CN102617419B

CN102617419B - 共轭烯炔硫醚的一锅合成方法

Info

Publication number: CN102617419B
Application number: CN201210054974.9A
Authority: CN
Inventors: 安德烈; 苏琼; 梅洪峰; 刘元甫; 谢德逊; 石磊; 蔡青云
Original assignee: Hunan University
Current assignee: Hunan University
Priority date: 2012-03-05
Filing date: 2012-03-05
Publication date: 2014-03-05
Anticipated expiration: 2032-03-05
Also published as: CN102617419A

Abstract

本发明提供了一种基于1-烃硫基-4-芳基-3-丁烯-2-酮底物的共轭烯炔硫醚1的一锅合成方法。在低温氮气保护下，向1-烃硫基-4-芳基-3-丁烯-2-酮的四氢呋喃(THF)溶液中加入六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)，搅拌，将氯磷酸二乙酯[ClP(O)(OEt)₂]滴加至上述反应体系中，滴加完毕后自然升至室温，继续搅拌。反应体系重新冷却至低温后，再将LiHMDS滴加到反应体系中，并在此温度下继续搅拌反应。反应混合物经过常规后处理和柱层析分离后得到共轭烯炔硫醚。本方法是一种简便、经济的制备共轭烯炔硫醚的方法。

Description

共轭烯炔硫醚的一锅合成方法

【技术领域】

本发明涉及一种共轭烯炔硫醚类化合物的制备方法，具体地说是一种基于1-烃硫基-4-芳基-3-丁烯-2-酮的共轭烯炔硫醚的一锅合成新方法。

【背景技术】

共轭烯炔是分子中含有两个相互共轭的双键和三键的一类化合物。这类烯炔化合物含有烯烃和炔烃的基本结构，兼有这两类化合物的基本性质，是一类极其重要的有机合成中间体。它在生物活性化合物的合成以及大环分子的制备等方面的应用都很普遍(Trost等，Angew.Chem.Iht.Ed.，34(3)：259-281，1995；Nicolaou等，Science，256(6)：1172-1178，1992)。但是有关共轭烯炔硫醚的制备非常少见，唯一一个报道来自日本的研究者。Mitsunobu等采用特殊结构的类炔丙基芳基硫醚4经CH3Li处理后，与多聚甲醛反应，得到了不同E/Z比例的共轭烯炔硫醚(Tetrahedron Letters，43：6387-6389，2002)。这种方法需要使用价格昂贵的炔类化合物作原料，极大地限制了其应用。为了获得一种更为广泛的制备共轭烯炔硫醚的方法，本发明提出了一种制备此类化合物的一锅合成新方法。

R：Ph，CH₃，PhCH₂CH₂，cyclo-C₆H₁₁，1-Naphtyl，9-Anthryl

Base：KHMDS，CH₃Li

【发明内容】

本发明的目的是提供一种新颖、通用性好、易于衍生且操作简便的共轭烯炔硫醚的一锅合成方法。

本发明的技术方案是：

本发明提出了基于1-烃硫基-4-芳基-3-丁烯-2-酮底物2的共轭烯炔硫醚类化合物1的一锅合成法。本发明方法是在氮气保护条件下，依次将六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)、氯磷酸二乙酯[ClP(O)(OEt)₂]和LiHMDS加入到底物2的无水溶液中反应完成的，在加入LiHMDS反应时的温度控制在-40～-78℃；加入ClP(O)(OEt)₂后，体系升温至10～30℃下反应。通过本发明即可获得各种不同取代的共轭烯炔硫醚类化合物。

本发明的方法可以用反应式表示如下：

上式中R为烷基或芳基，烷基的碳原子数目为1～10，芳基的碳原子数目为6～10；Ar为不同取代的芳基，芳基的碳原子数目为6～10。

本发明优选通式1或通式2中R为甲基、乙基或苯基；Ar为苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，或3-溴苯基；共计15种共轭烯炔硫醚化合物。

本发明的一个重要及关键性创新在于，提供了1-烃硫基-4-芳基-3-丁烯-2-酮底物2，其羰基的α-氢很活泼，在碱作用下容易失去，形成碳负离子，与烯醇负离子形成互变异构的结构，为后续的合成反应提供有利反应基础。

本发明的一锅反应分三个阶段进行，涉及的机理如下所示：i)首先LiHMDS与底物2作用形成烯醇负离子；ii)然后ClP(O)(OEt)₂与烯醇负离子反应形成含有一个良好离去基的中间体3；iii)最后在LiHMDS作用下消除一分子磷酸二乙酯[HOP(O)(OEt)₂]形成共轭烯炔硫醚1。

本发明中所使用的底物2可以按以下方法制得：首先在氢氧化钠作用下，通过芳香醛与丙酮进行羟醛缩合反应得到4-芳基-3-丁烯-2-酮，然后用溴化铜进行与4-芳基-3-丁烯-2-酮进行反应得到1-溴-4-芳基-3-丁烯-2-酮，1-溴-4-芳基-3-丁烯-2-酮再分别与烷基硫醇钠(烷基硫醇钠中烷基的碳原子数目为1～10，如甲硫醇钠、乙硫醇钠等)或芳基硫酚钠(芳基硫酚钠中芳基的碳原子数目为6～10，如苯硫酚钠等)进行亲核取代反应制得底物2。

1-溴-4-芳基-3-丁烯-2-酮中的芳基为不同取代的芳基，芳基的碳原子数目为6～10。

本发明的发明人还提供了以下优选的技术参数及实施方式：

反应在氮气保护条件下进行，所用溶剂采用经过金属钠/二苯甲酮回流干燥处理的THF或乙醚。

反应的第一阶段和第三阶段(即在加入LiHMDS反应时)温度需控制在-78℃下进行。另外，反应时间分别优选为：10～30分钟(第一阶段)和1～3小时(第三阶段)。

为了保证中间体化合物3的有效形成，第二阶段的反应需在室温下进行。具体做法是，在-78℃下将ClP(O)(OEt)₂滴加到反应体系后，自然升至室温反应10～30分钟。

底物和不同阶段的试剂的摩尔比控制在2：LiHMDS(第一阶段)∶ClP(O)(OEt)₂(第二阶段)∶LiHMDS(第三阶段)＝1∶0.8～1.2∶1.0～1.4∶1.0～2.5为宜。

本发明的方法具体制备步骤为：

1)在-78℃氮气保护下，将LiHMDS滴加到2的四氢呋喃溶液中，搅拌10～30分钟，底物2和LiHMDS的摩尔比为1∶0.8～1.2；

2)将ClP(O)(OEt)₂滴加到上述反应体系中，滴加完毕后，移走冷却装置，自然升至室温并继续搅拌10～30分钟，底物2和ClP(O)(OEt)₂摩尔比为1∶1.0～1.4；

3)重新将反应体系冷却至-78℃，再向上述反应体系中滴加LiHMDS(1.0mol/L的四氢呋喃溶液)，并在此温度下继续搅拌1～3小时，底物2和LiHMDS的摩尔比为1∶1.0～2.5；

4)用饱和氯化铵溶液猝灭反应，将混合液注入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂；残余物通过硅胶柱层析分离，淋洗液为石油醚，得共轭烯炔硫醚类化合物。

本发明具有如下优点：(1)通用性好，易于实现含有各种不同取代基组合的共轭烯炔硫醚衍生物的制备；(2)操作简便，不需对中间体进行分离；(3)目标化合物易分离和提纯。

【具体实施方式】

以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。

实施例1

R＝CH₃；Ar＝Ph

室温下，在反应瓶中加入甲硫醇钠(420mg，CH₃SNa含量50％)和甲醇(15mL)，然后向反应体系中慢慢加入1-溴-4-苯基-3-丁烯-2-酮(560mg，2.5mmol)，加完后，TLC跟踪反应，约15min反应完毕，向反应液中加入100mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离[V(石油醚)∶V(CH₂Cl₂)＝5∶1]得到2a 293mg，产率61％。

2a淡黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝2.09(s，3H)，3.39(s，2H)，6.97(d，J＝16.00Hz，1H)，7.38～7.41(m，3H)，7.56～7.59(m，2H)，7.68(d，J＝16.00Hz，1H).

MS(EI)m/z(％)：192(M⁺，75).

实施例2

R＝CH₃；Ar＝Ph

在-78℃，经氮气保护下，将LiHMDS(浓度为1.0mol/L的四氢呋喃溶液1.6mL)滴加到底物2a(307mg，1.6mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中，搅拌约30分钟。将ClP(O)(OEt)₂(0.3mL，1.9mmol)到上述反应体系中。滴加完毕后，移走冷却装置，自然升到室温并继续搅拌30分钟。重新将反应体系冷却至-78℃，再向上述反应体系中滴加将LiHMDS(浓度为1.0mol/L的四氢呋喃溶液4.0mL)，并在此温度下继续搅拌1小时。用饱和氯化铵溶液猝灭反应，将混合液注入水中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离(石油醚)得到1a 150mg，产率54％。

1a淡黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝2.44(s，3H)，6.23(d，J＝16.00Hz，1H)，6.89(d，J＝16.40Hz，1H)，7.24～7.38(m，5H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝19.46(SCH₃)，83.23(C≡)，91.56(C≡)，108.03(CH)，126.11(CH)，128.46(CH)，128.66(CH)，136.21(C)，140.32(CH).

FT-IR(KBr)：3026，2926，2135(C≡C)，1701，1597，1491，1447，1312，1072，1027，950，747，690，558，516cm^-1.

MS(EI)m/z(％)：174(M⁺，53).

实施例3

步骤同实施例1。以1-溴-4-(4-甲氧基)苯基-3-丁烯-2-酮为原料制备底物2b(R＝CH₃；Ar＝4-CH₃OC₆H₄)，产率65％。

1b淡黄色固体，熔点：50～52℃

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝2.10(s，3H)，3.83(s，2H)，3.85(s，3H)，6.85(d，J＝16.00Hz，1H)，7.92(d，J＝8.80Hz，2H)，7.54(d，J＝8.80Hz，2H)，7.64(d，J＝16.00Hz，1H).

MS(EI)m/z(％)：222(M⁺，85).

步骤同实施例2。底物为2b(R＝CH₃；Ar＝4-CH₃OC₆H₄)，产物为1b，产率70％。

1b黄色固体，熔点：32～34℃

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝2.44(s，3H)，3.81(s，3H)，6.08(d，J＝16.00Hz，1H)，6.83～6.88(m，3H)，7.30(d，J＝8.00Hz，2H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝19.52(SCH₃)，55.28(OCH₃)，82.06(C≡)，91.75(C≡)，105.72(CH)，114.11(CH)，127.49(CH)，129.07(C)，140.33(CH)，160.00(C).

FT-IR(KBr)：2926，2134(C≡C)，1604，1511，1308，1249，1175，1115，1030，952，848，807，773，739cm^-1.

MS(EI)m/z(％)：204(M⁺，74).

实施例4

步骤同实施例1。以1-溴-4-(4-甲基)苯基-3-丁烯-2-酮为原料制备底物2c(R＝CH₃；Ar＝4-CH₃C₆H₄)，产率73％。

2c黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝2.09(s，3H)，2.38(s，3H)，3.38(s，2H)，6.92(d，J＝16.00Hz，1H)，7.20(d，J＝8.00Hz，2H)，7.47(d，J＝8.00Hz，2H)，7.65(d，J＝15.60Hz，1H).

MS(EI)m/z(％)：206(M⁺，80).

步骤同实施例2。底物为2c(R＝CH₃；Ar＝4-CH₃C₆H₄)，产物为1c，产率43％。

1c无色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝2.34(s，3H)，2.44(s，3H)，6.18(d，J＝16.00Hz，1H)，6.87(d，J＝16.40Hz，1H)，7.12(d，J＝7.60Hz，2H)，7.26(d，J＝8.00Hz，2H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝19.52(SCH₃)，21.29(CH₃)，82.65(C≡)，91.72(C≡)，107.01(CH)，126.08(CH)，129.40(CH)，133.49(C)，138.61(C)，140.54(CH).

FT-IR(KBr)：3024，2925，2856，2731，2136(C≡C)，1899，1608，1512，1432，1378，1312，1269，1212，1181，1121，1038，954，799，700，520cm^-1.

MS(EI)m/z(％)：188(M⁺，70).

实施例5

步骤同实施例1。以1-溴-4-(4-氯)苯基-3-丁烯-2-酮为原料制备底物2d(R＝CH₃；Ar＝4-ClC₆H₄)，产率56％。

2d黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝2.09(s，3H)，3.38(s，2H)，6.95(d，J＝16.00Hz，1H)，7.37(d，J＝8.40Hz，2H)，7.51(d，J＝8.40Hz，2H)，7.62(d，J＝16.00Hz，1H).

MS(EI)m/z(％)：226[M⁺(³⁵Cl)，58]，228[M⁺(³⁷Cl)，20].

步骤同实施例2。底物为2d(R＝CH₃；Ar＝4-ClC₆H₄)，产物为1d，产率44％。

1d黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝2.45(s，3H)，6.20(d，J＝16.40Hz，1H)，6.83(d，J＝16.40Hz，1H)，7.20～7.29(m，4H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝19.51(SCH₃)，84.13(C≡)，91.42(C≡)，108.84(CH)，127.30(CH)，128.94(CH)，134.18(C)，134.82(C)，138.83(CH).

FT-IR(KBr)：3030，2926，2853，2136(C≡C)，1895，1668，1591，1489，1404，1312，1091，1012，848，805，753，718，518，448cm^-1.

MS(EI)m/z(％)：208[M⁺(³⁵Cl)，34]，210[M⁺(³⁷Cl)，13].

实施例6

步骤同实施例1。以1-溴-4-(3-溴)苯基-3-丁烯-2-酮为原料制备底物2e(R＝CH₃；Ar＝3-BrC₆H₄)，产率55％。

2e黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝2.09(s，3H)，3.38(s，2H)，6.97(d，J＝16.00Hz，1H)，7.29(t，J＝8.00Hz，1H)，7.49(d，J＝7.60Hz，1H)，7.52(d，J＝8.00Hz，1H)，7.59(d，J＝16.00Hz，1H)，7.73(t，J＝2.00Hz，1H).

MS(EI)m/z(％)：270[M⁺(⁷⁹Br)，49]，272[M⁺(⁸¹Br)，50].

步骤同实施例2。底物为2e(R＝CH₃；Ar＝3-BrC₆H₄)，产物为1e，产率42％。

1e黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝2.46(s，3H)，6.22(d，J＝16.40Hz，1H)，6.79(d，J＝16.00Hz，1H)，7.18(t，J＝7.60Hz，1H)，7.27(d，J＝8.00Hz，1H)，7.38(d，J＝7.60Hz，1H)，7.50(s，1H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝19.48(SCH₃)，84.67(C≡)，91.28(C≡)，109.71(CH)，122.88(C)，124.71(CH)，128.87(CH)，130.19(CH)，131.21(CH)，138.30(CH)，138.39(C).

FT-IR(KBr)：2925，2136(C≡C)，1589，1558，1476，1422，1312，1121，1071，946，775，680，617cm^-1.

MS(EI)m/z(％)：252[M⁺(⁷⁹Br)，17]，254[M⁺(⁸¹Br)，18].

实施例7

R＝CH₃CH₂；Ar＝Ph

在装有干燥管的反应瓶中加入甲醇(20mL)，于室温下加入金属钠(69mg，3mmol)，待金属钠反应完全，并且反应体系冷却至室温，向反应体系中加入乙硫醇(186mg，3mmol)，充分搅拌后，慢慢加入1-溴-4-苯基-3-丁烯-2-酮(560mg，2.5mmol)，加完后，TLC跟踪反应，约15min反应完毕，向反应液中加入100mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离[V(石油醚)∶V(CH₂Cl₂)＝5∶1]得到2f 366mg，产率71％。

2f黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝1.26(t，J＝7.60Hz，3H)，2.53(q，J＝7.20Hz，2H)，3.433(s，2H)，6.98(d，J＝16.00Hz，1H)，7.38～7.59(m，5H)，7.66(d，J＝16.40Hz，1H).

MS(EI)m/z(％)：206(M⁺，85).

实施例8

步骤同实施例2。底物为2f(R＝CH₃CH₂；Ar＝Ph)，产物为1f，产率67％。

1f黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝1.44(t，J＝7.60Hz，3H)，2.79(q，J＝7.60Hz，2H)，6.26(d，J＝16.00Hz，1H)，6.90(d，J＝16.00Hz，1H)，7.26～7.39(m，5H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝14.74(CH₃)，30.08(CH₂)，81.60(C≡)，93.20(C≡)，108.25(CH)，126.11(CH)，128.45(CH)，128.69(CH)，136.28(C)，140.20(CH).

FT-IR(KBr)：2927，2135(C≡C)，1670，1598，1492，1448，1257，950，748，691cm^-1.

MS(EI)m/z(％)：188(M⁺，30).

实施例9

步骤同实施例7。以1-溴-4-(4-甲氧基)苯基-3-丁烯-2-酮为原料制备底物2g(R＝CH₃CH₂；Ar＝4-CH₃OC₆H₄)，产率56％。

2g橙黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝1.26(t，J＝7.60Hz，3H)，2.54(q，J＝7.60Hz，2H)，3.43(s，2H)，3.84(s，3H)，6.86(d，J＝16.00Hz，1H)，6.92(d，J＝8.80Hz，2H)，7.54(d，J＝8.80Hz，2H)，7.63(d，J＝16.00Hz，1H).

MS(EI)m/z(％)：236(M⁺，100).

步骤同实施例2。底物为2g(R＝CH₃CH₂，Ar＝4-CH₃OC₆H₄)，产物为1g，产率47％。

1g黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝1.42(d，J＝7.20Hz，3H)，2.77(q，J＝7.20Hz，2H)，3.80(s，3H)，6.11(d，J＝16.00Hz，1H)，6.83～6.88(m，3H)，7.31(d，J＝8.80Hz，2H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝14.70(CH₃)，30.60(CH₂)，55.26(OCH₃)，80.36(C≡)，93.32(C≡)，105.81(CH)，114.08(CH)，127.45(CH)，129.06(C)，140.14(CH)，159.92(C).

FT-IR(KBr)：2929，2134(C≡C)，1604，1510，1249，1174，1032，953，813，771，532cm^-1.

MS(EI)m/z(％)：218(M⁺，91).

实施例10

步骤同实施例7。以1-溴-4-(4-甲基)苯基-3-丁烯-2-酮为原料制备底物2h(R＝CH₃CH₂；Ar＝4-CH₃C₆H₄)，产率52％。

2h黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝1.26(t，J＝7.60Hz，3H)，2.38(s，3H)，2.54(q，J＝7.20Hz，2H)，3.43(s，2H)，6.93(d，J＝16.00Hz，1H)，7.20(d，J＝8.00Hz，2H)，7.48(d，J＝8.00Hz，2H)，7.64(d，J＝15.60Hz，1H).

MS(EI)m/z(％)：220(M⁺，100).

步骤同实施例2。底物为2h(R＝CH₃CH₂，Ar＝4-CH₃C₆H₄)，产物为1h，产率42％。

1h黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝1.43(t，J＝7.20Hz，3H)，2.34(s，3H)，2.78(q，J＝7.60Hz，2H)，6.20(d，J＝16.00Hz，1H)，6.88(d，J＝16.40Hz，1H)，7.13(d，J＝8.40Hz，2H)，7.26(d，J＝7.20Hz，2H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝14.74(CH₃)，21.30(CH₃)，30.08(CH₂)，80.98(C≡)，93.29(C≡)，107.13(CH)，126.05(CH)，129.40(CH)，133.51(C)，138.56(C)，140.37(CH).

FT-IR(KBr)：2925，2135(C≡C)，1609，1513，1455，1376，1255，953，798，519cm^-1.

MS(EI)m/z(％)：202(M⁺，80).

实施例11

步骤同实施例7。以1-溴-4-(4-氯)苯基-3-丁烯-2-酮为原料制备底物2i(R＝CH₃CH₂；Ar＝4-ClC₆H₄)，产率50％。

2i黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝1.26(s，J＝7.60Hz，3H)，2.53(q，J＝7.60Hz，2H)，3.42(s，2H)，6.96(d，J＝16.00Hz，1H)，7.37(d，J＝8.80Hz，2H)，7.51(d，J＝8.80Hz，2H)，7.61(d，J＝16.00Hz，1H).

MS(EI)m/z(％)：240[M⁺(³⁵Cl)，100]，242[M⁺(³⁷Cl)，37].

步骤同实施例2。底物为2i(R＝CH₃CH₂，Ar＝4-ClC₆H₄)，产物为1i，产率54％。

1i黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝1.43(t，J＝7.20Hz，3H)，2.78(q，J＝7.20Hz，2H)，6.22(d，J＝16.40Hz，1H)，6.82(d，J＝16.40Hz，1H)，7.20～7.28(m，4H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝14.73(CH₃)，30.03(CH₂)，82.41(C≡)，92.93(C≡)，108.82(CH)，127.19(CH)，128.83(CH)，133.99(C)，134.70(C)，138.57(CH).

FT-IR(KBr)：2927，2134(C≡C)，1490，1404，1257，1091，1012，952，849，805，717，517cm^-1.

MS(EI)m/z(％)：222[M⁺(³⁵Cl)，74]，224[M⁺(³⁷Cl)，27].

实施例12

步骤同实施例7。以1-溴-4-(3-溴)苯基-3-丁烯-2-酮为原料制备底物2j(R＝CH₃CH₂；Ar＝3-BrC₆H₄)，产率57％。

2j橙黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝1.26(t，J＝7.60Hz，3H)，2.52(q，J＝7.60Hz，2H)，3.42(s，2H)，6.97(d，J＝15.60Hz，1H)，7.27(t，J＝8.00Hz，1H)，7.49(d，J＝8.00Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.00Hz，J＝0.80Hz，1H)，7.57(d，J＝16.00Hz，1H)，7.72(s，1H).

MS(EI)m/z(％)：284[M⁺(⁷⁹Br)，53]，286[M⁺(⁸¹Br)，54].

步骤同实施例2。底物为2j(R＝CH₃CH₂，Ar＝3-BrC₆H₄)，产物为1j，产率40％。

1j黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝1.43(t，J＝7.60Hz，3H)，2.79(q，J＝7.60Hz，2H)，6.24(d，J＝16.00Hz，1H)，6.78(d，J＝16.40Hz，1H)，7.18(t，J＝7.60Hz，1H)，7.27(d，J＝8.00Hz，1H)，7.38(d，J＝8.00Hz，1H)，7.50(s，1H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝14.73(CH₃)，30.05(CH₂)，83.02(C≡)，92.85(C≡)，109.79(CH)，122.82(C)，124.63(CH)，128.79(CH)，130.14(CH)，131.10(CH)，138.07(CH)，138.37(C).

FT-IR(KBr)：2926，2134(C≡C)，1589，1559，1476，1422，1255，1070，946，775，681cm^-1.

MS(EI)m/z(％)：266[M⁺(⁷⁹Br)，16]，268[M⁺(⁸¹Br)，17].

实施例13

R＝Ph；Ar＝Ph

在室温下，将苯硫酚(0.23mL，2.2mmol)加入NaOH(100mg，2.5mmol)的甲醇(20mL)溶液中，稍微搅拌后，旋出溶剂，得到白色的粘稠的浆状物，然后将1-溴-4-苯基-3-丁烯-2-酮(450mg，2.0mmol)的DMSO(10mL)溶液加入该浆状物中，在室温下继续搅拌，TLC跟踪反应(约15min)，待原料反应完全，将此混合物倒入大量水中，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离[V(石油醚)∶V(CH₂Cl₂)＝5∶1]得到2k 298mg黄色油状物，产率59％。

2k黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝3.86(s，2H)，6.99(d，J＝16.00Hz，1H)，7.21(t，J＝7.20Hz，1H)，7.29(t，J＝7.60Hz，2H)，7.37～7.54(m，7H)，7.60(d，J＝16.00Hz，1H).

MS(EI)m/z(％)：254(M⁺，100).

实施例14

步骤同实施例2。底物为2k(R＝Ph，Ar＝Ph)，产物为1k，产率58％。

1k黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝6.36(d，J＝16.00Hz，1H)，7.02(d，J＝16.00Hz，1H)，7.22～7.51(m，10H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝77.48(C≡)，97.57(C≡)，107.66(CH)，126.17(CH)，126.31(CH)，126.53(CH)，128.75(CH)，128.80(CH)，129.24(CH)，132.99(C)，136.02(C)，141.57(CH).

FT-IR(KBr)：2924，2145(C≡C)，1582，1478，1442，1084，1023，950，780，737，688cm^-1.

MS(EI)m/z(％)：236(M⁺，100).

实施例15

步骤同实施例13。以1-溴-4-(4-甲氧基)苯基-3-丁烯-2-酮为原料制备底物2l(R＝Ph；Ar＝4-CH₃OC₆H₄)，产率70％。

2l淡黄色固体，熔点：60～62℃

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝3.82(s，3H)，3.85(s，2H)，6.86(d，J＝16.00Hz，1H)，6.89(d，J＝8.80Hz，2H)，7.20(t，J＝7.20Hz，1H)，7.27(t，J＝8.00Hz，2H)，7.38(d，J＝8.00Hz，2H)，7.48(d，J＝8.40Hz，2H)，7.56(d，J＝16.00Hz，1H).

MS(EI)m/z(％)：284(M⁺，100).

步骤同实施例2。底物为2l(R＝Ph，Ar＝4-CH₃OC₆H₄)，产物为1l，产率44％。

1l黄色固体，熔点：27～29℃

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝3.82(s，3H)，6.22(d，J＝16.00Hz，1H)，6.86(t，J＝8.80Hz，2H)，6.99(d，J＝16.00Hz，1H)，7.24(t，J＝7.20Hz，1H)，7.33～7.37(m，4H)，7.45(dd，J＝8.00Hz，J＝0.80Hz，2H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝55.30(OCH₃)，76.18(C≡)，97.88(C≡)，105.17(CH)，114.15(CH)，126.00(CH)，126.39(CH)，127.72(CH)，129.18(CH)，133.23(C)，137，92(C)，141.60(CH)，160.19(C).

FT-IR(KBr)：2932，2136(C≡C)，1603，1509，1478，1440，1322，1306，1257，1028，950，843，808，741，688cm^-1.

MS(EI)m/z(％)：266(M⁺，100).

实施例16

步骤同实施例13。以1-溴-4-(4-甲基)苯基-3-丁烯-2-酮为原料制备底物2m(R＝Ph；Ar＝4-CH₃C₆H₄)，产率55％。

2d黄色固体，熔点：58～60℃

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝2.37(s，3H)，3.86(s，2H)，6.94(d，J＝16.00Hz，1H)，7.17～7.23(m，3H)，7.28(t，J＝7.60Hz，2H)，7.38(d，J＝7.20Hz，2H)，7.42(d，J＝8.00Hz，2H)，7.58(d，J＝16.00Hz，1H).

MS(EI)m/z(％)：268(M⁺，100).

步骤同实施例2。底物为2m(R＝Ph，Ar＝4-CH₃C₆H₄)，产物为1m，产率55％。

1m淡黄色固体，熔点：24～26℃

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝2.35(s，3H)，6.31(d，J＝16.40Hz，1H)，7.00(d，J＝16.00Hz，1H)，7.15(d，J＝8.00Hz，2H)，7.23(t，J＝7.60Hz，1H)，7.31(d，J＝8.00Hz，2H)，7.35(t，J＝8.00Hz，2H)，7.45(d，J＝8.00Hz，J＝1.20Hz，2H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝21.33(CH₃)，76.86(C≡)，97.75(C≡)，106.54(CH)，126.11(CH)，126.26(CH)，126.47(CH)，128.40(C)，129.21(CH)，129.46(CH)，133.28(C)，138.97(C)，141.78(CH).

FT-IR(KBr)：2922，2137(C≡C)，1582，1512，1478，1441，1180，1084，1023，954，798，737，687，517cm^-1.

MS(EI)m/z(％)：250(M⁺，100).

实施例17

步骤同实施例13。以1-溴-4-(4-氯)苯基-3-丁烯-2-酮为原料制备底物2n(R＝Ph；Ar＝4-ClC₆H₄)，产率48％。

2n淡黄色固体，熔点：44～46℃

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝3.84(s，2H)，6.95(d，J＝16.00Hz，1H)，7.22(t，J＝8.40Hz，1H)，7.28(t，J＝7.60Hz，2H)，7.35(d，J＝8.40Hz，2H)，7.38(d，J＝7.60Hz，2H)，7.44(d，J＝8.80Hz，2H)，7.53(d，J＝16.00Hz，1H).

MS(EI)m/z(％)：288[M⁺(³⁵Cl)，100]，290[M⁺(³⁷Cl)，35].

步骤同实施例2。底物为2n(R＝Ph，Ar＝4-ClC₆H₄)，产物为1n，产率53％。

1n黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝6.33(d，J＝16.00Hz，1H)，6.95(d，J＝16.00Hz，1H)，7.16～7.49(m，9H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝78.33(C≡)，97.22(C≡)，108.32(CH)，126.24(CH)，126.63(CH)，127.44(CH)，128.98(CH)，129.27(CH)，132.80(C)，134.47(C)，134.54(C)，139.99(CH).

FT-IR(KBr)：2925，2137(C≡C)，1582，1512，1490，1478，1442，1092，1023，1012，952，937，848，805，737，687，517cm^-1.

MS(EI)m/z(％)：270[M⁺(³⁵Cl)，91]，272[M⁺(³⁷Cl)，35].

实施例18

步骤同实施例13。以1-溴-4-(3-溴)苯基-3-丁烯-2-酮为原料制备底物2o(R＝Ph；Ar＝3-BrC₆H₄)，产率48％。

2o黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝3.84(s，2H)，6.97(d，J＝16.00Hz，1H)，7.20～7.32(m，4H)，7.38(dd，J＝7.60Hz，J＝0.80Hz，2H)，7.43(d，J＝7.60Hz，1H)，7.48～7.52(m，2H)，7.66(t，J＝2.00Hz，1H).

MS(EI)m/z(％)：332[M⁺(⁷⁹Br)，99]，334[M⁺(⁸¹Br)，100].

步骤同实施例2。底物为2o(R＝Ph，Ar＝3-BrC₆H₄)，产物为1o，产率47％。

1o黄色油状物

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝6.36(d，J＝16.00Hz，1H)，6.91(d，J＝16.00Hz，1H)，7.18～7.46(m，8H)，7.54(s，1H).

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ＝78.57(C≡)，96.77(C≡)，108.92(CH)，122.60(C)，124.54(CH)，125.92(CH)，126.34(CH)，128.70(CH)，128.96(CH)，129.91(CH)，131.17(CH)，132.34(C)，137.81(C)，139.11(CH).

FT-IR(KBr)：2924，2137(C≡C)，1587，1560，1477，1441，1422，1070，1023，996，946，775，737，681cm^-1.

MS(EI)m/z(％)：314[M⁺(⁷⁹Br)，52]，316[M⁺(⁸¹Br)，53].

Claims

1.一种共轭烯炔硫醚的一锅合成方法，其特征在于，由通式为2的1-烃硫基-4-芳基-3-丁烯-2-酮底物一锅合成通式为1的共轭烯炔硫醚类化合物，

通式中R为苯基；Ar为4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基或3-溴苯基；

所述的一锅反应合成是在氮气保护条件下，将六甲基二硅基氨基锂LiHMDS，氯磷酸二乙酯ClP(O)(OEt)₂和LiHMDS依次加入到底物2的无水溶液中反应完成的；在加入LiHMDS反应时的温度控制在-40～-78℃；加入ClP(O)(OEt)₂后，体系升温至10～30℃下反应。

2.根据权利要求1所述的共轭烯炔硫醚的一锅合成方法，其特征在于，第一次加入LiHMDS反应时间为10～30分钟；第二次加入LiHMDS反应时间为1～3小时；体系在10～30℃下反应10～30分钟。

3.根据权利要求1或2所述的共轭烯炔硫醚的一锅合成方法，其特征在于，底物2:第一次加入的LiHMDS:ClP(O)(OEt)₂:第二次加入的LiHMDS的摩尔比1:0.8～1.2:1.0～1.4:1.0～2.5。

4.根据权利要求1所述的共轭烯炔硫醚的一锅合成方法，其特征在于，无水溶液为四氢呋喃或乙醚。

5.根据权利要求1所述的共轭烯炔硫醚的一锅合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)在-78℃氮气保护下，将LiHMDS滴加到底物2的四氢呋喃溶液中，搅拌10～30分钟，底物2和LiHMDS的摩尔比为1:0.8～1.2；

2)将ClP(O)(OEt)₂滴加到上述反应体系中，滴加完毕后，移走冷却装置，自然升至室温并继续搅拌10～30分钟，底物2和ClP(O)(OEt)₂摩尔比为1:1.0～1.4；

3)重新将反应体系冷却至-78℃，再向上述反应体系中滴加LiHMDS，并在此温度下继续搅拌1～3小时，底物2和LiHMDS的摩尔比为1:1.0～2.5；