CN102702067B - 用于合成西洛多辛的中间体及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新的光学活性化合物5-[(2R)-2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉及其制备方法，该化合物可以作为中间体用于合成西洛多辛。

Description

用于合成西洛多辛的中间体及其制备方法和用途
技术领域
发明涉及药物化学领域，具体涉及一种用于合成治疗前列腺增生症药物西洛多辛(silodosin)的新的中间体化合物5-[(2R)-2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉，以及所述新的中间体化合物的制备方法和用途。 
背景技术
西洛多辛对于尿道平滑肌收缩具有选择性抑制作用，并且降低尿道内压，而对血压没有很大影响，副作用小，用于治疗良性前列腺增生。目前有关合成西洛多辛的合成方法较多，但缺少收率高，适合工业化大生产的方法。 
JP2001199956报道了以苯甲酸为原料经多步反应制备5-[(2R)-2-氨基丙基[-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]--7-氰基吲哚啉L-酒石酸盐的方法，该方法通过化合物5-[2-氧代丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基[--7-氰基吲哚啉与L-苯甘氨醇的不对称还原胺化得到目标产物。还原胺化得到的混合的非对映异构体中间体(非对映异构体比例3.8∶1)，接着在钯碳氢气作用下，脱去苯乙醇部分，再用L-酒石酸纯化，得到目标化合物。该路线中多步反应收率低，其中有柱层析步骤，使用了价格昂贵的L-苯甘氨醇，不适合大规模生产。 
JP2002265444报道了5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]--7-氰基吲哚啉的制备方法，该方法通过对化合物(11)的拆分，而得到目标化合物。该方法的合成路线长，拆分收率低，且所用的拆分试剂不易得到，不适合大规模生产。 
JP2006188470报道了5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]--7-氰基吲哚啉制备方法，该方法采用格式反应、三乙基硅烷还原、溴代、氰化、脱保护等多步反应，多步反应使用柱层析、使用昂贵的手性试剂和剧毒试剂氰化亚铜，同样也不适合大规模生产。 
上述现有技术中，如下式(2)的光学活性中间体的是制备西洛多辛的关键中间体： 
发明内容
基于现有技术中制备西洛多辛时，由于关键中间体，即5-[(2R)-2-(氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉的制备工艺复杂并导致成本较高的问题等缺点，提出了本发明。 
本发明的一个目的是在于提供一种新的中间体化合物，该中间体化合物可以用于合成西多辛。具体地，可以在制备西洛多辛关键中间体(1)过程中，通过成盐进行纯化，得到单的非对映异构体。 
本发明的另一个目的在于提供上述中间体化合物的制备方法。 
本发明还有一个目的是在于提供上述中间体化合物的用途。 
基于本发明的第一方面的目的，本发明涉及一种用于制备西洛多辛的新的中间体化合物其结构式如下式(1)所示： 
所述的化合物为5-[(2R)-2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉。本发明还提供所述化合物(1)与手性酸形成的盐，优选地，其与手性酸形成的盐如式(6)所示的化合物。 
基于本发明的第二方面目的，本发明还涉及式(1)所示的该中间体化合物的一种制备方法。本发明的化合物是通过如下合成路线制备的： 
在钯碳作用下，以甲醇为溶剂，及醋酸的存在下，将式(3)所示的1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-5-(2-硝基丙基)-7-氰基吲哚啉化合物进行催化氢化，并与L-酒石酸作用得到如结构式(4)所示的5-[2-(氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉的L-酒石酸盐； 
然后在四氢呋喃中，结构式(4)所示的5-[2-(氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基 吲哚啉的L-酒石酸盐与无机碱作用后得到5-[2-(氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉，游离后得到的5-[2-(氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉在甲醇中与苯甲醛反应，再经硼氢化钠还原得到结构式(5)所示的5-[2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉。 
结构式(5)所示的5-[2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉在有机溶剂中与D-酒石酸作用得到如结构式(6)所示的5-[(2R)-2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉的D-酒石酸盐。 
基于本发明的第三方面目的，本发明还涉及式(6)所示的5-[(2R)-2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉的D-酒石酸盐作为中间体化合物制备西洛多辛的用途，见如下反应式： 
在碳酸钾的水溶液中将结构式(6)的化合物游离后，与甲磺酸2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基〕苯氧基〕乙酯在水溶液中以及碳酸钠的存在下反应得到如结构式(7)所示的化合物， 
结构式(7)所示化合物在钯碳及氢气存在下脱去苄基得到如结构式(8)所示的化合物，结构(8)所示的化合物在氧化剂双氧水和碱金属氢氧化物如氢氧化钠的存在下经过水解得到西洛多辛(9)。在上述工艺过程中，使用结构式(6)所示的中间体用于制备西洛多辛避免了旧有工艺中易产生如结构式(10)所示副产物的缺陷，不再使用旧有工艺中的重结晶或柱层析步骤纯化产物。 
本发明的优点在于：本发明提供了可用于制备西洛多辛的新化合物，如结构式(6)；本发明通过使用苯甲醛进行还原胺化反应制备关键手性新中间体，如结构式(6)所示。具体得讲，1.反应条件温和，避免了旧有工艺中副产物的生成，降低了生产成本，光学纯度可控；2.易于大规模生产。 
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合本发明的具体实例作进一步说明，但其不限制本发明。 
实施例一5-[2-(氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉L-酒石酸盐的制备 
氢化釜中加入3公斤甲醇，再分别加入152.4g冰醋酸，500g5-[2-(硝基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉，50g10％钯碳，氮气置换后，加热至60-65℃，通入氢气至4-5大气压，反应12小时，TLC监测反应，反应完毕，冷却至室温，过滤除去钯碳，少许甲醇淋洗钯碳，滤液经减压浓缩蒸除溶剂，搅拌下，加至由525.7g碳酸钾和2公斤水配制的碳酸钾溶液中，再加1500毫升四氢呋喃，分液，有机相加入由209.7g L-酒石酸和1258克水配制的溶液，冷却到零度左右，保温3小时，过滤得固体1.156公斤，烘干后554.7克，收率85％。 
元素分析：计算值C，60.81；H，6.08；N，8.18； 
测定值C，60.72；H，6.01；N，8.03； 
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.10(3H d)，1.9-2.0(2H m)，2.6-2.7(2H m)，2.9-3.0(2H m)，3.3-3.4(1Hm)，3.55-3.65(2H m)，3.65-3.75(2H m)，3.8-3.9(2H m)，4.35-4.45(2H m)，7.05(1H s)，7.10(1H s)，7.45-8.0(5H m) 
实施例二至六5-[2-(氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉L-酒石酸盐的制备 
氢化釜中加入甲醇，再分别加入冰醋酸、5-[2-(硝基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉、10％钯碳，氮气置换后，加热至60-65℃，通入氢气至4-5大气压，反应12小时，TLC监测反应，反应完毕，冷却至室温，过滤除去钯碳，少许甲醇淋洗钯碳，滤液经减压浓缩蒸除溶剂，搅拌下，加至配制好的碳酸钾水溶液中，再加四氢呋喃萃取，分液，有机相加入预先配好的L-酒石酸水溶液，冷却到零度左右，保温3小时，过滤得固体，烘干后称重。 
具体投料量和结果见表1： 
表1实施例二至六制备5-[2-(氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉L-酒石酸盐的投料量及结果 
实施例七5-[(2R)-2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉的D-酒石酸盐的制备 
将35克碳酸钾加至200克水中，搅拌至碳酸钾溶解，加入95克5-[2-(氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉L-酒石酸盐，再加入300ml乙酸乙酯，搅拌下反应60分钟后分液，分别用100ml水和饱和氯化钠溶液洗涤乙酸乙酯层，分液后，30克无水硫酸钠干燥有机相，干燥后过滤除去干燥剂，减压浓缩得到64克油状液体，收率95％。 
将得到的64克5-[2-(氨基)丙基]-]-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉溶于383ml甲醇中，加入18.8g苯甲醛，室温搅拌1小时，控温不超过30℃，分批加2.67g硼氢化钠，加完后室温搅拌2小时，TLC监测反应，滴加20g 6M盐酸，加完后减压浓缩蒸除甲醇，浓缩得到的油状物中加入由15克碳酸钾和200毫升水组成的溶液，再加入300ml四氢呋喃萃取，分别用100毫升水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，30克无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到79.8克油状液体，收率95％。 
将上述中得到的79.8克油状液体溶于328ml丙酮中，加入由27克D-酒石酸和328毫升甲醇组成的溶液，加完后0-5℃下搅拌3小时，过滤析出的固体，干燥后重61g。 
将制得的61g 5-[(2R)-2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉的D-酒石酸盐粗品加至由244毫升丙酮和244毫升水组成的溶液中，加热回流全溶，冷却至室温，放置3小时，过滤，干燥后得到50.1克固体，HPLC纯度99.9％，精制收率82.1％. 
元素分析：计算值C，76.79；H，6.89；N，9.26； 
测定值C，76.62；H，6.82；N，9.14； 
1H-NMR(CDCl3)δppm1.28(3H d)，2.2(2H m)，2.3-2.4(1H m)，2.5-2.6(1H m)，2.93(2H t)，3.10-3.20(1H m)，3.55(2H t)，3.60-3.70(4H m)，3.75-3.85(2H m)，4.35-4.45(2H m)，7.06(1Hs)，7.12(1H s)，7.18-8.0(10H m) 
实施例八至十七5-[(2R)-2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉的D-酒石酸盐的制备 
将35克碳酸钾加至200克水中，搅拌至碳酸钾溶解，加入95克5-[2-(氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉L-酒石酸盐，再加入300ml乙酸乙酯，搅拌下反应60分钟后分液，分别用100ml水和饱和氯化钠溶液洗涤乙酸乙酯层，分液后，30克无水硫酸钠干燥有机相，干燥后过滤除去干燥剂，减压浓缩得到64克5-[2-(氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉。 
将得到的5-[2-(氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉溶于甲醇中，加入苯甲醛，室温搅拌1小时，控温不超过30℃，分批加硼氢化钠，加完后室温搅拌2小时，TLC监测反应，滴加6M盐酸，加完后减压浓缩蒸除甲醇，浓缩得到的油状物中加入由7％碳酸钾水的溶液，再加入四氢呋喃萃取，分别用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到油状5-[2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉。 
将上述中得到的油状5-[2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉溶于丙酮中，加入由D-酒石酸和甲醇组成的溶液，加完后0-5℃下搅拌3小时，过滤析出的固体，干燥得到5-[(2R)-2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉的D-酒石酸盐粗品. 
将5-[(2R)-2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉的D-酒石酸盐粗品加至由体积比为1∶1的丙酮和水组成的溶液中，加热回流全溶，冷却至室温，放置3小时，过滤，干燥后得到5-[(2R)-2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉的D-酒石酸盐. 
具体投料量和结果见表2、表3和表4： 
表2实施例八至十制备5-[2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉投料量及结果 
表3实施例十一至十三5-[(2R)-2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉与D-酒石酸成盐投料量及结果 
表4实施例十四至十七5-[(2R)-2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉D-酒石酸盐精制投料量及结果 
实施例十八苯甲酸3-{7-氰基5-[(2R)-2-〔{2-〔2-〔2，2，2-三氟乙氧基〕苯氧基〕乙基}苄氨基〕丙基]-2，3-二氢-1H吲哚-1-基}丙酯的制备 
将10克碳酸钾溶于280毫升水中，加入20克5-[(2R)-2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉的D-酒石酸盐，加入1克四丁基溴化铵，0.5g碘化钾，12.4g甲磺酸2-〔2-〔2，2，2-三氟乙氧基〕苯氧基〕乙酯，加热，在80-85℃反应，反应12小时，TLC监测反应，冷却至室温，用150ml乙酯萃取两次，合并的乙酸乙酯层用碳酸氢钠水溶液，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后得到油状液体，重21.9克，收率98.8％，HPLC纯度99.7％。 
元素分析：计算值C，69.73；H，6.00；N，6.26； 
测定值C，69.50；H，5.89；N，6.18； 
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.10(3H d)，2.2(2H m)，2.46(1H dd，)，2.65(1H dd)，2.80-3.05(5H m)，3.6-3.75(6H m)，4.08-4.15(2H m)，4.33(2H q)，4.49(2H t)，6.89-7.15(11H m)，7.40-7.50(2H m)，7.50-7.60(1H m)，8.00-8.10(2H m) 
实施例十九苯甲酸3-{7-氰基5-[(2R)-2-〔[2-〔2-〔2，2，2-三氟乙氧基〕苯氧基〕乙基}氨基〕丙基]-2，3-二氢-1H吲哚-1-基}丙酯的制备 
将20克苯甲酸3-[7-氰基5-[(2R)-2-〔[2-〔2-〔2，2，2-三氟乙氧基〕苯氧基〕乙基}苄氨基〕丙基]-2，3-二氢-1H吲哚-1-基}丙酯加到100毫升甲醇中，加入2克10％钯碳，关闭氢化釜，氮气置换三遍后，通入氢气，升温至50℃，反应7小时，TLC检测无原料，冷却至室温，过滤，用少许甲醇洗涤钯碳，合并有机相，浓缩，减压蒸除甲醇，得到17克油状苯甲酸3-[7-氰基5-[(2R)-2-〔[2-〔2-〔2，2，2-三氟乙氧基〕苯氧基〕乙基}氨基〕丙基]-2，3-二氢-1H吲哚-1-基}丙酯，收率98.2％，HPLC纯度99.7％。 
元素分析：计算值C，66.08；H，5.89；N，7.22 
测定值C，65.95；H，5.80；N，7.13； 
1H-NMR(CDCl3)δppm1.06(3H d)，2.2(2H m)，2.44(1H dd，)，2.61(1H dd)，2.85-3.10(5H m)，3.57(2H t)，3.74(2H t)，4.05-4.15(2H m)，4.32(2H q)，4.47(2H t)，6.89-7.06(6H m)，7.40-7.50(2H m)，7.50-7.60(1H m)，8.00-8.10(2H m) 
实施例二十1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-〔[2-〔2-〔2，2，2-三氟乙氧基〕苯氧基〕乙基}氨基〕丙基]-2，3-二氢-1H吲哚-7-甲酰胺的制备 
将17g苯甲酸3-[7-氰基5-[(2R)-2-〔[2-〔2-〔2，2，2-三氟乙氧基〕苯氧基〕乙基}氨基〕丙基]-2，3-二氢-1H吲哚-1-基}丙酯溶于200毫升二甲亚砜，并向该溶液中加入25毫升5M氢氧化钠水溶液，在不超过25℃下，向该混合物中逐渐滴加14.1克30％双氧水将反应混合物在30℃下搅拌6小时。倒入300ml水中，用乙酸乙酯(150ml)萃取两次，合并乙酸乙酯层再用2M盐酸洗涤，得到的水层用氢氧化钠水溶液中和，并用乙酸乙酯(50ml)萃取两次。合并乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后将残余物用40毫升乙酸乙酯加热全部溶解，冷却析晶，过滤后烘干，得到11.6克固体，收率80％，HPLC纯度99.9％。 
元素分析：计算值C，60.59；H，6.51；N，8.48 
测定值C，60.42；H，6.42；N，8.33； 
比旋度〔α〕D 25＝-14.2°(c＝1甲醇) 
1H-NMR(CDCl3)δppm1.09(3H d)，1.75-1.85(2H m)，2.55(1H dd，)，2.69(1H dd)，2.90-3.10(5Hm)，3.15-3.25(2H t)，3.4-3.5(2H t)，3.7-3.8(2H t)，4.05-4.15(2H m)，4.30(2H q)，5.89(1H br s)，6.71(1H br s)，6.89-7.06(6H m)，7.16(1H s)。 

Claims (3)

1.如结构式(I)所示的化合物，及其与D-酒石酸形成的盐
所述的化合物为5-[(2R)-2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉。
2.一种用于合成权利要求1所述5-[(2R)-2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉的D-酒石酸盐方法，其包括以下步骤：
(a)结构式(3)所示的化合物1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-5-(2-硝基丙基)-7-氰基吲哚啉，在钯碳和氢气存在下还原后与L-酒石酸反应，制得如结构式(4)的化合物；
(b)结构式(4)所示的化合物1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-5-(2-氨基丙基)-7-氰基吲哚啉的L-酒石酸盐先与碱作用后再与苯甲醛反应，经硼氢化钠还原，制得如结构式(5)所示的化合物，包括R和S两个对映异构体；
(c)结构式(5)所示的化合物1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-5-(2-苄基氨基)-7-氰基吲哚啉与手性酸反应制得如结构式(6)所示的化合物，光学纯度较高。
3.如权利要求1所述的5-[(2R)-2-(苄基氨基)丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉作为合成中间体用于制备西洛多辛的用途。
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