KR101112731B1 - 3-아이오도타이로나민의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 3-아이오도타이로나민의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 3-아이오도타이로나민을 제조함에 있어서, 나이트로벤젠 또는 아세토나이트릴 유도체를 출발물질로 하여 아세토나이트릴 중간체 화합물을 경유하므로 제조 단가가 절감되고, 반응단계가 단축되며, 합성 수율이 향상되어 대량생산이 가능하다.
3-아이오도타이로나민, 아세토나이트릴 중간체

Description

3-아이오도타이로나민의 제조방법{Method for preparing 3-iodothyronamine}
본 발명은 3-아이오도타이로나민의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 3-아이오도타이로나민을 제조함에 있어서, 나이트로벤젠 또는 아세토나이트릴 유도체를 출발물질로 하여 아세토나이트릴 중간체 화합물을 경유하므로 제조 단가가 절감되고, 반응단계가 단축되며, 합성 수율이 향상되어 대량생산이 가능한 3-아이오도타이로나민의 제조방법에 관한 것이다.
타이로이드 호르몬(thyroid hormone)은 척추동물의 발육과 항상성(homeostasis)에 있어서 중요한 조절제 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 3-아이오도타이로나민(3-iodothyronamine)은 타이로이드 호르몬의 한 유도체로서, 설치류 동물에 대하여 체온 변화와 함께 혈압 및 심장박동 속도의 변화를 일으키는 것으로 보고되어 있다(Nature Med. 2004, 10(6), 638 및 J. Med. Chem. 2006, 49, 1101).
3-아이오도타이로나민을 제조하는 종래의 방법은 J. Med. Chem. (2006, vol. 49, pp 1101), 또는 미국 특허 제6,979,750호(2005) 및 제7,321,065호(2008) 등의 문헌에 보고되어 있다. 상기 문헌에 보고된 합성 방법은 총 7단계의 반응으로 구성되어 있으며, 이를 요약하여 반응식 1에 나타내었다. 이 방법에서는, 아미노기가 보호된 타이라민 유도체 1과 히드록시기가 보호된 보론산 2를 각각 합성한 후 이 두 화합물의 결합 반응에 의하여 화합물 3을 합성하고 최종적으로 탈보호 반응에 의하여 3-아이오도타이로나민을 염산염(화합물 4) 형태로서 얻는다. 여기서 P1과 P2는 각각 트라이아이소프로필실릴(triisopropylsilyl), 터셔리-부톡시카르보닐(tert-butoxycarbonyl) 등의 보호기를 나타낸다.
상기 방법에 따른 화합물 1의 합성에 있어서, 타이라민을 출발물질로 한 2단계 반응을 사용하고 있는데, 아이오딘이 3-위치에 선택적으로 치환된 바람직한 유도체 외에도 아이오딘이 3- 및 5-위치에 두 개 결합된 부생생물이 함께 생성되기 때문에 화합물 1의 합성 수율이 좋지 않고 분리 정제가 까다로운 단점이 있다.
또한, 화합물 2의 합성에 있어서, 4-브로모페놀을 출발물질로 한 2단계 반응으로 구성되는데, 반응 중에 보론산의 탈보호 반응이 일어나기 때문에 공정 조건이 까다롭고 수율이 낮은 단점이 있다.
또한 화합물 1과 2의 결합 반응에 있어서, 금속 촉매를 사용하며, 반응 조건이 까다로울 뿐만 아니라 수율이 낮아, 결과적으로 3-아이오도타이로나민을 대량 생산하기가 어려운 단점이 있다.
[반응식 1]
Figure 112009067130303-pat00001
본 발명의 목적은 종래기술의 단점을 개선하기 위해 안출된 것으로, 구입이 용이하고 가격이 저렴한 반응물을 사용하여 반응 단계의 단축, 합성 수율의 향상 등을 달성할 수 있는 새로운 3-아이오도타이로나민의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 4]
Figure 112009067130303-pat00002
상기 식에서,
R1은 할로겐이고,
R3 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬렌을 나타낸다.
본 발명은 또한 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 6]
Figure 112009067130303-pat00003
상기 식에서,
R3 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이고,
R8 내지 R11은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
P는 탄소수 1 내지 4의 알콕시를 나타낸다.
본 발명은 또한 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 7]
Figure 112009067130303-pat00004
상기 식에서,
R3 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이고,
R8 내지 R11은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
P는 탄소수 1 내지 4의 알콕시를 나타낸다.
본 발명은 또한 하기 화학식 8로 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 8]
Figure 112009067130303-pat00005
상기 식에서,
R3 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이고,
R8 내지 R11은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴을 나타낸다.
본 발명은 또한 하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 9]
Figure 112009067130303-pat00006
상기 식에서,
R3 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이고,
R8 내지 R11은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
R13은 수소, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
Q는 아미노 보호기를 나타낸다.
본 발명은 또한
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 할로겐 화합물을 반응시켜 하기 화학식 2으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
상기 화학식 2의 화합물 및 시안화 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하거나,
하기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 질산을 처리하여 상기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물, 이의 유도체, 또는 이들의 염의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112009067130303-pat00007
[화학식 2]
Figure 112009067130303-pat00008
[화학식 3]
Figure 112009067130303-pat00009
[화학식 4]
Figure 112009067130303-pat00010
[화학식 10]
Figure 112009067130303-pat00011
상기 식에서,
R1은 할로겐이고,
R2는 하이드록시기로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
R3 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
R6은 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이고,
R8 내지 R11은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬을 나타낸다.
본 발명의 화학식 10으로 표시되는 화합물, 이의 유도체, 또는 이들의 염의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물 및 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 보호기를 갖는 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다:
[화학식 5]
Figure 112009067130303-pat00012
[화학식 6]
Figure 112009067130303-pat00013
상기 식에서,
R3 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이고,
R8 내지 R11은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
P는 탄소수 1 내지 4의 알콕시를 나타낸다.
본 발명의 화학식 10으로 표시되는 화합물, 이의 유도체, 또는 이들의 염의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 6의 화합물의 나이트로기를 요오드기로 치환하여 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다:
[화학식 7]
Figure 112009067130303-pat00014
상기 식에서,
R3 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이고,
R8 내지 R11은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
P는 탄소수 1 내지 4의 알콕시를 나타낸다.
본 발명의 화학식 10으로 표시되는 화합물, 이의 유도체, 또는 이들의 염의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 7의 화합물의 보호기를 탈보호하여 하이드록시기를 갖는 하기 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다:
[화학식 8]
Figure 112009067130303-pat00015
상기 식에서,
R3 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이고,
R8 내지 R11은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴을 나타낸다.
본 발명의 화학식 10으로 표시되는 화합물, 이의 유도체, 또는 이들의 염의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 8의 화합물의 나이트라이드를 환원시켜 아미노 보호기가 도입된 하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다:
[화학식 9]
Figure 112009067130303-pat00016
상기 식에서,
R3 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이고,
R8 내지 R11은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
R13은 수소, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
Q는 아미노 보호기를 나타낸다.
본 발명의 화학식 10으로 표시되는 화합물, 이의 유도체, 또는 이들의 염의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 9의 화합물의 아미노 보호기를 탈보호하여 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명은 3-아이오도타이로나민을 합성함에 있어서, 구입이 용이하고 저렴한 가격의 나이트로벤젠 또는 아세토나이트릴 유도체를 출발물질로 사용하여 종래에 비해 합성 과정을 단축하고, 높은 수율을 통해 저비용으로 대량생산이 가능하다.
이하, 발명의 구성을 구체적으로 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 4]
Figure 112009067130303-pat00017
상기 식에서,
R1은 할로겐이고,
R3 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬렌을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 치환체 정의에 사용된 용어는 하기와 같다.
"할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다.
"알킬"은 다른 기재가 없는 한, 탄소수 1 내지 30의 직쇄 또는 분지쇄 또는 고리형의 포화 탄화수소를 가리킨다. C1-30 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 이소헥실, 이소헵틸, 이소옥틸, 이소노닐 및 이소 데실이 포함되나, 이들에 제한되지 않는다. 또한 상기 알킬은 "고리형 알킬"을 포함한다. 상기 고리형 알킬은 다른 기재가 없는 한, 탄소수 3 내지 12의 비방향족, 포화 탄화 수소환으로서 단일환 및 융합환을 포함한다. C3-12 고리형 알킬의 대표적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 포함되나, 이들에 제한되지 않는다.
"알킬렌"은 상기 알킬로부터 유도된 2가의 유기로서, 바람직한 탄소수의 범위는 상기 알킬과 동일하다.
"아릴"은 다른 기재가 없는 한, 6 내지 12-원의 방향족 고리화합물을 가리킨다. 아릴기의 예로는 페닐, 비페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함하나, 이들에 제한되지 않는다.
"알콕시"는 다른 기재가 없는 한, 상기 탄소수 1 내지 6, 예를 들어 탄소수 1 내지 4의 알킬기가 산소원자와 결합한 것을 나타낸다. C1-4 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 부톡시가 포함되나, 이들에 제한되지 않는다.
상기 화학식 4의 화합물은 화학식 10의 화합물의 제조 단계에서 합성될 수 있는 중간체 화합물로서, 구체적으로,
R1은 F 또는 Cl이고,
R7은 탄소수 1 내지 2의 알킬렌을 나타낼 수 있다.
상기 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 1의 화합물 또는 화학식 3의 화합물 로부터 제조할 수 있다:
[화학식 1]
Figure 112009067130303-pat00018
[화학식 2]
Figure 112009067130303-pat00019
[화학식 3]
Figure 112009067130303-pat00020
상기 식에서,
R1은 할로겐이고,
R2는 하이드록시기로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
R3 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
R6은 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬렌을 나타낸다.
상기 화학식 1의 화합물을 출발물질로 하여 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계는
상기 화학식 1의 화합물 및 할로겐 화합물을 반응시켜 상기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및
상기 화학식 2의 화합물 및 시안화 화합물을 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다.
상기 화학식 1의 화합물은 구체적으로는,
R1은 F 또는 Cl이고,
R2는 하이드록시기로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 2의 알킬을 나타낼 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물은 구체적으로는,
R1은 F 또는 Cl이고,
R6은 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 2의 알킬을 나타낼 수 있다.
상기 할로겐 화합물은 N-브로모석신이미드(N-bromosuccimide), CBr4, 또는 HCl 등을 단독 또는 2종 이상 사용할 수 있으나, 이에 특별히 제한하는 것은 아니다.
상기 시안화 화합물은 NaCN, 또는 KCN 등을 사용할 수 있으나, 이에 특별히 제한하는 것은 아니다.
또한, 화학식 4의 화합물은 상기 화학식 3의 화합물에 질산을 처리하여 제조할 수 있다.
상기 화학식 3의 화합물은 구체적으로는,
R1은 F 또는 Cl이고,
R7은 탄소수 1 내지 2의 알킬렌을 나타낼 수 있다.
상기로부터 화학식 4의 화합물의 제조 단계는 하기 반응식 2에 도시된 바와 같다.
[반응식 2]
Figure 112009067130303-pat00021
본 발명은 또한 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 6]
Figure 112009067130303-pat00022
상기 식에서,
R3 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이고,
R8 내지 R11은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
P는 탄소수 1 내지 4의 알콕시를 나타낸다.
상기 화학식 6의 화합물은 화학식 10의 화합물의 제조 단계에서 합성될 수 있는 중간체 화합물로서, 구체적으로
상기 보호기 P는 탄소수 1 내지 2의 알콕시를 나타낼 수 있다.
상기 보호기를 갖는 화학식 6의 화합물은 상기 화학식 4의 화합물 및 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다:
[화학식 5]
상기 식에서,
R8 내지 R11은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
P는 탄소수 1 내지 4의 알콕시를 나타낸다.
상기 보호기의 도입은 하기 반응식 3에 도시된 바와 같이 상기 화학식 4의 화합물을 NaH 존재 하에서, 또는 초음파 처리를 통해 이루어질 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112009067130303-pat00024
본 발명은 또한 하기 화학식 7로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 7]
Figure 112009067130303-pat00025
상기 식에서,
R3 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이고,
R8 내지 R11은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
P는 탄소수 1 내지 4의 알콕시를 나타낸다.
상기 화학식 7의 화합물은 화학식 10의 화합물의 제조 단계에서 합성될 수 있는 중간체 화합물로서, 구체적으로
보호기 P는 탄소수 1 내지 2의 알콕시를 나타낼 수 있다.
상기 화학식 7의 화합물은 상기 화학식 6의 화합물의 나이트로기를 요오드기로 치환하여 제조할 수 있다.
상기 치환은 요오드 화합물 및 촉매 하에서 일어날 수 있다.
상기 요오드 화합물은 NaNO2 존재 하에서 KI, 또는 NaI을 단독 또는 2종 사용할 수 있으나, 이에 특별히 제한하는 것은 아니다.
상기 촉매는 금속촉매, 예를 들어, 팔라듐/카본 촉매, 팔라듐 촉매, 플래티늄/카본 촉매, 플래티늄 촉매, 또는 플래티늄옥사이드 등을 단독 또는 2종 이상 사용할 수 있으나, 이에 특별히 제한하는 것은 아니다.
본 발명은 또한 하기 화학식 8로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 8]
Figure 112009067130303-pat00026
상기 식에서,
R3 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이고,
R8 내지 R11은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴을 나타낸다.
상기 하이드록시기를 갖는 화학식 8의 화합물은 화학식 10의 화합물의 제조 단계에서 합성될 수 있는 중간체 화합물로서, 상기 화학식 7의 화합물의 보호기를 탈보호하여 제조할 수 있다:
상기 탈보호 반응은 반응시약으로 보론 트라이브로마이드를 사용하고, 용매로서 메칠렌크로라이드, 헥산, 톨루엔 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 용매를 사용하여 실시할 수 있으나, 이에 특별히 제한하는 것은 아니다.
본 발명은 또한 하기 화학식 9로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 9]
Figure 112009067130303-pat00027
상기 식에서,
R3 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이고,
R8 내지 R11은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
R13은 수소, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
Q는 아미노 보호기를 나타낸다.
상기 화학식 9의 화합물은 화학식 10의 화합물의 제조 단계에서 합성될 수 있는 중간체 화합물로서, 구체적으로
상기 보호기는 터셔리-부톡시카르보닐기일 수 있으나, 이에 특별히 제한하는 것은 아니다.
상기 아미노 보호기가 도입된 화학식 9의 화합물은 상기 화학식 8의 화합물의 나이트라이드를 환원시켜 제조할 수 있다.
상기 환원은 반응시약으로서 NiCl2 및 (Boc)2O를 사용하고, 용매로서 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 또는 부탄올 등을 단독 또는 2종 이상 사용하여 실시할 수 있으나, 이에 특별히 제한하는 것은 아니다.
본 발명은 또한
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 할로겐 화합물을 반응시켜 하기 화학식 2으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
상기 화학식 2의 화합물 및 시안화 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하거나,
하기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 질산을 처리하여 상기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물, 이의 유도체, 또는 이들의 염의 제조방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112009067130303-pat00028
[화학식 2]
Figure 112009067130303-pat00029
[화학식 3]
Figure 112009067130303-pat00030
[화학식 4]
Figure 112009067130303-pat00031
[화학식 10]
Figure 112009067130303-pat00032
상기 식에서,
R1은 할로겐이고,
R2는 하이드록시기로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
R3 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
R6은 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이고,
R8 내지 R11은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬을 나타낸다.
상기 화학식 10의 화합물은 상기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 상기 화학식 1의 화합물 또는 화학식 3의 화합물을 출발물질로 하여 화학식 4의 화합물을 합성할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물을 출발물질로 하여 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계는
상기 화학식 1의 화합물 및 할로겐 화합물을 반응시켜 상기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및
상기 화학식 2의 화합물 및 시안화 화합물을 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다.
상기 화학식 1의 화합물은 구체적으로는,
R1은 F 또는 Cl이고,
R2는 하이드록시기로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 2의 알킬을 나타낼 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물은 구체적으로는,
R1은 F 또는 Cl이고,
R6은 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 2의 알킬을 나타낼 수 있다.
상기 할로겐 화합물은 N-브로모석신이미드(N-bromosuccimide), CBr4, 또는 HCl 등을 단독 또는 2종 이상 사용할 수 있으나, 이에 특별히 제한하는 것은 아니다.
상기 시안화 화합물은 NaCN, 또는 KCN 등을 사용할 수 있으나, 이에 특별히 제한하는 것은 아니다.
또한, 화학식 4의 화합물은 상기 화학식 3의 화합물에 질산을 처리하여 제조할 수 있다.
상기 화학식 3의 화합물은 구체적으로는,
R1은 F 또는 Cl이고,
R7은 탄소수 1 내지 2의 알킬렌을 나타낼 수 있다.
본 발명의 화학식 10의 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물 및 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 보호기를 갖는 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 보호기의 도입은 상기 반응식 3에 도시된 바와 같이 상기 화학식 4의 화합물을 NaH 존재 하에서, 또는 초음파 처리를 통해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 10의 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 6의 화합물의 나이트로기를 요오드기로 치환하여 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 치환은 요오드 화합물 및 촉매 하에서 일어날 수 있다.
상기 요오드 화합물은 NaNO2 존재 하에서 KI, 또는 NaI 을 단독 또는 2종 사용할 수 있으나, 이에 특별히 제한하는 것은 아니다.
상기 촉매는 금속촉매, 예를 들어, 팔라듐/카본 촉매, 팔라듐 촉매, 플래티늄/카본 촉매, 플래티늄 촉매, 또는 플래티늄옥사이드 등을 단독 또는 2종 이상 사용하는 것이 바람직하나, 이에 특별히 제한하는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 화학식 10의 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 7의 화합물의 보호기를 탈보호하여 하이드록시기를 갖는 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 탈보호 반응은 반응시약으로 보론 트라이보로마이드를 사용하고, 메틸렌 클로라이드, 핵산, 톨루엔 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 용매에서 일어날 수 있으나, 이에 특별히 제한하는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 화학식 10의 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 8의 화합물의 나이트라이드를 환원시켜 아미노 보호기가 도입된 상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 보호기는 구체적으로 터셔리-부톡시카보닐기일 수 있으나, 이에 특별히 제한하는 것은 아니다.
상기 환원은 반응시약으로 NiCl2 및 (Boc)2O를 사용하고, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 용매에서 실시될 수 있으나, 이에 특별히 제한하는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 화학식 10의 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 9의 화합물의 아미노 보호기를 탈보호하여 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 탈보호 반응은 HCl, HBr, HI, H2SO4, H3PO4, 초산, 트라이플루오로아세트산, 개미산, 파라톨루엔술폰산, 메틸술폰산, 캠퍼술폰산, 타르타릭산(tartaric acid), 또는 말레인산 등의 산에서 일어날 수 있으나, 이에 특별히 제한하는 것은 아니다.
본 발명의 화학식 10의 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 6 내지 10의 화합물의 제조공정은 하기 반응식 4에 도시된 바와 같다.
[반응식 4]
Figure 112009067130303-pat00033
본 발명의 상기 화학식 10의 화합물의 제조방법은 종래기술의 단점을 개선한 것으로, 아이오딘을 벤젠 고리에 직접 도입하기보다는 나이트로기를 경유하는 방법으로 개선하여 원하는 위치에 높은 선택성으로 도입될 수 있도록 하였다.
또한, 반응 중 불안정하며 페놀기와의 결합 반응 효율이 낮은 B(OH)2기 대신에 보다 안정하며 결합 반응이 용이한 구조를 사용하였다.
또한, 최종적으로 아미노기로 전환할 수 있는 아세토나이트릴 구조의 화합물을 중간체로 사용하였다.
상기와 같이 저렴한 가격의 출발물질을 사용하여 보다 단축된 반응 단계를 통하여 향상된 수율을 얻을 수 있다.
이하, 본 발명에 따르는 실시예 및 본 발명에 따르지 않는 비교예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 제시된 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
<실시예 1> 2-(4-chloro-3-nitrophenyl)acetonitrile (화합물 4) 합성
1-chloro-4-methyl-2-nitrobenzene (화합물 1) 1.72g (10mM), N-브로모석신이미드 1.71g (9.6mM) 및 디벤조일페록사이드 0.034g (1.4mM) 을 클로로벤젠 20mL에 넣고 오버나이트 동안 가열 환류 시켰다. 실온으로 냉각한 후 석출된 석신이미드 (succinimide)를 여과한 다음 여액을 메칠렌크로라이드 20mL로 희석하고 물 5mL로 각각 3번 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 건조하고 진공농축하여 미정제된 중 간체 4-chloro-2-nitrobenzyl bromide 1.98g(화합물 2)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 4.6 (2H, s), 7.0-7.8 (3H, m)
상기 미정제된 중간체를 소듐 시아나이드 0.74g (15mM), 소듐 아이오다이드 0.1g (0.66mM)와 함께 무수아세톤 10mL에 넣고 12시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 고체를 여과하고 아세톤 5mL로 세척하고 여액을 진공 농축하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hex = 1:4)로 정제하여 2-(4-chloro-3-nitrophenyl)acetonitrile (화합물 4) 1.23g (62%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 3.68 (2H, s), 7.62 (2H, d) 7.98 (1H, s)
<실시예 2> 2-(4-chloro-3-nitrophenyl)acetonitrile (화합물 4) 합성
4-chloro-3-nitrobenzyl alcohol (화합물 1) 1.88g (10mM), 카본 테트라브로마이드 3.65g (11mM)을 메칠렌크로라이드 10mL에 넣고 0℃로 냉각하였다. 트리페닐 포스핀 2.86g (11mM)을 30분 동안 강하게 교반하면서 서서히 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 진공 농축하여 얻은 갈색 오일 잔사를 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hex = 1:4)로 정제하여 중간체 4-chloro-2-nitrobenzyl bromide 2.05g(화합물 2)을 얻었다. 이 중간체를 sodium cyanide 0.74g (15mM), sodium iodide 0.10g (0.66mM)와 함께 무수아세톤 10mL에 넣고 12시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 고체를 여과하고 아세톤 5mL로 세척하고 여액을 진공 농축하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hex = 1:4)로 정제하여 2-(4-chloro-3-nitrophenyl)acetonitrile (화합물 4) 1.44g (73%)을 얻었다.
<실시예 3> 2-(4-chloro-3-nitrophenyl)acetonitrile (화합물 4) 합성
4-chloro-3-nitrobenzyl alcohol (화합물 1) 1.88g (10mM)에 35% 염산용액 2.5mL을 넣고 실온에서 강하게 2시간 교반하였다. 물 10mL와 메칠렌크로라이드 20mL을 넣고 유기층을 분리하고 물 5mL로 각각 2번 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 건조하고 진공 농축하여 미정제된 중간체4-chloro-2-nitrobenzyl chloride 1.89g(화합물 2)을 얻었다. 이 미정제된 중간체를 소듐 시아나이드 0.74g (15mM), 소듐 아이오다이드 0.1g (0.66mM)와 함께 무수아세톤 10mL에 넣고 12시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 고체를 여과하고 아세톤 5mL로 세척하고 여액을 진공 농축하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hex = 1:4)로 정제하여 2-(4-chloro-3-nitrophenyl)acetonitrile (화합물 4) 1.63g (83%)을 얻었다.
<실시예 4> 2-(4-chloro-3-nitrophenyl)acetonitrile (화합물 4) 합성
0-5℃로 냉각한 진한 황산 3.9mL에 2-(4-chlorophenyl)acetonitrile (화합물 3) 1.51g (10mM)을 첨가한 후 10℃로 냉각하였다. Fuming질산 3mL를 서서히 적가하였다. 반응액을 30분 동안 95-100℃로 올렸다. 가스 발생이 심해지면 온도를 실온 으로 내린 후 30분 동안 반응시킨 후 다시 95-100℃로 올린 후 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 0-5℃로 냉각한 후 포화 소듐바이카보네이트 용액 10 mL와 얼음을 첨가하였다. 가스 발생이 줄어 들면 다시 포화 소듐바이카보네이트 용액 7mL를 넣었다. 메칠렌크로라이드 30mL로 넣고 유기층을 분리하였다. 유기층을 물 5mL로 각각 2번 세척 한 후 무수 황산 나트륨으로 건조하고 진공농축하면 잔사를 얻었다. 이 잔사를 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hex = 1:4)로 정제하여 2-(4-chloro-3-nitrophenyl)acetonitrile (화합물 4) 1.45g (74%)을 얻었다.
<실시예 5> 2-(4-fluoro-3-nitrophenyl)acetonitrile (화합물 4) 합성
1-fluoro-4-methyl-2-nitrobenzene 1.55 g (화합물 1) (10mM), N-브로모석신이미드 1.71g (9.6mM) 및 디벤조일페록시드 0.034g (1.4mM)을 클로로벤젠 20mL에 넣고 오버나이트 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 석출된 석신이미드를 여과한 후 여액을 메칠렌크로라이드 20mL로 희석 시키고 물 5mL로 각각 3번 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 건조하고 진공 농축하여 미정제된 중간체 4-fluoro-2-nitrobenzyl bromide 1.76g(화합물 2)을 얻었다. 이 미정제된 중간체를 소듐 시아나이드 0.74g (15mM), 소듐 아이오다이드 0.1g (0.66mM)와 함께 무수아세톤 10mL에 넣고 12시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 고체를 여과하고 아세톤 5mL로 세척하고 여액을 진공 농축하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hex = 1:4)로 정제하여 2-(4-fluoro-3-nitrophenyl)acetonitrile (화합물 4) 1.06g (59%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 3.79 (2H, s), 7.52 (1H, m), 7.78 (2H, m) 8.07 (1H, s)
<실시예 6> 2-(4-fluoro-3-nitrophenyl)acetonitrile (화합물 4) 합성
4-fluoro-3-nitrobenzyl alcohol (화합물 1) 1.71g (10mM), 카본 테트라브로마이드 3.65g (11mM) 을 메칠렌크로라이드 10mL에 넣고 0℃로 냉각시켰다. 트리페닐 포스핀 2.86g (11mM) 을 30분 동안 강하게 교반하면서 서서히 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 진공 농축하여 얻은 갈색 오일 잔사를 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hex = 1:4)로 정제하여 중간체 4-fluoro-2-nitrobenzyl bromide 1.87g(화합물 2) 을 얻었다. 이 중간체를 소듐 시아나이드 0.74g (15mM), 소듐 아이오다이드 0.1g (0.66mM)와 함께 무수아세톤 10mL에 넣고 12시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 고체를 여과하고 아세톤 5mL로 세척하고 여액을 진공 농축하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hex = 1:4)로 정제하여 2-(4-fluoro-3-nitrophenyl)acetonitrile (화합물 4) 1.35g (75%)을 얻었다.
<실시예 7> 2-(4-fluoro-3-nitrophenyl)acetonitrile (화합물 4) 합성
4-fluoro-3-nitrobenzyl alcohol (화합물 1) 1.71g (10mM)에 35% 염산용액 2.5mL를 넣고 실온에서 강하게 2시간 교반시켰다. 물 10mL와 메칠렌크로라이드 20mL을 넣고 유기층을 분리하고 물 5mL로 각각 2번 세척한 후 무수 황산 나트륨으 로 건조하고 진공 농축하면 미정제된 중간체 4-fluoro-2-nitrobenzyl chloride 1.72g(화합물 2)을 얻었다. 이 미정제된 중간체를 소듐 시아나이드 0.74g (15mM), 소듐 아이오다이드 0.1g (0.66mM)와 함께 무수아세톤 10mL에 넣고 12시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 고체를 여과하고 아세톤 5mL로 세척하고 여액을 진공 농축하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hex = 1:4)로 정제하여 2-(4-fluoro-3-nitrophenyl)acetonitrile (화합물 4) 1.51g (84%)을 얻었다.
<실시예 8> 2-(4-fluoro-3-nitrophenyl)acetonitrile (화합물 4) 합성
0-5℃로 냉각한 진한 황산 3.9mL에 2-(4-fluorophenyl)acetonitrile (화합물 3) 1.35g (10mM)을 첨가한 후 10℃로 냉각하였다. Fuming질산 3mL를 서서히 적가하였다. 반응액을 30분 동안 95-100℃로 올렸다. 가스 발생이 심해지면 온도를 실온으로 내린 후 30분 동안 반응시킨 후 다시 95-100℃로 올린 후 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 0-5℃로 냉각한 후 포화 소듐바이카보네이트 용액 10 mL와 얼음을 첨가하였다. 가스 발생이 줄어 들면 다시 포화 소듐바이카보네이트 용액 7mL를 넣었다. 메칠렌크로라이드 30mL로 넣고 유기층을 분리하였다. 유기층을 물 5mL로 각각 2번 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 건조하고 진공 농축하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hex = 1:4)로 정제하여 2-(4-fluoro-3-nitrophenyl)acetonitrile (화합물 4) 1.37g (76%)을 얻었다.
<실시예 9> 2-(4-(4-methoxyphenoxy)-3-nitrophenyl)acetonitrile (화합물6) 합성
NaH 0.24g (10mM)을 다이메틸포름에마드 5mL에 현탁시킨 용액에 4-메톡시페놀 1.24g (10mM)을 다이메틸포름에마드 10mL에 녹인 용액을 적가하였다. 20℃에서 10분 교반한 후 2-(4-chloro-3-nitrophenyl)acetonitrile (화합물 4) 1.97g (10mM)을 다이메틸포름에마드 10mL에 녹인 용액을 0-5℃에서 서서히 적가하였다. 실온으로 올린 후 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 농축한 후 잔사를 메칠렌크로라이드 50mL로 넣어 녹였다. 이 유기층을 각각 2M 가성소다용액 30mL, 2M 염산용액 30mL, 물 30mL로 세척한 후 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 진공농축하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hex = 1:2)로 정제하여 2-(4-(4-methoxyphenoxy)-3-nitrophenyl)acetonitrile (화합물 6) 2.53g (89%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 3.65 (2H, s), 3.83 (3H, s), 6.83 (1H, d), 7.11 (4H, m), 7.27 (1H, d), 7.84 (1H, s)
<실시예 10> 2-(4-(4-methoxyphenoxy)-3-nitrophenyl)acetonitrile (화합물 6) 합성
2-(4-fluoro-3-nitrophenyl)acetonitrile (화합물 4) 1.8g (10mM), 4-메톡시페놀 1.36g (11 mM), 무수 세슘카보네이트 6.5g (20mM)을 다이메틸설폭사이드 20mL에 녹인 용액을 58℃에서 5시간 동안 초음파 처리하였다. 반응액에 얼음물 400mL를 넣은 후 에틸아세테이트 600mL로 각각 3회 추출하였다. 이 유기층을 포화소금물 400mL로 세척한 후 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 진공 농축하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hex = 1:2)로 정제하여 2-(4-(4-methoxyphenoxy)-3-nitrophenyl)acetonitrile (화합물 6) 2.22g (78%)을 얻었다.
<실시예 11> 2-(3-iodo-4-(4-methoxyphenoxy)phenyl)acetonitrile (화합물 7) 합성
2-(4-(4-methoxyphenoxy)-3-nitrophenyl)acetonitrile (화합물 6) 2.84g (10mM)을 에틸아세테이트 25mL에 녹인 용액에 5% 팔라듐/카본 0.1g을 넣고 3-5 bar의 수소 압력하에서 실온에서 6시간 교반하였다. 팔라듐 촉매를 여과하고 여액을 진공 농축하여 미정제된 중간체 3-amino-4-(4-methoxyphenoxy)phenyl)acetonitrile 2.65g을 얻었다. 이 중간체를 물 17mL에 현탁시킨 후 0℃로 냉각하고 진한황산 1.3mL을 적가하였다. 이 용액을 30분 동안 교반한 후 이 슬러리에 아세톤 7mL를 넣고 10 분 동안 교반하였다. 소듐 나이트라이트 2.07g (30mM)을 물 8.5 mL에 녹인 용액을 적가하고 1시간 교반하였다. 파타슘아이오다이드 8.3g (50mM)을 물 8.5mL에 녹인 용액을 적가하고 실온에서 오버나이트 동안 교반하였다. 반응용액을 메칠렌크로라이드 30mL로 세 번 추출하고 이 유기층을 1M 염산용액 10mL로 1회, 20% 소듐티오설페이트 50mL로 3회, 물 20mL로 3회 세척하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 진공농축하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hex = 1:2)로 정제하여 2-(3-iodo-4-(4-methoxyphenoxy)phenyl)acetonitrile (화합물 7) 3.21g (88%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 3.61 (2H, s), 3.81 (3H, s), 6.72 (1H, d), 6.87 (4H, m), 7.12 (1H, d), 7.73 (1H, s)
<실시예 12> 2-(4-(4-hydroxyphenoxy)-3-iodophenyl)acetonitrile (화합물 8) 합성
2-(3-iodo-4-(4-methoxyphenoxy)phenyl)acetonitrile (화합물 7) 3.65g (10mM)을 메칠렌크로라이드 30mL로 녹인 용액을 -78℃로 냉각한 후 1M 보론 트라이보로마이드 메칠렌크로라이드 용액 15mL (15mM)를 서서히 적가하였다. 이 온도에서 3시간 교반한 후 실온으로 되도록 15시간 교반하며 방치하였다. 이 반응용액에 얼음물 35 mL를 넣고 교반한 후 에틸에테르 150 mL로 추출하였다. 이 유기층을 소금물 20mL로 3회 세척하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 진공농축하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hex = 1:2)로 정제하여 2-(4-(4-hydroxyphenoxy)-3-iodophenyl)acetonitrile (화합물 8) 3.13g (89%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 3.63 (2H, s), 6.78 (1H, d), 6.93 (4H, m), 7.14 (1H, d), 7.75 (1H, s)
<실시예 13> tert-butyl 4-(4-hydroxyphenoxy)-3-iodophenethylcarbamate (화합물 9) 합성
2-(4-(4-hydroxyphenoxy)-3-iodophenyl)acetonitrile (화합물 8) 3.51g (10mM)을 무수 메탄올 70 mL로 녹인 용액을 0℃로 냉각한 후 다이터부틸다이카보네이트 4.37g (20mM), 니켈크로라이드식스하이드레이트 0.24g (1mM)와 소듐보로하이드라이드 2.65g (70mM)을 30분 동안 서서히 첨가하였다. 실온으로 되도록 하면서 교반하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 다이에틸렌트라이아민 1.1mL (10mM)을 넣고 30분 동안 교반하였다. 반응 잔사를 에틸에테르 250 mL에 녹인 후 포화소듐바이카보네이트용액 250mL로 2회 세척하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 진공농축하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hex = 1:1)로 정제하여 tert-butyl 4-(4-hydroxyphenoxy)-3-iodophenethylcarbamate (화합물 9) 3.82g (84%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.45 (9H, s), 2.72 (2H, t), 3.33 (2H, m), 4.63 (1H, s), 5.84 (1H, s), 6.67 (1H, d), 6.85 (4H, m), 7.03 (1H, d), 7.65 (1H, s)
<실시예 14> 3-아이오도타이로나민 염산염(화합물 10) 합성
tert-butyl 4-(4-hydroxyphenoxy)-3-iodophenethylcarbamate (화합물 9) 4.55g (10mM) 에 2M 염산 에틸아세트용액 100 mL 첨가한 후 실온에서 오버나이트 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 에틸에테르로 세척한 후 실온에서 건조 하였다. 3-아이오도타이로나민 염산염(화합물 10)을 하얀 고체로 3.6 g(92%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 300MHz) δ 2.8 (2H, t), 3.03 (2H, t), 6.73 (1H, d), 6.79 (4H, m), 7.21 (1H, d), 7.73-7.78 (4H, m), 9.36 (1H, s)

Claims (19)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물:
    [화학식 6]
    Figure 112009067130303-pat00035
    상기 식에서,
    R3 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
    R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이고,
    R8 내지 R11은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
    P는 탄소수 1 내지 4의 알콕시를 나타낸다.
  4. 제3항에 있어서,
    P는 탄소수 1 내지 2의 알콕시를 나타내는 화합물.
  5. 삭제
  6. 하기 화학식 8로 표시되는 화합물:
    [화학식 8]
    Figure 112009067130303-pat00037
    상기 식에서,
    R3 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
    R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이고,
    R8 내지 R11은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴을 나타낸다.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 할로겐 화합물을 반응시켜 하기 화학식 2으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 2의 화합물 및 시안화 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하거나,
    하기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 질산을 처리하여 상기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물, 이의 유도체, 또는 이들의 염의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112009067130303-pat00039
    [화학식 2]
    Figure 112009067130303-pat00040
    [화학식 3]
    Figure 112009067130303-pat00041
    [화학식 4]
    Figure 112009067130303-pat00042
    [화학식 10]
    Figure 112009067130303-pat00043
    상기 식에서,
    R1은 할로겐이고,
    R2는 하이드록시기로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
    R3 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
    R6은 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
    R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이고,
    R8 내지 R11은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬을 나타낸다.
  10. 제9항에 있어서,
    R1은 F 또는 Cl이고,
    R2는 하이드록시기로 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 2의 알킬을 나타내는 화학식 10의 화합물, 이의 유도체, 또는 이들의 염의 제조방법.
  11. 제9항에 있어서,
    R1은 F 또는 Cl이고,
    R7은 탄소수 1 내지 2의 알킬렌을 나타내는 화학식 10의 화합물, 이의 유도 체, 또는 이들의 염의 제조방법.
  12. 제9항에 있어서,
    할로겐 화합물이 N-브로모석신이미드(N-bromosuccimide), CBr4 및 HCl로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 화학식 10의 화합물, 이의 유도체, 또는 이들의 염의 제조방법.
  13. 제9항에 있어서,
    시안화 화합물이 NaCN 및 KCN으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 화학식 10의 화합물, 이의 유도체, 또는 이들의 염의 제조방법.
  14. 제9항에 있어서,
    상기 화학식 4의 화합물 및 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 보호기를 갖는 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 화학식 10의 화합물, 이의 유도체, 또는 이들의 염의 제조방법:
    [화학식 5]
    Figure 112009067130303-pat00044
    [화학식 6]
    Figure 112009067130303-pat00045
    상기 식에서,
    R3 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
    R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이고,
    R8 내지 R11은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
    P는 탄소수 1 내지 4의 알콕시를 나타낸다.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 화학식 6의 화합물의 나이트로기를 요오드기로 치환하여 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 화학식 10의 화합물, 이의 유도체, 또는 이들의 염의 제조방법:
    [화학식 7]
    Figure 112009067130303-pat00046
    상기 식에서,
    R3 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
    R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이고,
    R8 내지 R11은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
    P는 탄소수 1 내지 4의 알콕시를 나타낸다.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 화학식 7의 화합물의 보호기를 탈보호하여 하이드록시기를 갖는 하기 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 화학식 10의 화합물, 이의 유도체, 또는 이들의 염의 제조방법:
    [화학식 8]
    Figure 112009067130303-pat00047
    상기 식에서,
    R3 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
    R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이고,
    R8 내지 R11은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴을 나타낸다.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 화학식 8의 화합물의 나이트라이드를 환원시켜 아미노 보호기가 도입된 하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 화학식 10의 화합물, 이의 유도체, 또는 이들의 염의 제조방법:
    [화학식 9]
    Figure 112009067130303-pat00048
    상기 식에서,
    R3 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
    R7은 탄소수 1 내지 4의 알킬렌이고,
    R8 내지 R11은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴이고,
    R13은 수소, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
    Q는 아미노 보호기를 나타낸다.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 화학식 9의 화합물의 아미노 보호기를 탈보호하여 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 화학식 10의 화합물, 이의 유도체, 또는 이들의 염의 제조방법.
  19. 제18항에 있어서,
    탈보호 반응은 HCl, HBr, HI, H2SO4, H3PO4, 초산, 트라이플루오로아세트산, 개미산, 파라톨루엔술폰산, 메틸술폰산, 캠퍼술폰산, 타르타릭산(tartaric acid) 및 말레인산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 산에서 실시되는 화학식 10의 화합물, 이의 유도체, 또는 이들의 염의 제조방법.
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