JP2005314322A - カテコール誘導体およびその前駆体の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 高収率かつ高選択率で３位にフッ素原子を有するカテコール誘導体を製造する方法を提供する。
【解決手段】 下記化合物（１）に、ジアミンの存在下アルキルリチウムを作用させることによってリチオ化し、つぎに化合物（４）を作用させて化合物（５）を得る。化合物（５）においては加水分解反応により化合物（６）得る。化合物（５）または化合物（６）においては、酸化的分解反応により化合物（７）を得る。 化合物（７）においては、アルキル化反応を行うことにより化合物（８）を得る。または化合物（７）においては、脱アルキル化反応を行って化合物（９）を得る。
【化１】

【選択図】 なし

Description

本発明はカテコール誘導体およびその前駆体の製造方法に関する。さらに詳しくは、医薬または農薬の中間体として有用である３位にフッ素原子を有するカテコール誘導体およびその前駆体の製造方法に関する。

３位にフッ素原子を有するカテコール誘導体の製造方法としては、以下の方法が報告されている。
（１）２，３−ジメトキシアニリンをジアゾ化してジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩とし、バルツシーマン反応によって３−フルオロ−１，２−ジメトキシベンゼンを得て、次に塩化アルミニウムを反応させて脱メチル化して３−フルオロカテコールを得る方法（非特許文献１参照。）。
（２）３−フルオロアニソールに超低温条件下でｎ−ブチルリチウムを反応させ、つぎにホウ酸トリメチルを反応させたのち、塩酸で処理することによって（６−フルオロ−２−メトキシフェニル）ホウ酸を得る。つぎに（６−フルオロ−２−メトキシフェニル）ホウ酸に過酸化水素を反応させて３−フルオロ−２−ヒドロキシアニソールを得る方法（非特許文献２参照。）。
コース（Ｃｏｒｓｅ）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９５１年、第１６巻、１３４５〜１３４８頁。 ラッド（Ｌａｄｄ）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８１年、第４６巻、２０３〜２０６頁。

しかし、（１）の方法は、中間体であるジアゾニウム塩が不安定であり、爆発性がある問題があった。また、バルツシーマン反応の収率が５８％、脱メチル化の収率が７７％と不充分であり、総合収率が低い問題があった。さらに反応時間が長い問題があった。
（２）の方法は、精製前の粗３−フルオロ−２−ヒドロキシアニソールの収率が５３％と低く、工業的な大量生産においては不適当な方法であった。また、本発明者らが（２）の方法に準じて実験を行ったところ、中間化合物である（６−フルオロ−２−メトキシフェニル）ホウ酸の純度が低く、分離困難な不純物が多数副生することが認められた。このことから（２）の方法における低収率の原因は、中間化合物であるホウ酸誘導体の低収率に起因することが示唆された。
本発明は、かかる従来技術の問題点に鑑みてなされたものであり、高選択率かつ高収率で３位にフッ素原子を有するカテコール誘導体を製造する方法を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討し、３位にフッ素原子を有するアルコキシベンゼンに、ジアミンの存在下アルキルリチウムを作用させることにより、３位にフッ素原子を有するカテコール誘導体の前駆体であるホウ酸誘導体を、高選択率かつ高収率で合成できることを見いだした。すなわち、本発明は以下の態様を含む。

［１］下式（１）で表される化合物に、ジアミンの存在下アルキルリチウムを作用させてリチオ化した後下式（４）で表される化合物を作用させ、つぎに加水分解反応を行うことを特徴とする、下式（６）で表される化合物の製造方法。
ただし、Ｒ^１およびＲ^３はそれぞれ独立にアルキル基または置換アルキル基である。

［２］Ｒ^１がエチル基である［１］に記載の製造方法。
［３］ジアミンがＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンまたは１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタンである［１］または［２］に記載の製造方法。

［４］［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法によって得た式（６）で表わされる化合物に対し、酸化的分解反応を行うことを特徴とする下式（７）で表される化合物の製造方法。ただし、式（７）におけるＲ^１は前記と同じ意味を示す。

［５］下式（１）で表される化合物に、ジアミンの存在下アルキルリチウムを作用させてリチオ化した後下式（４）で表される化合物を作用させ、つぎに酸化的分解反応を行うかまたは加水分解反応と酸化的分解反応をこの順で行うことを特徴とする、下式（７）で表される化合物の製造方法。
ただし、Ｒ^１およびＲ^３はそれぞれ独立にアルキル基または置換アルキル基である。

［６］［４］または［５］に記載の製造方法によって得た式（７）で表わされる化合物をアルキル化することを特徴とする下式（８）で表わされる化合物の製造方法。
ただし、Ｒ^４はアルキル基または置換アルキル基である。

［７］Ｒ^４がエチル基である［６］に記載の製造方法。

［８］［４］または［５］に記載の製造方法によって得た式（７）で表わされる化合物を脱アルキル化することを特徴とする下式（９）で表わされる化合物の製造方法。

本発明によれば、３位にフッ素原子を有するカテコール誘導体の前駆体化合物である式（６）で表される化合物、または３位にフッ素原子を有するカテコール誘導体である式（７）で表される化合物を高収率で合成できる。その結果、該式（６）で表される化合物から誘導される式（７）〜（９）に係る化合物も高収率で合成できる。また、式（７）で表される化合物から誘導される式（８）または式（９）に係る化合物も高収率で合成できる。

本明細書においては、式（１）で表される化合物を「化合物（１）」のようにも記す。他の式で表される化合物についても同様に記す。
本発明の製造方法の概要は下式で示すことができる。ただし、本発明は下式に限定されない。

すなわち、本発明においては、化合物（１）から（ａ＋ｂ）工程を行って化合物（６）を得る。得られた化合物（６）から酸化的分解反応（（ｃ２）工程）を行って化合物（７）を得る。また、化合物（１）から（ａ＋ｃ１）工程を行って化合物（７）を得ることもできる。さらに、化合物（７）からアルキル化反応（（ｄ）工程）を行うことにより化合物（８）を得る。また、該化合物（７）から脱アルキル化反応（（ｅ）工程）を行って化合物（９）を得る。

化合物（１）から化合物（６）を得る工程では、途中に式（５）で表される化合物が生成していると考えられる。この化合物（５）は、化合物（１）にジアミンの存在下アルキルリチウムを作用させてリチオ化した後化合物（４）を作用させることにより生成すると考えられる化合物である。化合物（１）から化合物（５）を得る工程を（ａ）工程という。また、化合物（５）から化合物（６）を得る工程（加水分解反応）を（ｂ）工程という。上記（ａ＋ｂ）工程はこれら２つの工程を順次行う工程をいう。
同様に化合物（１）から化合物（７）を得る工程でも途中に化合物（５）が生成していると考えられる。化合物（５）から化合物（７）を得る工程を（ｃ１）工程という。上記（ａ＋ｃ１）工程は（ａ）工程と（ｃ１）工程を順次行う工程をいう。

本発明の化合物（１）から化合物（７）を製造する方法は、化合物（１）から（ａ＋ｃ１）工程を行って化合物（７）を製造する方法であってもよく、化合物（１）から（ａ＋ｂ）工程と（ｃ２）工程を順次行って化合物（７）を製造する方法であってもよい。後者の場合、途中の化合物（６）を実際に単離することなく化合物（７）を製造することもできる。
化合物（５）は、実際に生成している化合物であり単離できないわけではないと考えられる。しかし本発明の製造方法においては化合物（５）を単離する必要性は実質的にない。以下の説明では化合物（５）が生成しているとみなして各工程を説明する。
以下、（ａ）工程〜（ｅ）工程を順に説明する。

（ａ）工程は、化合物（１）にジアミンの存在下アルキルリチウムを作用させることによってリチオ化し、つぎに式Ｂ（ＯＲ^３）_３で表される化合物（４）（ただし、式中のＲ^３はアルキル基または置換アルキル基である。）を作用させることによって化合物（５）を得る工程である。
（ａ）工程の出発物質である化合物（１）は、公知の化合物であるか、または公知の化合物に公知の方法を適用することにより合成できる。化合物（１）においてＲ^１はアルキル基または置換アルキル基である。
Ｒ^１がアルキル基である場合には、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖のアルキル基が挙げられ、特に炭素数１〜４の該基が好ましい。炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、およびｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
置換アルキル基は、上記アルキル基中の水素原子の１個以上が、本発明の反応に不活性な置換基で置換された基である。該置換基としては、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエトキシ基、およびフェニル基等が挙げられる。Ｒ^１が置換アルキル基である場合の例としては、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ベンジル基等が挙げられる。
このうちＲ^１としては、アルキル基が好ましく、メチル基またはエチル基が特に好ましい。

アルキルリチウムとしては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウムなどが好ましく、ｎ−ブチルリチウムが特に好ましい。
アルキルリチウムの量は、化合物（１）に対して０．９〜５倍モルが好ましく、１〜１．８倍モルが好ましい。

リチオ化の際に共存させるジアミンとしては、脂肪族３級ジアミンが好ましく、経済的な観点および取り扱いが容易である点からＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンまたは１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタンが特に好ましい。
ジアミンの量は化合物（１）に対し１〜１０倍モルが好ましく、１〜３倍モルが特に好ましい。

リチオ化には、溶媒を用いるのが好ましい。溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、石油エーテル、およびシクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；またはこれらの混合溶媒が好ましく、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ｎ−ヘキサン、またはこれらの混合溶媒が特に好ましい。

リチオ化は、溶媒中に化合物（１）とジアミンとを溶解した溶液に、アルキルリチウムを滴下することによって行うのが好ましい。反応温度としては、−１００〜０℃が好ましく、−８０〜−２０℃が特に好ましく、−７０〜−５０℃がとりわけ好ましい。
リチオ化反応では、下式（３）（ただし、Ｒ^１は、式（１）におけるＲ^１に対応する同一の基である。）で示すように、リチウムイオンと対をなすカルバニオンが生成しているものと考えられる。なお、リチウムイオンとカルバニオンとの結合は共有結合性を有するとも考えられる。

つぎに（ａ）工程においては、化合物（１）のリチオ化反応の生成物に化合物（４）を作用させて化合物（５）を得る。本発明においては化合物（１）のリチオ化反応生成物を確認した後に化合物（４）を作用させてもよく、リチオ化反応が終了した後にリチオ化反応生成物を確認することなく化合物（４）を作用させてもよく、後者の方法によるのが好ましい。リチオ化反応生成物の生成を確認しなくても、本発明の方法は実施できる。
式（４）中のＲ^３はアルキル基または置換アルキル基である。式（４）中のＲ^３がアルキル基である場合、Ｒ^１と同様の基が例示され、メチル基、エチル基、またはイソプロピル基が好ましい。Ｒ^３が置換アルキル基である場合、アルキル基中の水素原子の１個以上が反応に不活性な置換基で置換された基が好ましく、置換アルキル基であるＲ^１と同様の基が特に好ましい。
Ｒ^３としては、アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、またはイソプロピル基が特に好ましく、メチル基またはイソプロピル基がとりわけ好ましい。
また、式（５）中のＲ^１は式（１）中のＲ^１に対応する同一の基であり、式（５）中のＲ^３は式（４）中のＲ^３に対応する同一の基である。
化合物（４）としては、ホウ酸トリメチル、またはホウ酸トリイソプロピル等が好ましい。化合物（４）の量は、化合物（１）に対して０．５〜２倍モルが好ましく、０．９〜１．２倍モルが特に好ましい。

化合物（５）の製造は、上記リチオ化を行った反応粗液に化合物（４）を滴下することによって行うのが好ましい。この反応温度としては、−１００〜＋２５℃が好ましく、−７０〜−２０℃が特に好ましい。また、反応を迅速に進行させるために、反応温度はリチオ化反応の際の温度と同じ温度、または、該温度よりも高い温度であることが好ましい。後者の温度とする場合、化合物（４）を加えた後に、ゆっくりと昇温するのが好ましい。
反応時間は反応の進行状況を分析しながら適宜変更すればよく、工業的な製法においては、０．５〜４８時間が好ましく、０．５〜５時間が特に好ましい。
化合物（５）において、後述する（ｃ１）工程を行う場合は、（ａ）工程の反応粗液から単離した化合物（５）を用いて行ってもよく、化合物（５）を含んだままの反応粗液を用いて（ｃ１）工程を行ってもよく、後者が好ましい。

（ｂ）工程は、化合物（５）を加水分解することによって、化合物（６）を得る工程である。式（６）中のＲ^１は式（５）中のＲ^１に対応する同一の基である。（ａ）工程の生成物である化合物（５）は単離される必要はなく、化合物（５）を含む（ａ）工程で得られた反応粗液を用いて加水分解反応を行うことが好ましい。
（ｂ）工程は、化合物（５）を得た反応粗液に、水または酸を加えることにより行うことができ、酸を加えることによって行うのが好ましい。酸としては、プロトン酸が好ましく、塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、および硝酸等の無機酸が特に好ましい。（ｂ）工程における反応温度は、−７０〜＋１００℃が好ましく、−５０〜＋２５℃が特に好ましい。
（ｂ）工程の後に（ｃ２）工程を行う場合は、（ｂ）工程の反応粗液から単離した化合物（６）を用いても、化合物（６）を含んだままの反応粗液に対して（ｃ２）工程を行ってもよく、後者が好ましい。

（ｃ１）工程は化合物（５）を酸化的に分解することによって、（ｃ２）工程は化合物（６）を酸化的に分解することによって、化合物（７）を得る工程である。ただし、式（７）中のＲ^１は、式（５）または式（６）中のＲ^１に対応する同一の基である。
（ｃ１）工程および（ｃ２）工程は酸化剤を用いて行うのが好ましく、酸化剤としては、過酸化物；トリエチルアミンオキシドおよびピリジンオキシド等のアミンオキシド；酸素等が挙げられ、過酸化物が好ましい。過酸化物としては、過酸化水素、過酢酸、およびｍ−クロロ過安息香酸等が挙げられ、過酸化水素が好ましい。過酸化水素は水溶液として使用するのが好ましい。
（ｃ１）工程および（ｃ２）工程においては溶媒を用いるのが好ましい。溶媒としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサン、およびトルエンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタンおよびクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；塩酸および酢酸などの酸；水が挙げられる。溶媒は１種を用いてもよく、２種以上の混合溶媒として用いてもよい。

前記（ｂ）工程、（ｃ１）工程、および（ｃ２）工程は、目的とする化合物が化合物（６）であるか化合物（７）であるか、（ａ）工程で用いた反応後のリチオ化剤の量、酸化剤の種類、等に応じて、適宜反応ルートや方法を選択するのが好ましい。
たとえば、目的とする化合物が化合物（６）である場合、本発明においては、前記の（ａ）工程で得た化合物（５）を加水分解して化合物（６）を得る方法を採用する。該方法においては、化合物（５）の生成を確認してもしなくてもよい。化合物（５）の生成を確認しない場合には、化合物（１）において（ａ）工程の反応後に、加水分解反応を順に実施すればよい。化合物（６）は、カップリング反応に用いうる有用な中間体である。
目的とする化合物が化合物（７）である場合、本発明においては、化合物（５）から化合物（７）を直接得てもよく、化合物（５）から化合物（６）を経由し化合物（７）を得てもよく、後者の方法で実施するのが好ましい。
該後者の化合物（６）を経由する方法は、（ａ）工程で使用した残余のリチオ化剤が反応系中に存在する場合に、加水分解反応における水がリチオ化剤を分解し、つぎの酸化反応での過剰な発熱を防止できる方法である。また、化合物（５）から化合物（７）を直接得る方法に比べて、工業的な製造において使用いやすい酸化剤を選択できる方法である。
さらに化合物（５）から化合物（７）を直接得る方法においても、過酸化物の水溶液を用いた場合には、反応は化合物（６）を経由して進行していると考えられる。しかし、過酸化物の水溶液を用いた反応において化合物（６）の生成を確認する必要はない。

（ｄ）工程は、化合物（７）をアルキル化することにより、化合物（８）を得る工程である。ただし、式（８）中のＲ^１は式（７）中のＲ^１に対応する同一の基であり、式（８）中のＲ^４は、アルキル基または置換アルキル基である。
Ｒ^４がアルキル基である場合、アルキル基としてはＲ^１と同様の基が挙げられ、メチル基、エチル基、またはイソプロピル基が好ましい。Ｒ^４が置換アルキル基である場合、アルキル基中の水素原子の１個以上が反応に不活性な置換基で置換された基が好ましく、置換アルキル基であるＲ^１と同様の基が特に好ましい。Ｒ^４としては、エチル基が好ましい。

（ｄ）工程は、化合物（７）にアルキル化剤と塩基とを反応させて行うのが好ましい。
アルキル化剤としては、ヨウ化メチル、臭化メチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、１−ブロモプロパン、２−ブロモプロパン、２−ヨードプロパン、２−クロロ−２−メチルプロパン、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド、メトキシメチルクロリド、およびメトキシエトキシメチルクロリド等のハロゲン化アルキル；メタンスルホン酸エチルおよびｐ−トルエンスルホン酸エチル等のスルホン酸エステル；硫酸ジメチル等の硫酸ジアルキル等が挙げられ、ハロゲン化アルキルが好ましい。
塩基としては、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド；水素化ナトリウム等の無機塩基、およびトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[５.４．０]ウンデカ−７−エン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン等の有機塩基が挙げられ、無機塩基が好ましい。無機塩基は水溶液として使用してもよい。

（ｄ）工程の溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、およびクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ＴＨＦ、ジエチルエーテル、およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒；メタノールおよびエタノール等のアルコール系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の有機溶媒、および水が好ましい。これらの溶媒は１種を用いてもよく２種以上の混合溶媒として用いてもよい。
前記の有機溶媒のうち、非水溶性有機溶媒と水との混合溶媒を用いる場合は、相関移動触媒を添加するのが好ましい。相関移動触媒としては、テトラアルキルアンモニウム塩、またはテトラアルキルホスホニウム塩が用いられ、テトラアルキルアンモニウム塩が好ましい。テトラアルキルアンモニウム塩としては、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリエチルベンジルアンモニウムブロミド、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド、およびテトラメチルアンモニウムクロリド等が挙げられる。

（ｅ）工程は、化合物（７）の脱アルキル化反応により、化合物（９）を得る工程である。脱アルキル化反応は脱アルキル化剤を用いた反応、または、水素添加反応によって行うのが好ましい。
脱アルキル化剤としては、酸が好ましい。酸としては、プロトン酸またはルイス酸が好ましい。酸の例としては、臭化水素酸、臭化水素酸−酢酸、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩酸、酢酸、およびトリフルオロ酢酸が挙げられ、臭化水素酸、臭化水素酸−酢酸、または三臭化ホウ素が好ましい。脱アルキル化反応の例としては、（ｃ１）工程または（ｃ２）工程で得られる化合物（７）を含む反応粗液に脱アルキル化剤を加えることによって行う反応、または、溶媒中に、予め単離した化合物（７）と脱アルキル化剤とを加えることによって行う反応、が挙げられる。
水素添加反応による脱アルキル化反応は、Ｒ^１がベンジル基等の水素添加反応によって脱アルキル化できる基である場合に実施するのが好ましい。水素添加反応は溶媒の存在下に行ってもよく、該溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、ＴＨＦ、および酢酸等が挙げられる。水素添加反応の例としては、たとえば、パラジウム−炭素等の触媒存在下、化合物（７）のイソプロパノール溶液中に、大気圧〜０．５ＭＰａ程度の圧力において、水素をフィードすることによって行う反応が挙げられる。

本発明の各製造方法における生成物においては、反応後に、それぞれ常法により後処理工程や精製工程を行ってもよい。また、該生成物が連続する反応工程の中間生成物である場合には反応粗液のままつぎの工程に用いても、後処理工程や精製工程を行った後につぎの工程に用いてもよく、前者が好ましい。たとえば、化合物（５）および化合物（６）から、それぞれ化合物（７）を得る（ｃ１）工程および（ｃ２）工程においては、該化合物（５）を含む反応粗液、および、該化合物（６）を含む反応粗液をそのまま用いて、それぞれの反応粗液に酸化剤を添加することにより化合物（７）を得ることができる。
また、生成物をつぎの反応工程に用いることなく目的とする用途に用いる場合には、後処理工程や精製工程を行うのが通常であるが、必要に応じて反応粗液のまま目的とする用途に用いてもよい。
反応粗液から生成物を単離する方法としては、有機溶媒等による抽出、水による洗浄、有機溶媒等への分散、濃縮、結晶化等の方法が挙げられる。また、これらの方法と、蒸留、再結晶、昇華、シリカゲルクロマトグラフィー等の方法を組み合わせる方法等も挙げられる。また、前記反応工程において酸を用いる反応を行った場合（たとえば、（ｂ）工程、（ｅ）工程等）においは、反応後に中和を行うのが好ましい。
化合物（６）、化合物（７）、化合物（８）および化合物（９）は、医薬、農薬、および機能性材料等の中間体として有用な化合物である。

本発明において、化合物（６）または化合物（７）を高選択率かつ高収率で合成できる理由は、必ずしも明確ではないが、以下のように考えられる。
化合物（１）に、アルキルリチウムを作用させると、アルコキシ基およびフッ素原子の電子的効果によって、高い酸性度を有する２位の水素原子が引き抜かれる。これによりリチウムイオンと対をなす前記カルバニオンが生成する。
このとき、共存するジアミンがリチウムイオンに配位することにより、フッ化リチウムの脱離によるアルコキシベンザインの生成が抑制され、不純物の生成が抑制されるものと考えられる。また、ジアミンがリチウムイオンに配位することによって、リチウムイオンとカルバニオンとの結合の分極が大きくなるとともに、カルバニオン分子間の会合も起こりにくくなる。その結果、カルバニオンの求核性が向上し、該カルバニオンと化合物（４）との反応が高選択率かつ高収率で進行することが可能になり、化合物（５）が高収率で生成すると考えられる。
そして、化合物（５）に対する加水分解反応は高収率で進行するため、化合物（６）を高選択率かつ高収率で合成でき、化合物（５）に対する酸化的分解反応も高収率で進行するため、化合物（７）を高選択率かつ高収率で合成できると考えられる。
さらに、本発明の方法によれば、化合物（６）を高選択率かつ高収率で得られることから、該化合物（６）から誘導される化合物（７）〜（９）をも高選択率かつ高収率で生成させうる。また、化合物（７）も高選択率かつ高収率で得られることから、該化合物（７）から誘導される化合物（８）または化合物（９）をも高選択率かつ高収率で生成させうる。

以下本発明の実施例を説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されない。以下において、例１、例３〜９は実施例であり、例２は比較例である。
なお、製造した化合物の構造は公知のＮＭＲのデータと比較することにより決定した。ただし、例４については、ＮＭＲの測定結果に加え、下記条件の高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣと略記する。）における保持時間を標準サンプルと比較することにより決定した。
化合物の純度はＨＰＬＣを用い、下記の条件で分析した。なお、分析結果における％は、クロマトグラムにおける各ピークの面積％であることを示す。
例１〜例８については、カラムとして、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ ＡＭ−３０３（２５０×４．６ｍｍ、ＹＭＣ社製）を用いた。移動相としては、アセトニトリルおよび０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の混合溶媒（４０：６０、容量比）を用い、流速を１ｍＬ／分とした。検出器としてはＵＶ検出器（２７０ｎｍ）を用い、カラム温度を３０℃とした。
例９においては、カラムとして、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ ＡＭ−３０３（２５０×４．６ｍｍ、ＹＭＣ社製）を用いた。移動相としては、アセトニトリルおよび水の混合溶媒（８０：２０、容量比）を用い、流速を１ｍＬ／分とした。検出器としてはＵＶ検出器（２３０ｎｍ）を用い、カラム温度を３５℃とした。

［例１］（６−フルオロ−２−メトキシフェニル）ホウ酸の合成例（その１）
３−フルオロアニソール（２６．０７ｇ）にＴＨＦ（２３０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２２．７５ｇ）を加え、−７０℃に冷却した。つぎにｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２.４４ｍｏｌ／Ｌ、８１ｍＬ）を１．５時間かけて滴下した。−６５℃で２時間１５分撹拌し、つぎにホウ酸トリメチル（２１．０４ｇ）のＴＨＦ（２７０ｍＬ）溶液を１１０分間かけて滴下した。つぎに７５分間かけてゆっくりと−１５℃まで昇温し、１０％塩酸（１４１．１９ｇ）を加えた。２０分間撹拌したのち、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて抽出した。酢酸エチル層を水（２００ｍＬ）で２回洗浄したのち、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することによって、標題化合物を含む粗生成物（２８．４４ｇ）を得た。該粗生成物をＨＰＬＣ分析した結果、標題化合物の純度は９２％であり、原料の３−フルオロアニソールが４％含まれていた。
（６−フルオロ−２−メトキシフェニル）ホウ酸のＮＭＲスペクトルは、以下のとおりである。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）：δ（ｐｐｍ）３．８３（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）
¹⁹ＦＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３）：δ（ｐｐｍ）−１０５．２ｐｐｍ（ｓ）。

［例２］（６−フルオロ−２−メトキシフェニル）ホウ酸の合成例（その２）
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを使用しないこと以外は例１と同様に反応および後処理を行い、標記化合物を含む粗生成物（３０．６１ｇ）を得た。該粗生成物をＨＰＬＣ分析した結果、標題化合物の純度は５６％であり、原料の３−フルオロアニソールが３％含まれていた。

［例３］３−フルオロ−２−ヒドロキシアニソールの合成例
例１で得た（６−フルオロ−２−メトキシフェニル）ホウ酸を含む粗生成物（２７．３３ｇ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、酢酸（１２．７７ｇ）を加えた。反応液を−３℃に冷却し、３０％過酸化水素水（１７．６８ｇ）を３０分間かけて滴下した。−３℃で９８時間撹拌したのち、３０％過酸化水素水（５．５６ｇ）を加えた。つぎに２５℃で３時間撹拌したのち、３０％過酸化水素水（５．５６ｇ）を加えて、該温度を保ったまま、さらに１７時間撹拌した。撹拌終了後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて抽出した。酢酸エチル層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、つぎに１０％硫酸アンモニウム鉄（II）水溶液（２００ｍＬ）で２回洗浄し、つぎに水（２００ｍＬ）で洗浄した。つぎに硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することによって標題化合物を含む粗生成物（２８．２９ｇ）を得た。該粗生成物をＨＰＬＣ分析した結果、標題化合物の純度は９９％であった。
３−フルオロ−２−ヒドロキシアニソールのＮＭＲスペクトルは、以下のとおりである。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）３．８８（ｓ，３Ｈ），５．４６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），６．６４−６．８０（ｍ，３Ｈ）
¹⁹ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）−１３７．５ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。

［例４］３−フルオロカテコールの合成例
例３で得た３−フルオロ−２−ヒドロキシアニソール（２７．０３ｇ）に４８％臭化水素酸（３８．５３ｇ）を加え、１１０℃で１５時間撹拌した。放冷後、３ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ水溶液（３８．５ｍＬ）を加えて中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。酢酸エチル層を濃縮したのち、トルエンとシクロヘキサンとの混合溶媒から再結晶し、標題化合物（１５．８５ｇ）を得た。収率は６５％であった。ＨＰＬＣ分析の結果、標題化合物の純度は９９％であった。
３−フルオロカテコールのＮＭＲスペクトルは、以下のとおりである。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）５．１８（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），６．６４−６．７８（ｍ，３Ｈ）
¹⁹ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）−１３８．９ｐｐｍ（ｓ）。

［例５］（６−フルオロ−２−エトキシフェニル）ホウ酸の合成例（その１）
３−フルオロアニソール（２６．０７ｇ）を３−フルオロエトキシベンゼン（２８．９８ｇ）に変更する以外は、例１と同様に反応および後処理を行い、標題化合物を含む粗生成物（２９．０９ｇ）を得た。該粗生成物をＨＰＬＣ分析した結果、標題化合物の純度は８６％であり、原料の３−フルオロエトキシベンゼンが８％含まれていた。

［例６］６−フルオロ−２−エトキシフェノールの合成例（その１）
原料として、例５で得た（６−フルオロ−２−エトキシフェニル）ホウ酸を含む粗生成物（２９．０９ｇ）を用いる以外は、例３と同様に反応および後処理を行い、標題化合物を含む粗生成物（３０ｇ）を得た。該粗生成物をＨＰＬＣ分析した結果、標題化合物の純度は９５％であり、原料の（６−フルオロ−２−エトキシフェニル）ホウ酸が３％含まれていた。
６−フルオロ−２−エトキシフェノールのＮＭＲスペクトルは、以下のとおりである。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），６．６９（ｍ，３Ｈ）
¹⁹ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）−１３７．３ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。

［例７］６−フルオロ−２−エトキシフェノールの合成例（その２）
３−フルオロエトキシベンゼン（１２０．０４ｇ）にＴＨＦ（４７６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１００．４４ｇ）を加え、−７０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２.４４ｍｏｌ／Ｌ、３５４ｍＬ）を２時間かけて滴下した。−６５℃で２時間１５分撹拌したのち、ホウ酸トリメチル（９３．３９ｇ）のＴＨＦ（１１５ｍＬ）溶液を１時間で加えた。１.５時間かけて−２０℃まで昇温し、５０％酢酸水溶液（４５１．５ｇ）を加えた。次に３０％過酸化水素水（１１６．３９ｇ）を−５〜０℃で滴下し、室温で１６時間撹拌したのち、酢酸エチル（８５６ｍＬ）、および３％食塩水（８５６ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮することによって標題化合物を含む粗生成物（１４６．１３ｇ）を得た。該粗生成物をＨＰＬＣ分析した結果、標題化合物の純度は８８％であった。

［例８］６−フルオロ−２−エトキシフェノールの合成例（その３）
３−フルオロエトキシベンゼンの使用量を８０．０２ｇに変更する以外は例７と同様に反応および後処理を行い、標題化合物を含む粗生成物（８３．７２ｇ）を得た。該粗生成物をＨＰＬＣ分析した結果、標題化合物の純度は８３％であった。
例７で得た粗生成物と本例で得た粗生成物とを混合し、６−フルオロ−２−エトキシフェノールを含む混合粗生成物（２２９．９２ｇ）を得た。該混合粗生成物をＨＰＬＣ分析した結果、純度は８７％であった。

［例９］１，２−ジエトキシ−３−フルオロベンゼンの合成例
例８で得た６−フルオロ−２−エトキシフェノールを含む混合粗生成物に塩化メチレン（４９５ｍＬ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（４７．４８ｇ）を加え、４８％水酸化カリウム水溶液（２５７．７９ｇ）を２０℃以下で加えた。ブロモエタン（１７０．５７ｇ）を加えたのち、室温で３時間撹拌した。撹拌終了後、水（３５０ｍＬ）および塩化メチレン（１２５ｍＬ）を加えて分液し、塩化メチレン層を回収した。塩化メチレン層を水（２５０ｍＬ）で２回洗浄したのち、減圧濃縮することによって粗生成物（２７７．９９ｇ）を得た。粗生成生物を減圧蒸留により精製し、標題化合物（１４９．５９ｇ）を得た。収率は５７％であった。標題化合物の沸点は８８〜９３℃／１．０７×１０^３〜１．３３×１０^３Ｐａ（絶対圧）であった。ＨＰＬＣ分析した結果、標題化合物の純度は９９％であった。
１，２−ジエトキシ−３−フルオロベンゼンのＮＭＲスペクトルのＮＭＲスペクトルは、以下のとおりである。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．２，８．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ）
¹⁹ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）−１３０．５ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。

本発明の製造方法によれば、医薬、農薬、機能性材料の中間体として有用な化合物（６）、化合物（７）、化合物（８）および化合物（９）を高収率および高選択率で得ることができる。本発明の方法は、従来の方法より効率よく実施できることから、経済性に優れた方法である。また、本発明の方法は、特別な反応装置を用いることなしに実施でき、反応の収率も非常に高いことから、工業的な製造方法として有用な方法となりうる。

Claims (8)

1. 下式（１）で表される化合物に、ジアミンの存在下アルキルリチウムを作用させてリチオ化した後下式（４）で表される化合物を作用させ、つぎに加水分解反応を行うことを特徴とする、下式（６）で表される化合物の製造方法。
   ただし、Ｒ^１およびＲ^３はそれぞれ独立にアルキル基または置換アルキル基である。
   

   
2. Ｒ^１がエチル基である請求項１に記載の製造方法。
3. ジアミンがＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンまたは１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタンである請求項１または２に記載の製造方法。
4. 請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法によって得た式（６）で表わされる化合物に対し、酸化的分解反応を行うことを特徴とする下式（７）で表される化合物の製造方法。ただし、式（７）におけるＲ^１は前記と同じ意味を示す。
   

   
5. 下式（１）で表される化合物に、ジアミンの存在下アルキルリチウムを作用させてリチオ化した後下式（４）で表される化合物を作用させ、つぎに酸化的分解反応を行うかまたは加水分解反応と酸化的分解反応をこの順で行うことを特徴とする、下式（７）で表される化合物の製造方法。
   ただし、Ｒ^１およびＲ^３はそれぞれ独立にアルキル基または置換アルキル基である。
   

   
6. 請求項４または５に記載の製造方法によって得た式（７）で表わされる化合物をアルキル化することを特徴とする下式（８）で表わされる化合物の製造方法。
   ただし、Ｒ^４はアルキル基または置換アルキル基である。
   

   
7. Ｒ^４がエチル基である請求項６に記載の製造方法。
8. 請求項４または５に記載の製造方法によって得た式（７）で表わされる化合物を脱アルキル化することを特徴とする下式（９）で表わされる化合物の製造方法。