(III)所示之化合物。
[式中，ME表示甲基]
鎂酸鹽與化合物(II)之反應，例如可於-40℃~室溫進行，較佳於-20~0℃之範圍進行。反應溶劑例如可單獨使用乙醚、異丙醚、第三丁基甲醚、環戊基甲醚、四氫呋喃、1,4-二烷、苯、甲苯、正戊烷、正己烷、環己烷、正庚烷等，或亦可混合此等來使用，較佳可使用乙醚、四氫呋喃或甲苯。
於持續之甲醇存在下以酸進行處理的反應，酸可列舉氯化氫、硫酸、醋酸、三氟乙酸、甲磺酸等，較佳使用氯化氫與甲磺酸。又，反應例如可於-5~5℃進行。
根據本發明，以上述方式可獲得式(III)之化合物，於較佳之態樣，藉由從式(III)之化合物去除-OMe基，可製造式(IV)之化合物。
首先，化合物(III)之乙醯基化，係使用乙醯基化劑，於適當之溶劑中，適當之鹼基存在下進行。反應溶劑例如可單獨使用丙酮、苯、甲苯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、氯化甲烷(methylene chloride)、氯仿、吡啶、水等，或亦可混合此等來使用，較佳可使用甲苯。鹼基例如可列舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、甲氧鈉、第三丁氧基鉀、氫化鈉、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶等，較佳使用吡啶；乙醯基化劑可列舉乙酐或乙醯氯，較佳使用乙酐。反應條件例如可用甲苯溶劑，於存在過量(例如6當量)之吡啶下，使用過量(例如5當量)之乙酐，於冷卻~室溫進行。又，為了加速反應，亦可加入催化劑量之4-二甲基胺基吡啶。持續之去甲氧基化(還原反應)可於存在適當之還原劑及酸下，在適當之溶劑中進行。還原劑例如可列舉三乙基矽烷、三異丙基矽烷、第三丁基二甲基矽烷、硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉等，較佳使用第三丁基二甲基矽烷。酸可列舉三氟化硼二乙醚錯合物、醋酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等，較佳使用三氟甲磺酸。溶劑可列舉氯化甲烷、1,4-二烷、乙腈等，較佳使用乙腈。反應條件例如可用乙腈溶劑，於例如1~2當量之第三丁基二甲基矽烷與例如2當量之三氟甲磺酸存在下，例如以-5~5℃進行。並且，去乙醯基化係於存在適當鹼基下，於適當溶劑中進行。鹼基可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲氧鈉等，較佳使用氫氧化鈉。溶劑可單獨使用甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、水等，或亦可混 合此等來使用，較佳使用甲醇與水之混合物。反應條件例如可於甲醇與水之混合溶劑中，於存在5當量之氫氧化鈉下，以冷卻~回流例如40~50℃進行。
[實施例]
參照下述實施例，且同時更詳細說明本發明。此等之例僅為實例而非限制本發明者，且亦於本發明之範圍作改變。
此外，質子核磁共振光譜(1H-NMR)數據之記載，係使用以下之代號。即s為單峰(singlet)，d為雙重峰(doublet)，t為三重峰(triplet)、q為四重峰(quartet)，m為多重峰(multiplet)，b為寬峰(broad)。
甲基1-C-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-α-哌喃葡萄糖苷(glucopyranoside)之合成：於-16℃，將0.9M氯化正丁鎂之四氫呋喃溶液(0.9M，7.3mL)加入甲苯(18.0mL)後，於-12~-16℃，滴入正丁鋰之正己烷溶液(2.66M，4.9mL)，於-12~-15℃攪拌16分鐘。
於-12~-15℃，將2-(5-溴基-2-氟苄基)-1-苯并噻吩(化合物I，2.000g)之甲苯溶液(10.0mL)滴入此反應溶液，於-12~-16℃攪拌一小時。於-12~-16℃，將2,3,4,6-肆-O-(三甲矽基)-D-葡萄糖酸-1,5-內酯(化合物II，3.197g)之甲苯溶液(10.0mL)滴入此反應溶液後，於-12~-15℃攪拌3小時。於0℃以下，將反應混合物倒入甲磺酸(3.0mL)之甲醇溶液(10.0mL)後，於室溫攪拌16小時36分。於反應混合物加入碳酸鈉水溶液，使pH約為8，停止反應。
以乙酸乙酯(50mL，兩次)進行萃取，將獲得之有機層以飽和 食鹽水(10mL，一次)洗淨後，以無水硫酸鈉(anhydrous sodium sulfate)進行乾燥。過濾後，對濾液進行減壓蒸餾去除，從獲得之殘渣以矽膠管柱層析法(silica gel column chromatography)分離出前述標題之化合物(2.336g，產率86.4%)。
使用鋰三(正丁基)鎂酸鹽之化合物(I)與化合物(II)的偶合反應，係於甲苯溶劑中以-12~-15℃進行，可以高產率獲得化合物(III)。亦即，藉由使用本發明之偶合反應，可避免超低溫之反應條件，並於短時間內獲得化合物(III)。
1H-NMR(CD3OD)δ=3.07(s,3H),3.29-3.34(m,1H),3.42(m,1H),3.56-3.58(m,1H),3.71-3.83(m,2H),3.93(dd,J=2Hz,12Hz,1H),4.22(d,J=16Hz,1H),4.32(d,J=16Hz,1H),7.04(s,1H),7.09(t,J=8Hz,1H),7.11-7.29(m,2H),7.53-7.55(m,1H),7.62-7.65(m,2H),7.71(d,J=8Hz,1H).

Claims (3)

  1. 一種式(III)之化合物之製造方法，其包含下述步驟：藉由式(I)所示之化合物與鎂鹽(magnesium ate)錯合物的溴、鎂交換反應獲得鎂酸鹽(magnesate)； 使獲得之鎂酸鹽與式(II)所示之化合物反應，並且以H+/MeOH處理，進行去TMS化及甲氧基化，藉此獲得式(III)所示之化合物， [式中之TMS表示三甲矽基] [式中，ME表示甲基]。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該鎂鹽錯合物為鋰三(正丁基)鎂酸鹽。
  3. 一種式(IV)之化合物之製造方法，其包含下述步驟： 藉由式(I)所示之化合物與鎂鹽錯合物的溴、鎂交換反應獲得鎂酸 鹽； 使獲得之鎂酸鹽與式(II)所示之化合物反應，並且以H+/MeOH處理，進行去TMS化及甲氧基化，藉此獲得式(III)所示之化合物； [式中，TMS表示三甲矽基] [式中，ME表示甲基]由式(III)之化合物去除-OMe基。
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