CN110452149B - 二氢吲哚化合物的制备方法、二氢吲哚化合物及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物领域，尤其涉及二氢吲哚化合物的制备方法、二氢吲哚化合物及用途，二氢吲哚化合物包括赛洛多辛对映异构体。本发明提供的二氢吲哚化合物的制备方法，对有效控制赛洛多辛的质量有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及二氢吲哚化合物的制备方法、二氢吲哚化合物及用途。
背景技术
赛洛多辛的化学名称为：1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-({2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-羧基酰胺，是一种二氢吲哚化合物，在赛洛多辛中存在一个手性碳，则在赛洛多辛中不可避免的存在赛洛多辛的对映异构体，赛洛多辛对映异构体作为杂质存在于赛洛多辛中，不仅会影响赛洛多辛的纯度，还可能会带来非治疗性的毒副作用，而目前未见与赛洛多辛对映异构体的制备方法及赛洛多辛中间体的对映异构体相关的报道，因此确定一种与赛洛多辛对映异构体相关的二氢吲哚化合物的制备方法对有效控制赛洛多辛的质量有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供二氢吲哚化合物的制备方法、二氢吲哚化合物及用途，对有效控制赛洛多辛的质量有重要意义。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
第一方面，本发明提供了一种二氢吲哚化合物的制备方法，所述二氢吲哚化合物包括赛洛多辛对映异构体，所述赛洛多辛对映异构体为由结构式(5)表示的1-(3-羟丙基)-5-[(2S)-2-({2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-羧基酰胺；
所述赛洛多辛对映异构体的制备方法包括：
拆分，结构式(1)表示的5-(2-氨基丙基)-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚经D-酒石酸拆分，得到由结构式(2)表示的5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐；
反应，将结构式(2)表示的化合物与苯氧基乙烷类化合物反应，并利用乙二酸成盐，得到由结构式(3)表示的1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈乙二酸盐；
第一水解，将结构式(3)表示的化合物水解，生成由结构式(4)表示的1-丙醇-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈；
第二水解，将结构式(4)表示的化合物水解，得到所述赛洛多辛对映异构体。
本发明提供了一种二氢吲哚化合物即赛洛多辛对映异构体的制备方法，以结构式(1)表示的化合物为原料，经拆分、反应、第一水解和第二水解得到赛洛多辛对映异构体，该赛洛多辛对映异构体的制备方法操作简单，对设备要求不高，对有效控制赛洛多辛的质量有重要意义。
第二方面，本发明提供一种二氢吲哚化合物，
所述二氢吲哚化合物包括赛洛多辛中间体的对映异构体，所述赛洛多辛中间体的对映异构体为由结构式(2)表示的5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐。
由结构式(2)表示的化合物是赛洛多辛中间体的对映异构体，确定该化合物的结构对有效控制赛洛多辛的质量有重要意义。
第三方面，本发明提供了一种用于制备第二方面所述的二氢吲哚化合物的方法，包括：
结构式(1)表示的5-(2-氨基丙基)-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚经D-酒石酸拆分，得到由结构式(2)表示的5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐。
本发明提供的一种二氢吲哚化合物即结构式(2)表示的赛洛多辛中间体的对映异构体的制备方法，该制备方法以结构式(1)表示的化合物为原料，经D-酒石酸拆分得到由结构式(2)表示的化合物，制备过程简单、操作简单且设备要求条件不高，制备的由结构式(2)表示的赛洛多辛中间体的对映异构体，对有效控制赛洛多辛的质量有重要的意义。
第四方面，本发明提供了一种二氢吲哚化合物，
所述二氢吲哚化合物包括赛洛多辛中间体的对映异构体，所述赛洛多辛中间体的对映异构体为由结构式(3)表示的1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈乙二酸盐。
由结构式(3)表示的化合物是赛洛多辛中间体的对映异构体，确定该化合物的结构对有效控制赛洛多辛的质量有重要意义。
第五方面，本发明提供了一种用于制备第四方面所述的二氢吲哚化合物的方法，包括：
将结构式(2)表示的5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐与苯氧基乙烷类化合物反应，并利用乙二酸成盐，得到由结构式(3)表示的1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈乙二酸盐。
本发明提供的一种二氢吲哚化合物即结构式(3)表示的赛洛多辛中间体的对映异构体的制备方法，该制备方法以结构式(2)表示的化合物为原料，与苯氧基乙烷类化合物反应，并利用乙二酸成盐，得到由结构式(3)表示的化合物，该制备方法操作简单，设备要求条件不高，制备的由结构式(3)表示的化合物为赛洛多辛中间体的对映异构体，对有效控制赛洛多辛的质量有重要的意义。
第六方面，本发明提供了一种二氢吲哚化合物，
所述二氢吲哚化合物包括赛洛多辛中间体的对映异构体，所述赛洛多辛中间体的对映异构体为由结构式(4)表示的1-丙醇-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈。
由结构式(4)表示的化合物是赛洛多辛中间体的对映异构体，确定该化合物的结构对有效控制赛洛多辛的质量有重要意义。
第七方面，本发明提供了一种用于制备第六方面所述的二氢吲哚化合物的方法，包括：
将结构式(3)表示的1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈乙二酸盐水解，生成由结构式(4)表示的1-丙醇-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈。
本发明提供的一种二氢吲哚化合物即结构式(4)表示的赛洛多辛中间体的对映异构体的制备方法，该制备方法以结构式(3)表示的化合物为原料进行水解得到结构式(4)表示的化合物，制备过程简单、操作简单且设备要求条件不高，制备的由结构式(4)表示的赛洛多辛中间体的对映异构体，对有效控制赛洛多辛的质量有重要的意义。
第八方面，本发明提供了一种二氢吲哚化合物的用途，所述二氢吲哚化合物用于在赛洛多辛有关物质检查时作为标准对照品；
所述二氢吲哚化合物包括由结构式(5)表示的赛洛多辛对映异构体；
或者，
所述二氢吲哚化合物包括由结构式(2)表示的赛洛多辛中间体的对映异构体；
或者，
所述二氢吲哚化合物包括由结构式(3)表示的赛洛多辛中间体的对映异构体；
或者，
所述二氢吲哚化合物包括由结构式(4)表示的赛洛多辛中间体的对映异构体。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的产物的核磁共振氢谱谱图；
图2为本发明实施例1制得的产物的质谱谱图；
图3为本发明实施例1制得的产物的高效液相色谱谱图；
图4为本发明实施例1制得的产物的另一高效液相色谱谱图；
图5为本发明实施例14制得的产物的核磁共振氢谱谱图；
图6为本发明实施例14制得的产物的质谱谱图；
图7为本发明实施例14制得的产物的高效液相色谱谱图；
图8为本发明实施例15制得的产物的核磁共振氢谱谱图；
图9为本发明实施例15制得的产物的质谱谱图；
图10为本发明实施例15制得的产物的高效液相色谱谱图；
图11为本发明实施例16制得的产物的核磁共振氢谱谱图；
图12为本发明实施例16制得的产物的质谱谱图；
图13为本发明实施例16制得的产物的高效液相色谱谱图。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
第一方面，本发明实施例提供了一种二氢吲哚化合物的制备方法，所述二氢吲哚化合物包括赛洛多辛对映异构体，所述赛洛多辛对映异构体为由结构式(5)表示的1-(3-羟丙基)-5-[(2S)-2-({2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-羧基酰胺；
所述赛洛多辛对映异构体的制备方法包括：
步骤S10：拆分，结构式(1)表示的5-(2-氨基丙基)-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚经D-酒石酸拆分，得到由结构式(2)表示的5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐；
步骤S20：反应，将结构式(2)表示的化合物与苯氧基乙烷类化合物反应，并利用乙二酸成盐，得到由结构式(3)表示的1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈乙二酸盐；
步骤S30：第一水解，将结构式(3)表示的化合物水解，生成由结构式(4)表示的1-丙醇-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈；
步骤40：第二水解，将结构式(4)表示的化合物水解，得到所述赛洛多辛对映异构体。
本发明实施例提供的二氢吲哚化合物即赛洛多辛对映异构体的制备方法，以结构式(1)表示的化合物为原料，经拆分、反应、第一水解和第二水解得到赛洛多辛对映异构体，该赛洛多辛对映异构体的制备方法操作简单，对设备要求不高，对有效控制赛洛多辛的质量有重要意义。
进一步地，在步骤S10中，所述拆分过程包括：结构式(1)表示的化合物于拆分温度下在拆分溶剂中经D-酒石酸进行拆分，并析晶得到由结构式(2)表示的化合物。
将结构式(1)表示的化合物、D-酒石酸放入拆分溶剂中，控制拆分温度，在一定拆分温度下可以加快拆分进程，缩短拆分时间，在拆分结束后，冷却降温，有固体物质析出，该固体物质即为结构式(2)表示的化合物。
进一步地，在所述拆分过程中，所述拆分溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺以及水中的一种或多种的混合溶剂，上述拆分溶剂对结构式(1)表示的化合物与D-酒石酸均有较好的溶解性，且选择以上拆分溶剂时可以使得结构式(1)表示的化合物更多的拆分为结构式(2)表示的化合物，从而提高结构式(2)表示的化合物的收率。优选地，在所述拆分过程中，所述拆分溶剂包括四氢呋喃和水的混合溶剂，利用四氢呋喃和水的混合溶剂为拆分溶剂时可以使得结构式(2)表示的化合物的收率较高。
进一步地，在所述拆分过程中，所述拆分温度为20℃～100℃，例如，拆分温度可以为20℃、30℃、40℃、50℃、80℃或100℃等，当拆分温度过低时，拆分速率较慢，拆分时间较长；当拆分温度过高时，可能会影响结构式(2)表示的化合物的稳定性。本实施例中控制拆分温度为20℃～100℃，可以加快拆分速率，缩短拆分时间，保证得到的结构式(2)表示的化合物较为稳定，从而提高结构式(2)表示的化合物的收率。优选地，在所述拆分过程中，所述拆分温度为60℃～70℃，例如，可以控制拆分温度为60℃、62℃、65℃、68℃或70℃等，在此温度下，拆分速率较快，结构式(2)表示的化合物的收率较高。
进一步地，在所述拆分过程中，所述析晶温度为-10℃～60℃，例如，控制析晶温度可以为-10℃、20℃、30℃、40℃或60℃等，当析晶温度过低时，析晶速率过慢，需要较长时间才能完成析晶；当析晶温度过高时，结构式(2)表示的化合物在溶液中的溶解度较大，使得有较少的物质析出，从而降低结构式(2)表示的化合物的收率。本实施例中控制析晶温度为-10℃～60℃，可以使得析晶过程较快的进行且析出的结构式(2)表示的化合物较多。优选地，在所述拆分过程中，所述析晶温度为0℃～10℃，例如，控制析晶温度为0℃、3℃、5℃、8℃或10℃等，析晶温度在此范围内可以缩短析晶时间，且得到的结构式(2)表示的化合物收率较高。
进一步地，在所述拆分过程中，所述析晶时间为1h～48h，例如，控制析晶时间为6h、8h、10h、15h、25h或48h等，当析晶时间过短时，析晶不完全，从而使得结构式(2)表示的化合物的收率较低，本实施例中控制析晶时间为1h～48h，可以保证析晶完全，结构式(2)表示的化合物的收率较高。优选地，在所述拆分过程中，所述析晶时间为1h～5h，例如控制析晶温度为1h、2h、3h、4h或5h等，可以缩短析晶时间。
进一步地，在步骤S20中，将结构式(2)表示的化合物与苯氧基乙烷类化合物溶于有机溶剂中，苯氧基乙烷类化合物包括2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基甲磺酸酯等，有机溶剂可以为乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或多种的混合溶剂。优选地，可以在碱性环境下80℃～85℃进行反应，可以利用碳酸钾等提供碱性环境。
进一步地，在步骤S30中，将结构式(3)表示的化合物在溶剂中碱性条件下进行水解，溶剂可以为水、水溶性有机溶剂或水和水溶性有机溶剂的混合溶剂，可以利用碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐提供碱性条件，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等。
进一步地，在步骤S40中，将结构式(4)表示的化合物在溶剂中碱性和氧化剂条件下生成赛洛多辛对映异构体，溶剂可以为水、水溶性有机溶剂或水和水溶性有机溶剂的混合溶剂，其中水溶性有机溶剂可以为丙酮、四氢呋喃、二甲基亚砜等；可以利用碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐提供碱性条件，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等；氧化剂可以为过氧化氢等。
本发明实施例提供的二氢吲哚化合物的制备方法的一种优选步骤为：
步骤S1：拆分，结构式(1)表示的5-(2-氨基丙基)-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚和D-酒石酸加入至四氢呋喃和水的混合溶剂中进行拆分，控制拆分温度为60℃～70℃，拆分结束后，冷却降温至0℃～10℃进行析晶，析晶时间1h～5h，得到由结构式(2)表示的5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐。
步骤S2：反应，将结构式(2)表示的化合物与2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基甲磺酸酯在碱性条件下80℃～85℃进行反应，并利用乙二酸成盐，得到由结构式(3)表示的1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈乙二酸盐。
步骤S3：第一水解，将结构式(3)表示的化合物在溶剂中碱性条件下进行水解，生成由结构式(4)表示的1-丙醇-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈。
步骤S4：第二水解，将结构式(4)表示的化合物在溶剂中碱性和氧化剂条件下进行水解，得到赛洛多辛对映异构体。
第二方面，本发明实施例提供一种二氢吲哚化合物，
所述二氢吲哚化合物包括赛洛多辛中间体的对映异构体，所述赛洛多辛中间体的对映异构体为由结构式(2)表示的5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐。
由结构式(2)表示的化合物是赛洛多辛中间体的对映异构体，确定该化合物的结构对有效控制赛洛多辛的质量有重要意义。
第三方面，本发明实施例提供了一种用于制备第二方面所述的二氢吲哚化合物的方法，包括：
结构式(1)表示的5-(2-氨基丙基)-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚经D-酒石酸拆分，得到由结构式(2)表示的5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐。
本发明实施例提供的一种二氢吲哚化合物即结构式(2)表示的赛洛多辛中间体的对映异构体的制备方法，该制备方法以结构式(1)表示的化合物为原料，经D-酒石酸拆分得到由结构式(2)表示的化合物，制备过程简单、操作简单且设备要求条件不高，制备的由结构式(2)表示的赛洛多辛中间体的对映异构体，对有效控制赛洛多辛的质量有重要的意义。
进一步地，结构式(1)表示的化合物于拆分温度下在拆分溶剂中经D-酒石酸进行拆分，并析晶得到由结构式(2)表示的化合物。
进一步地，拆分溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺以及水中的一种或多种混合溶剂；优选地，拆分溶剂包括四氢呋喃和水的混合溶剂。
进一步地，拆分温度为20℃～100℃；优选地，拆分温度为60℃～70℃。
进一步地，析晶时间为1h～48h，优选地，析晶时间为1h～5h。
第四方面，本发明实施例提供了一种二氢吲哚化合物，
所述二氢吲哚化合物包括赛洛多辛中间体的对映异构体，所述赛洛多辛中间体的对映异构体为由结构式(3)表示的1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈乙二酸盐。
由结构式(3)表示的化合物是赛洛多辛中间体的对映异构体，确定该化合物的结构对有效控制赛洛多辛的质量有重要意义。
第五方面，本发明实施例提供了一种用于制备第四方面所述的二氢吲哚化合物的方法，包括：
将结构式(2)表示的5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐与苯氧基乙烷类化合物反应，并利用乙二酸成盐，得到由结构式(3)表示的1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈乙二酸盐。
本发明实施例提供的一种二氢吲哚化合物即结构式(3)表示的赛洛多辛中间体的对映异构体的制备方法，该制备方法以结构式(2)表示的化合物为原料，与苯氧基乙烷类化合物反应，并利用乙二酸成盐得到由结构式(3)表示的化合物，该制备方法操作简单，设备要求条件不高，制备的由结构式(3)表示的化合物为赛洛多辛中间体的对映异构体，对有效控制赛洛多辛的质量有重要的意义。
进一步地，将结构式(2)表示的化合物与苯氧基乙烷类化合物溶于有机溶剂中，苯氧基乙烷类化合物可以为2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基甲磺酸酯，有机溶剂可以为乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或多种的混合溶剂，优选地，可以在碱性环境下80℃～85℃进行反应，可以利用碳酸钾等提供碱性环境。
第六方面，本发明实施例提供了一种二氢吲哚化合物，
所述二氢吲哚化合物包括赛洛多辛中间体的对映异构体，所述赛洛多辛中间体的对映异构体为由结构式(4)表示的1-丙醇-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈。
由结构式(4)表示的化合物是赛洛多辛中间体的对映异构体，确定该化合物的结构对有效控制赛洛多辛的质量有重要意义。
第七方面，本发明实施例提供了一种用于制备第六方面所述的二氢吲哚化合物的方法，包括：
将结构式(3)表示的1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈乙二酸盐水解，生成由结构式(4)表示的1-丙醇-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈。
本发明实施例提供的一种二氢吲哚化合物即结构式(4)表示的赛洛多辛中间体的对映异构体的制备方法，该制备方法以结构式(3)表示的化合物为原料进行水解即得到结构式(4)表示的化合物，制备过程简单、操作简单且设备要求条件不高，制备的由结构式(4)表示的赛洛多辛中间体的对映异构体，对有效控制赛洛多辛的质量有重要的意义。
进一步地，将结构式(3)表示的化合物在溶剂中碱性条件下进行水解，溶剂可以为水、水溶性有机溶剂或水和水溶性有机溶剂的混合溶剂；可以利用碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐提供碱性条件，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等。
第八方面，本发明实施例提供了一种二氢吲哚化合物的用途，所述二氢吲哚化合物用于在赛洛多辛有关物质检查时作为标准对照品；
所述二氢吲哚化合物包括由结构式(5)表示的赛洛多辛对映异构体；
或者，
所述二氢吲哚化合物包括由结构式(2)表示的赛洛多辛中间体的对映异构体；
或者，
所述二氢吲哚化合物包括由结构式(3)表示的赛洛多辛中间体的对映异构体；
或者，
所述二氢吲哚化合物包括由结构式(4)表示的赛洛多辛中间体的对映异构体。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考，对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1
5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐的制备：
将5.00g 5-(2-氨基丙基)-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚(13.76mmol)、150mL四氢呋喃、10mL纯化水与2.27g D-酒石酸(15.12mmol)加入250mL的三口瓶中，控制拆分温度60℃，搅拌反应1h，冷却降温至10℃，搅拌析晶2h，析出固体过滤，滤饼用50mL的四氢呋喃与水的混合溶剂(9:1)进行重结晶两次，滤饼于50℃～60℃下真空干燥8h，得到2.12g类白色固体，收率为30.03％。
对类白色固体产物进行鉴定：
核磁共振氢谱，谱图如图1所示。
1H-NMR(400MHz，DMSO+D2O)：8.000-7.984(d，2H)，7.675-7.645(m，1H)，7.530-7.499(m，2H)，7.095(s，1H)，7.033(s，1H)，4.398-4.374(m，2H)，3.945(s，2H)，3.722-3.693(m，2H)，3.334-3.293(m，1H)，2.973-2.938(m，2H)，2.758-2.731(m，1H)，2.565-2.537(m，1H)，2.103-2.050(m，2H)，1.103-1.090(d，3H)。
电喷雾质谱，如图2所示：ESI-MS m/z 364.21[M+H]+，理论上5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐游离碱的分子式为：C22H25N3O2，分子量：363.19。
因此，可确定上述类白色固体产物为5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐，其化学结构式如下式(2)所示。
类白色固体产物纯度检测：
以Waters Xbridge(4.6mm×150mm，5μm)为色谱柱，230nm为检测波长，0.01mol/L磷酸二氢钠溶液(调节pH值至6.0)-乙腈＝75:25为流动相进行高效液相分析，得如图3所示的高效液相色谱谱图。由图3可知，类白色固体产物纯度为99.38％。
类白色固体产物的手性纯度检测：
以Daicel
IG(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，270nm为检测波长，0.01mol/L磷酸二氢钠溶液(调节pH值至6.5)-乙腈＝60:40为流动相进行高效液相分析，得如图4所示的高效液相色谱谱图。由图4可知，类白色固体产物的手性纯度97.34％。
实施例2
5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐的制备：
将5.01g 5-(2-氨基丙基)-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚(13.78mmol)、150mL四氢呋喃、10mL纯化水与2.28g D-酒石酸(15.19mmol)加入250mL的三口瓶中，控制拆分温度20℃，搅拌反应1h，冷却降温至10℃，搅拌析晶2h，析出固体过滤，滤饼用50mL的四氢呋喃与水的混合溶剂(9:1)进行重结晶两次，滤饼于50℃～60℃下真空干燥8h，得到1.08g类白色固体，收率为15.25％。
实施例3
5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐的制备：
将5.03g 5-(2-氨基丙基)-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚(13.84mmol)、150mL四氢呋喃、10mL纯化水与2.29g D-酒石酸(15.26mmol)加入250mL的三口瓶中，控制拆分温度100℃，搅拌反应1h，冷却降温至10℃，搅拌析晶2h，析出固体过滤，滤饼用50mL的四氢呋喃与水的混合溶剂(9:1)进行重结晶两次，滤饼于50℃～60℃下真空干燥8h，得到1.80g类白色固体，收率为25.38％。
实施例4
5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐的制备：
将5.05g 5-(2-氨基丙基)-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚(13.89mmol)、150mL四氢呋喃、10mL纯化水与2.30g D-酒石酸(15.32mmol)加入250mL的三口瓶中，控制拆分温度70℃，搅拌反应1h，冷却降温至10℃，搅拌析晶2h，析出固体过滤，滤饼用50mL的四氢呋喃与水的混合溶剂(9:1)进行重结晶两次，滤饼于50℃～60℃下真空干燥8h，得到2.13g类白色固体，收率为29.88％。
实施例5
5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐的制备：
将5.01g 5-(2-氨基丙基)-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚(13.78mmol)、150mL四氢呋喃、10mL纯化水与2.28g D-酒石酸(15.19mmol)加入250mL的三口瓶中，控制拆分温度60℃，搅拌反应1h，冷却降温至-10℃，搅拌析晶2h，析出固体过滤，滤饼用50mL的四氢呋喃与水的混合溶剂(9:1)进行重结晶两次，滤饼于50℃～60℃下真空干燥8h，得到2.03g类白色固体，收率为28.66％。
实施例6
5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐的制备：
将5.07g 5-(2-氨基丙基)-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚(13.95mmol)、150mL四氢呋喃、10mL纯化水与2.30g D-酒石酸(15.32mmol)加入250mL的三口瓶中，控制拆分温度60℃，搅拌反应1h，冷却降温至60℃，搅拌析晶2h，析出固体过滤，滤饼用50mL的四氢呋喃与水的混合溶剂(9:1)进行重结晶两次，滤饼于50℃～60℃下真空干燥8h，得到0.38g类白色固体，收率为5.26％。
实施例7
5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐的制备：
将5.13g 5-(2-氨基丙基)-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚(14.11mmol)、150mL四氢呋喃、10mL纯化水与2.33g D-酒石酸(15.52mmol)加入250mL的三口瓶中，控制拆分温度60℃，搅拌反应1h，冷却降温至0℃，搅拌析晶2h，析出固体过滤，滤饼用50mL的四氢呋喃与水的混合溶剂(9:1)进行重结晶两次，滤饼于50℃～60℃下真空干燥8h，得到2.18g类白色固体，收率为30.01％。
实施例8
5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐的制备：
将5.21g 5-(2-氨基丙基)-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚(14.33mmol)、150mL四氢呋喃、10mL纯化水与2.37g D-酒石酸(15.79mmol)加入250mL的三口瓶中，控制拆分温度60℃，搅拌反应1h，冷却降温至10℃，搅拌析晶1h，析出固体过滤，滤饼用50mL的四氢呋喃与水的混合溶剂(9:1)进行重结晶两次，滤饼于50℃～60℃下真空干燥8h，得到1.51g类白色固体，收率为20.46％。
实施例9
5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐的制备：
将5.32g 5-(2-氨基丙基)-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚(14.64mmol)、150mL四氢呋喃、10mL纯化水与2.42g D-酒石酸(16.12mmol)加入250mL的三口瓶中，控制拆分温度60℃，搅拌反应1h，冷却降温至10℃，搅拌析晶5h，析出固体过滤，滤饼用50mL的四氢呋喃与水的混合溶剂(9:1)进行重结晶两次，滤饼于50℃～60℃下真空干燥8h，得到2.23g类白色固体，收率为29.71％。
实施例10
5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐的制备：
将5.02g 5-(2-氨基丙基)-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚(13.81mmol)、150mL四氢呋喃、10mL纯化水与2.28g D-酒石酸(15.19mmol)加入250mL的三口瓶中，控制拆分温度60℃，搅拌反应1h，冷却降温至10℃，搅拌析晶48h，析出固体过滤，滤饼用50mL的四氢呋喃与水的混合溶剂(9:1)进行重结晶两次，滤饼于50℃～60℃下真空干燥8h，得到2.03g类白色固体，收率为28.57％。
实施例11
5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐的制备：
将5.03g 5-(2-氨基丙基)-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚(13.84mmol)、150mL乙醇、10mL纯化水与2.29g D-酒石酸(15.26mmol)加入250mL的三口瓶中，控制拆分温度60℃，搅拌反应1h，冷却降温至10℃，搅拌析晶2h，析出固体过滤，滤饼用50mL的四氢呋喃与水的混合溶剂(9:1)进行重结晶两次，滤饼于50℃～60℃下真空干燥8h，得到1.65g类白色固体，收率为23.24％。
实施例12
5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐的制备：
将5.15g 5-(2-氨基丙基)-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚(14.17mmol)、150mL乙醇与2.34g D-酒石酸(15.59mmol)加入250mL的三口瓶中，控制拆分温度60℃，搅拌反应1h，冷却降温至10℃，搅拌析晶2h，析出固体过滤，滤饼用50mL的四氢呋喃与水的混合溶剂(9:1)进行重结晶两次，滤饼于50℃～60℃下真空干燥8h，得到1.34g类白色固体，收率为18.44％。
实施例13
5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐的制备：
将5.21g 5-(2-氨基丙基)-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚(14.33mmol)、150mL丙酮、10mL纯化水与2.37g D-酒石酸(15.79mmol)加入250mL的三口瓶中，控制拆分温度60℃，搅拌反应1h，冷却降温至10℃，搅拌析晶2h，析出固体过滤，滤饼用50mL的四氢呋喃与水的混合溶剂(9:1)进行重结晶两次，滤饼于50℃～60℃下真空干燥8h，得到2.05g类白色固体，收率为27.85％。
实施例14
1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈乙二酸盐的制备：
将20mL乙腈、1.09g碳酸钾(7.89mmol)和0.65g碘化钾(3.92mmol)加入100mL的三口瓶中，并加入2.02g 5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐(3.93mmol)与1.61g 2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基甲磺酸酯(5.12mmol)，控制反应温度80℃～85℃，搅拌反应20h～25h，冷却降温至温20℃～30℃，过滤，滤液减压浓缩至干得残留物，向残留物中加入50mL乙酸乙酯，分别用20mL纯化水和20mL饱和盐水洗涤，洗涤后有机相利用无水硫酸钠干燥1～3h，过滤，滤液减压浓缩至剩余20mL左右，加入0.42g乙二酸(4.67mmol)，升温搅拌回流0.5h，冷却降温至20℃～30℃，搅拌析晶1h，过滤。滤饼于50℃～60℃真空干燥8h，得到2.15g类白色固体，收率为81.44％。
对类白色固体产物进行鉴定：
核磁共振氢谱，谱图如图5所示。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：8.003-7.982(d，2H)，7.651-7.632(m，1H)，7.525-7.487(m，2H)，7.145-7.099(m，3H)，7.075-7.033(m，2H)，7.005-6.983(m，1H)，4.744-4.677(m，2H)，4.400-4.369(m，2H)，4.286-4.273(m，2H)，3.721-3.685(m，2H)，3.624-3.581(m，2H)，3.416-3.404(m，3H)，3.033-2.914(m，3H)，2.521-2.504(m，1H)，2.107-2.041(m，2H)，1.137-1.033(d，3H)。
电喷雾质谱，如图6所示：ESI-MS m/z 582.25[M+H]+，理论上1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈乙二酸盐游离碱的分子式为：C32H34F3N3O4，分子量：581.25。
因此，可确定上述类白色固体产物为1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈乙二酸盐，其化学结构式如下式(3)所示。
类白色固体产物纯度检测：
以Waters XBridge(4.6mm×150mm，5μm)为色谱柱，225nm为检测波长，0.01mol/L磷酸二氢钠溶液(调节pH值至6.0)-乙腈＝60:40为流动相进行高效液相分析，得如图7所示的高效液相色谱谱图。由图7可知，类白色固体产物纯度为99.47％。
实施例15
1-丙醇-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈的制备
将2.04g1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈乙二酸盐(3.04mmol)、10mL乙醇、2mL纯化水和0.42g氢氧化钠(10.50mmol)加入100mL的三口瓶中，控制反应温度25℃～35℃，搅拌反应5h，向反应液中加入30mL乙酸乙酯和10mL纯化水，搅拌5min，静置分层，有机相分别用10mL饱和碳酸氢钠和10mL饱和盐水洗涤，洗涤后利用无水硫酸钠干燥1～3h，过滤，滤液减压浓缩至干，得到1.46g淡黄色油状物，收率为100.69％。
对淡黄色油状物进行鉴定：
核磁共振氢谱，谱图如图8所示。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：7.148-6.966(m，7H)，4.745-4.677(m，2H)，4.296-4.260(m，2H)，3.588-3.483(m，6H)，3.483-3.297(m，3H)，3.012-2.906(m，3H)，1.775-1.706(m，2H)，1.138-1.122(d，3H)。
电喷雾质谱，如图9所示：ESI-MS m/z 478.21[M+H]+，理论上1-丙醇-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈的分子式为：C25H30F3N3O3，分子量：477.22。
因此，可确定上述淡黄色油状物为1-丙醇-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈，其化学结构式如下式(4)所示。
淡黄色油状物纯度检测：
以Waters XBridge，4.6mm×150mm，5μm为色谱柱，225nm为检测波长，0.01mol/L磷酸二氢钠溶液(调节pH值至6.0)-乙腈＝65:35为流动相进行高效液相分析，得如图10所示的高效液相色谱谱图。由图10可知，淡黄色油状物纯度为98.14％。
实施例16
赛洛多辛对映异构体的制备
将1.30g 1-丙醇-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈(2.72mmol)、15mL二甲基亚砜和1mL 5mol/L氢氧化钠溶液加入到100mL的三口瓶里，搅拌控温15℃～25℃，滴加0.6mL 30％的过氧化氢，滴毕，控制反应温度25℃～35℃，反应5h，向反应液中加入26mL 5％亚硫酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取两次，每次20mL，合并有机相，用20mL饱和盐水洗涤一次，洗涤后有机相用无水硫酸钠干燥1～3h，过滤，滤液减压浓缩至干得残留物，向残留物中加入13mL乙酸乙酯，搅拌加热回流0.5h，冷却降温至10℃～20℃，析晶1h，过滤，滤饼于50℃～60℃真空干燥6h，得到1.08g白色固体，收率是80.00％。
对白色固体产物进行鉴定：
核磁共振氢谱，谱图如图11所示。
1H-NMR(400MHz，CDCL3)：7.159(s，1H)，7.032-6.971(m，3H)，6.922-6.891(m，2H)，6.692-6.605(m，1H)，5.912-5.854(m，1H)，4.306-4.285(m，2H)，4.113-4.092(m，2H)，3.761-3.740(m，2H)，3.428-3.393(m，2H)，3.200-3.171(m，3H)，3.051-3.012(m，2H)，2.986-2.923(m，4H)，2.661-2.648(m，1H)，2.545-2.531(m，1H)，1.813-1.790(m，2H)，1.075-1.063(d，3H)
电喷雾质谱，如图12所示：ESI-MS m/z 496.25[M+H]+，理论上赛洛多辛对映异构体的分子式为：C25H32F3N3O4，分子量：495.23。
因此，可确定上述白色固体产物为赛洛多辛对映异构体，其化学结构式如下式(5)所示。
白色固体产物纯度检测：
以Waters Symmetry(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，225nm为检测波长，0.025mol/L磷酸二氢钠溶液(调节pH值至3.4)-乙腈＝75:25为流动相进行高效液相分析，得如图13所示的高效液相色谱谱图。由图13可知，白色固体产物纯度为99.31％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种二氢吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述二氢吲哚化合物为赛洛多辛对映异构体，所述赛洛多辛对映异构体为由结构式(5)表示的1-(3-羟丙基)-5-[(2S)-2-({2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-羧基酰胺；
所述赛洛多辛对映异构体的制备方法包括：
拆分，结构式(1)表示的5-(2-氨基丙基)-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚经D-酒石酸拆分，得到由结构式(2)表示的5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐，所述拆分过程包括：结构式(1)表示的化合物于拆分温度下在拆分溶剂中经D-酒石酸进行拆分，并析晶得到由结构式(2)表示的化合物，所述析晶温度为-10℃～10℃，所述析晶时间为2h，所述拆分温度为60℃～70℃，所述拆分溶剂为四氢呋喃和水的混合溶剂；
反应，将结构式(2)表示的化合物与苯氧基乙烷类化合物反应，并利用乙二酸成盐，得到由结构式(3)表示的1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈乙二酸盐，反应溶剂为乙腈，所述苯氧基乙烷类化合物为2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基甲磺酸酯；
第一水解，将结构式(3)表示的化合物水解，生成由结构式(4)表示的1-丙醇-2,3-二氢-5-[(2S)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈；
第二水解，将结构式(4)表示的化合物水解，得到所述赛洛多辛对映异构体。
2.一种用于制备二氢吲哚化合物的方法，其特征在于，包括：
结构式(1)表示的5-(2-氨基丙基)-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚经D-酒石酸拆分，得到由结构式(2)表示的5-[(2S)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐，所述拆分过程包括：结构式(1)表示的化合物于拆分温度下在拆分溶剂中经D-酒石酸进行拆分，并析晶得到由结构式(2)表示的化合物，所述析晶温度为-10℃～10℃，所述析晶时间为2h，所述拆分温度为60℃～70℃，所述拆分溶剂为四氢呋喃和水的混合溶剂。
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