CN101993405B - 吲哚啉衍生物、及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了1-(3-保护基羟丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基制备方法及具体化合物结构(Ia)所示的1-(3-(4-氟苯甲酰基)羟丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基。该方法特征在于以水为溶剂，收率高。具体化合物结构(Ia)所示的1-(3-(4-氟苯甲酰基)羟丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基可作为中间体应用于吲哚啉衍生物的制备，本发明的方法操作简单，收率高。IIa R＝4-FC6H4COIb R＝C6H5COIc R＝C6H5CH2
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种化合物1-(3-(4-氟苯甲酰基)羟丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基及其用于合成西洛多辛的用途，同时本发明还涉及1-(3-保护基羟丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基的制备方法。
背景技术
光学活性的(R)-1-(3-保护基羟丙基)-7-氰基-5-((2-三氟乙氧基苯氧乙基胺基)丙基)吲哚啉是制备治疗前列腺增生药物西洛多辛(silodosin)的关键中间体。
WO2006046499报道了R-化合物Ib(R＝苯甲酰基，结构见下图)的制备方法，是通过2-三氟乙氧基苯氧基乙醇甲磺酸酯与化合物IIb(R＝苯甲酰基)在碳酸钠NaCO3存在下于叔丁醇中回流24小时。但该方法反应率低，粗品难以纯化，导致最终产物西洛多辛难以纯化。
JP2002265444报道了化合物Ic(R＝苄基，结构见下图)的制备方法，是通过2-三氟乙氧基苯氧基乙醇甲磺酸酯与化合物IIc(R＝苄基)在碳酸钠NaCO3存在下于叔丁醇中回流一晚。该方法柱层析收率只有43.40％。
JP2006188470也报道了化合物Ic(R＝苄基，结构见下图)的制备方法，是通过2-三氟乙氧基苯氧基乙醇甲磺酸酯与化合物IIc(R＝苄基)在碳酸钠NaCO3存在下于叔丁醇中回流46小时。该方法柱层析收率为68.81％。
发明内容
为了减少现有技术中制备西洛多辛的工艺中的反应步骤，降低成本，使之适合工业化生产，提出了本发明。本发明主要提供一种用于制备西洛多辛的新的中间体化合物以及相应的合成路线，以及保护光学活性化合物1-(3-保护基羟丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基的制备方法。
基于本发明的第一个方面，其涉及一种用于制备西洛多辛的新的中间体化合物1-(3-(4-氟苯甲酰基)羟丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基及其盐，其结构式如下式(Ia)所示，
优选地，适合与式(Ia)所示化合物成盐的酸为有机酸，其选自有机酸草酸，富马酸，马来酸，酒石酸，扁桃酸等，特别优选为草酸。
基于本发明的第二个方面，其涉及如结构(Ia)所示的1-(3-(4-氟苯甲酰基)羟丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基或其盐于制备西洛多辛的用途，如下反应式(2)所示。其中，4-氟苯甲酰基为合适的保护基，较无取代的苯甲酰基较为容易离去，在碱及H2O2存在下，4-氟苯甲酰基离去和氰基氧化水解是同时进行的，可以简化反应步骤，降低成本，收率达87％。
优选地，上述反应中所述的碱为无机碱，其选自KOH、NaOH、LiOH、K2CO3、NaCO3、NaHCO3，特别优选为氢氧化钠、氢氧化钾。
基于本发明的第三个方面，其涉及结构(I)所示的1-(3-保护基羟丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基制备方法。
本方法是以化合物II游离或其盐为原料，与化合物(III)，在碱的作用下进行缩合反应，如下式所示。
式中：
R选自取代或无取代苯甲酰基，包括4-氟苯甲酰基，4-甲基苯甲酰基，苯甲酰基；苄基，吡喃基；
X选自Br或甲磺酰氧基(OMs)；
该方法包括：
溶剂中，在碱存在下，滴加化合物(III)至化合物(II)中，在催化量的四丁基溴化铵存在下进行反应。反应完全，收率高，产物易于纯化，革除了柱层析。
其中，溶剂优选为水、甲醇、乙醇等，或其混合物，所述的碱为无机碱或有机碱，所述无机碱选自KOH、NaOH、LiOH、K2CO3、NaCO3、NaHCO3，及其混合物所组成的群，特别优选为碳酸钾，碳酸钠或者其混合物。所述有机碱选自有机胺三乙胺、二异丙基乙基胺，其选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶及其混合物所组成的群。
反应温度为60-80℃。反应中可选择性地加入催化量的KI，NaI等金属催化剂
本发明具有以下优势：
1.由于所述反应完全，产品收率较高，使产品容易提纯，因此可以在生产工艺中革除柱层析，适合工业化生产；
2.本发明提供的如结构(Ia)所示的1-(3-(4-氟苯甲酰基)羟丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基，经一步反应即可制得西洛多辛，减少反应步骤，降低成本。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合本发明的具体实施例作进一步说明，但其不限制本发明。
实施例1：化合物(Ia)的制备
参照反应式(1)，将化合物II(R＝4-氟苯甲酰基)的酒石酸盐20克，碳酸钾10克，四丁基溴化铵1克，碘化钾0.5克置于反应瓶中，加入水120ml，加热至80℃，滴加化合物III(X＝Br)14克，滴毕80℃下再反应6小时。用乙酸乙酯萃取，碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，硫酸镁干燥，浓缩。油状物，异丙醇溶解，加入草酸二水合物4.2克，析出固体，得到白色固体22克。
Mp 135-137℃
1NMR谱(DMSO-d6)：δppm 1.1-1.2(3H，d)，2.0-2.1(2H，m)，2.5-2.6(1H，dd)，2.8-2.9(2H，t)，2.96-3.0(1H，dd)，3.3-3.5(3H，m)，3.5-3.7(4H，m)，4.2-4.3(2H，t)，4.3-4.4(2H，t)，4.6-4.7(2H，m)，4.8-5.2(1H，宽峰)，6.9-7.15(6H，m)，7.3-7.4(2H，m)，8.0-8.1(2H，m)
实施例2：西洛多辛的制备
化合物(Ia)8克，用DMSO 100ml溶解，加入5mol/L NaOH 12ml，18～20℃下慢慢滴加入30％H2O27克，然后在30℃，4小时反应结束。乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层再用2N HCl洗，得到的水层用氢氧化钠中和，再用乙酸乙酯抽提，饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，再用乙酸乙酯溶解，自然冷却析晶、过滤，烘干5克(87％)，纯度＞99％。
Mp105～108℃
[α]20 D＝-16.2 C＝1，MeOH
1NMR谱(DMSO-d6)：δppm 0.9-1.0(3H，d)，1.5-1.6(1H，s)，1.6-1.7(2H，m)，2.3-2.4(1H，dd)，2.6-2.7(1H，dd)，2.8-3.0(5H，m)，3.1-3.2(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，3.4-3.5(2H，t)，4.0-4.1(2H，t)，4.2-4.3(1H，s)，4.6-4.8(2H，t)，6.9-7.15(6H，m)，7.2-7.3(1H，s)，7.5-7.6(1H，s)
实施例3：化合物(Ia)的制备
参照反应式(1)，将化合物II(R＝4-氟苯甲酰基)的酒石酸盐20克，碳酸钾10克，四丁基溴化铵1克，碘化钾0.5克置于反应瓶中，加入水120ml，加热至80℃，滴加化合物III(X＝OMs)16克，滴毕80℃下再反应6小时。用乙酸乙酯萃取，碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，硫酸镁干燥，浓缩。油状物，异丙醇溶解，加入草酸二水合物4.2克，析出固体，得到白色固体20克。
Mp 133-135℃
实施例4：化合物(Ib)的制备
参照反应式(1)，将化合物II(R＝苯甲酰基)的酒石酸盐10克，碳酸钾6克，四丁基溴化铵0.5克，碘化钾0.5克置于反应瓶中，加入水70ml，加热至80℃，滴加化合物III(X＝Br)8.6克，滴毕80℃下再反应6小时。用乙酸乙酯萃取，碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，硫酸镁干燥，浓缩。油状物，异丙醇溶解，加入草酸二水合物2.5克，析出固体，得到淡黄色色固体10克。
Mp 147-149℃
1NMR谱(DMSO-d6)：δppm 1.1-1.2(3H，d)，2.0-2.1(2H，m)，2.5-2.6(1H，dd)，2.8-2.9(2H，t)，2.96-3.0(1H，dd)，3.3-3.5(3H，m)，3.5-3.7(4H，m)，4.2-4.3(2H，t)，4.3-4.4(2H，t)，4.6-4.7(2H，m)，4.8-5.2(1H，宽峰)，6.9-7.15(6H，m)，7.3-7.45(2H，m)，7.5-7.6(1H，m)，8.0-8.1(2H，m)
实施例5：化合物(Ib)的制备
参照反应式(1)，将化合物II(R＝苯甲酰基)的酒石酸盐5克，碳酸钾克，四丁基溴化铵0.2克，碘化钾0.5克置于反应瓶中，加入水40ml，加热至80℃，滴加化合物III(R＝OMs)4克(溶于3ml乙醇)滴毕80℃下再反应6小时。用乙酸乙酯萃取，碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，硫酸镁干燥，浓缩。油状物，异丙醇溶解，加入草酸二水合物1.2克，析出固体，得到淡黄色固体4克。Mp146-148℃
实施例6：西洛多辛的制备
实施例4或5制备的化合物(Ib)4克，用DMSO 50ml溶解，加入5mol/LKOH 5ml，18～20℃下慢慢滴加入30％H2O22克，然后在30℃，4小时反应结束。乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层再用2N HCl洗，得到的水层用氢氧化钠中和，再用乙酸乙酯抽提，饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，再用乙酸乙酯溶解，自然冷却析晶、过滤，烘干2克(72％)，纯度＞99％。
Mp105～108℃
实施例7：化合物(Ic)的制备
参照反应式(1)，将化合物II(R＝苯甲基)的酒石酸盐10克，碳酸钾5.5克，四丁基溴化铵0.5克，碘化钾0.5克置于反应瓶中，加入水70ml，加热至80℃，滴加化合物III(X＝Br)7.1克，滴毕80℃下再反应6小时。用乙酸乙酯萃取，碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，硫酸镁干燥，浓缩。油状物，异丙醇溶解，加入草酸二水合物2.5克，析出固体，得到淡黄色色固体9克。
1NMR谱(DMSO-d6)：δppm 1.1-1.2(3H，d)，1.90-2.00(2H，m)，2.35-2.45(1H，m)，2.55-2.65(1H，m)，2.85-2.95(3H，m)，2.95-3.10(2H，m)，3.50-3.55(2H，t)，3.6-3.7(4H，m)，4.05-4.15(2H，m)，4.25-4.35(2H，m)，4.52(2H，s)，6.85-7.10(6H，m)，7.25-7.35(5H，m)
注：化合物II(R＝苯甲基)即R-5-(2-胺基丙基)-1-(3-苄氧基丙基)-7-氰基吲哚啉制备方法参考JP2006188470。
从化合物(Ic)制备西洛多辛的方法可以参考JP2006188470，将实施例7制备的化合物(Ic)先在Pd/C，氢气中脱去苯甲基，再在碱存在下，经双氧水氧化制得西洛多辛。
Claims (17)
1.如结构式(Ia)所示的化合物，
1-(3-(4-氟苯甲酰基)羟丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基及其盐。
2.如结构式(Ia)所示的化合物作为中间体制备西洛多辛的方法，其特征在于：
以结构式(Ia)所示的1-(3-(4-氟苯甲酰基)羟丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基草酸为原料，在碱，H2O2存在下，同时脱去4-氟苯甲酰基和氰基，制得西洛多辛。
3.保护光学活性化合物1-(3-保护基羟丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧)乙胺基)丙基)吲哚啉-7-氰基的制备方法，如反应式(1)所示，
式中：
R为4-氟苯甲酰基；
X选自Br或甲磺酰氧基(OMs)；
其特征在于包括以下步骤：化合物(II)以游离或盐的形式与化合物(III)在碱存在下，于40-100℃下，进行反应，形成化合物(I)。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为60-80℃。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应在溶剂存在下进行。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为质子性惰性有机溶剂。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自水，甲醇、乙醇、THF、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，二甲基乙酰胺及其混合物所组成的群。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自水，甲醇、乙醇及其混合物所组成的群。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水。
10.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应中使用除酸剂。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述除酸剂选自无机碱，有机胺或其组合。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自KOH、NaOH、LiOH、K2CO3、NaCO3、NaHCO3及其混合物所组成的群。
13.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述有机胺选自由有机三级胺、吡啶及其混合物所组成的群。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述有机胺选自由三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶及其混合物所组成的群。
15.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应于催化剂存在下进行。
16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为一价无机碘化物。
17.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自由碘化钾、碘化钠、碘化亚铜及其混合物所组成的群。
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