EA026337B1 - Способы разделения замещенных по атому азота производных (s)-5-алкокси-2-аминотетралина - Google Patents

Способы разделения замещенных по атому азота производных (s)-5-алкокси-2-аминотетралина Download PDF

Info

Publication number
EA026337B1
EA026337B1 EA201201674A EA201201674A EA026337B1 EA 026337 B1 EA026337 B1 EA 026337B1 EA 201201674 A EA201201674 A EA 201201674A EA 201201674 A EA201201674 A EA 201201674A EA 026337 B1 EA026337 B1 EA 026337B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
methoxy
salt
acid
Prior art date
Application number
EA201201674A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201201674A1 (ru
Inventor
Суопнил Йеранде
Селаль Атес
Арно Шюле
Магали Паласио
Пол Дойч
Дейвид Васселин
Никола Карли
Ганеш Фадтаре
Жан-Пьер Делаттинн
Эрнандес Мария Луиса Эскудеро
Вероник Пенилла
Original Assignee
Юсб Фарма Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юсб Фарма Гмбх filed Critical Юсб Фарма Гмбх
Publication of EA201201674A1 publication Critical patent/EA201201674A1/ru
Publication of EA026337B1 publication Critical patent/EA026337B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/08—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/02—Carbamic acids; Salts of carbamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

В изобретении описан альтернативный синтез солей N-замещенных аминотетралинов, включающий разделение N-замещенных аминотетралинов формулы (II), в которой R, Rи Rявляются такими, как определено для соединения формулы (I)

Description

Изобретение относится к новому способу получения замещенных по атому азота аминотетралинов. В частности, настоящее изобретение относится к новому способу получения в основном оптически чистых замещенных по атому азота аминотетралинов.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения ротиготина.
Ротиготин является международным непатентованным названием МНН (-)-5,6,7,8-тетрагидро-6[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафталинола, обладающего представленной ниже структурой
Ротиготин представляет собой неэрголиновый агонист допамина И1/И2/И3, который обладает сходной с допамином структурой и сходным рецепторным профилем, но более высоким рецепторным сродством.
В отличие от других агонистов допамина ротиготин обладает значительной активностью по отношению к рецептору И1, что может привести к более сильному физиологическому воздействию.
В отличие от эрголиновых соединений ротиготин обладает очень низким сродством к рецепторам 5-НТ2В и поэтому уменьшается риск возникновения фиброза.
Воздействие на недопаминергические рецепторы (такое как агонистическое воздействие на 5-НТ1А и антагонистическое воздействие на А2В) может содействовать другим благоприятным воздействиям, таким как противодискинетическое воздействие, нейропротективное воздействие и антидепрессивное воздействие.
Ротиготин раскрыт в качестве активного средства, предназначенного для лечения пациентов, страдающих от болезни Паркинсона (описан в νθ 2002/089777), синдрома Паркинсон-плюс (описан в \УО 2005/092331), депрессии (описан в νθ 2005/009424) и синдрома усталых ног (описан в νθ 2003/092677), а также для лечения или предупреждения допаминергической утраты нейронов (описан в νθ 2005/063237) и лечения боли (РСТ/ЕР2007/005381).
В заявке на международный патент νθ 01/38321 описан способ получения замещенных по атому азота аминотетралинов и, в частности, ротиготина.
В заявке на международный патент νθ 2010/043571 описан способ получения ротиготина, включающий разделение диастереоизомерных солей аминотетралинов.
В патенте И8 4968837 описано разделение диастереоизомеров 1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ыпропилнафталин-2-амина с использованием Ь-дибензоилвинной кислоты.
В заявке на патент И8 №2007/185346 описан способ и схема или набор, применимые для выбора реагентов для разделения, комбинаций и условий, предназначенных для разделения оптических изомеров.
В публикации Сикаск N.1. е! а1. Ιη Эгидк οί !Не Ри1иге (Ргоик 8шеисе, Е8, Уо1. 18, Νο 11,1 1аииагу 1993, радек 1005-10008) описан способ получения ротиготина, включающий разделение диастереоизомеров 2-^-пропиламино)-5 -метокситетралина.
В заявке на европейский патент ЕР 1975161 А1 описано применение гетероциклилзамещенных тетрагидронафталинаминов для лечения заболеваний, опосредуемых сродством к рецептору 5-НТ7.
В публикации V^кк!οет Н. е! а1. Ιη 1оигиа1 οί Мебюша1 СНет1к!гу (Атепсап СНетюа1 8ос1е1у. ν;·ΐ5ΐιшд!ои, И8, νο1. 28, Νο 2, 1 1апиагу 1985, радек 215-225) описано разделение диастереоизомеров 2-(Νпропиламино)-5-метокситетралина с использованием (К)-(-)-О-метилминдальной кислоты.
В публикациях Вго\\п е! а1. Ιη Вюогдашс аиб Мебюша1 СкетМгу (Регдатои, ОВ, νο1. 17, Νο 11, 1 1иие 2009, радек 3923-3933), Ва1агат ОНокН е! а1. Ιη 1оигиа1 οί Мебюша1 СкеникЦу (Атепсап СНетюа1 8оае1у, VакН^ηдЮη. И8, νο1. 53, 1 1апиагу 2010, радек 1023-1037), Нονе Теи V. е! а1. Ιη 1оигпа1 οί Огдатс СНеникЦу (Атепсаи СНетюа1 8оае1у, Еак!ои; И8, νο1. 50, 1 1аииагу 1985, радек 4508-4514), 8оиеккои С. е! а1. Ιη Еигореаи 1оигиа1 οί Мебюша1 СНеникЦу (Ебйюик 8с1еЩ|Пциек Е1кеу1ег, Рапк, РК. Уо1. 38, 1 1аииагу 1995, радек 1319-1329) и в заявке на патент Китая № ΟΝ 1017717392 А описано применение хиральных фосфорных кислот и, в частности, СЫосурНок, в качестве реагентов для разделения диастереоизомеров.
В заявке на международный патент νθ 2010/043571 описан способ получения (8)-(-)-2-(Νпропиламино)-5-метокситетралина и (8)-(-)-2-^-пропиламино)-5-гидрокситетралина путем разделения соответствующих рацемических смесей на оптические изомеры с использованием оптически активных органических кислот, таких как (+)-^(3,5-динитробензоил)-а-фенилглицин.
В публикации 8е1бП/ и. е! а1. Ιη Э|е РНагта/1е (Οονί Уег1ад РНагта/енЦкскег Уег1ад ОтЬН, ЕксНЬот, ЭЕ, νο1. 54, Νο 3, 1 1аииагу 1999, радек 183-191) описано хиральное разделение 2-амидотетралинов с использованием надкритического СО2.
В публикации СНитргабН 8. е! а1. Ιη 1оигиа1 οί ЬаЬе11еб Сотроиибк аиб КабюрНагтасеийса1к (1оНи νίΚν, СЫсНек!ег, ОВ, νο1. 36, Νο 11, 1 1аииагу 1995, радек 1051-1062) описано хиральное разделение 2- 1 026337 ацетамидотетралинов.
В публикации 1ап8еп ТМ. с1 а1. Ιη СЫта1Ну (^йеу-Ыкк, №ν Уогк, ϋδ, νοί. 6, 1 1апиагу 1994, радек 596-604) описано хиральное разделение 2-амидотетралинов с использованием неподвижной фазы на основе целлюлозы.
Изобретение относится к альтернативному и улучшенному способу получения ротиготина.
В частности, настоящее изобретение относится к способу получения синтетических промежуточных продуктов, которые применимы для получения замещенных по атому азота аминотетралинов и, в частности, применимы для синтеза ротиготина и его солей.
Способ получения оптически обогащенных ^)-И-замещенных аминотетралинов формулы (I), в которой
К1 обозначает алкил; и
К2 и К3 независимо обозначают водород, алкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арилкарбонил или алкилкарбонил, включает разделение Ν-замещенных аминотетралинов формулы (II), в которой
К1, К2 и К3 являются такими, как определено для формулы (I), показан на схеме 1.
Выражение оптически обогащенное при использовании в настоящем изобретении при указании конкретного соединения означает, что более 50%, предпочтительно более 75%, более предпочтительно более 85%, наиболее предпочтительно более 94% соединения содержит стереогенный центр, отмеченный как (*), в указанной конфигурации (К) или (δ).
Соединения формулы (I), (II) и (III) могут находиться в форме свободного основания или в форме соли.
Указанная соль обычно образуется по реакции свободного основания указанных соединений с неорганической кислотой формулы НХ.
Выражение в основном оптически чистое при использовании в изобретении при указании конкретного соединения означает, что не менее 95%, предпочтительно не менее 96%, более предпочтительно не менее 97%, наиболее предпочтительно не менее 98%, еще более предпочтительно не менее 99% соединения содержит стереогенный центр, отмеченный как (*), в указанной конфигурации (К) или (δ).
Термин алкил при использовании в настоящем изобретении означает группу, которая является насыщенным, одновалентным углеводородным радикалом, содержащим линейные (неразветвленные), разветвленные или циклические фрагменты или их комбинацию, и содержащий 1-20 атомов углерода, предпочтительно 1-8 атомов углерода, более предпочтительно 1-6 атомов углерода; наиболее предпочтительные алкильные группы содержат 1-4 атомов углерода.
Алкильные группы при использовании в настоящем изобретении могут быть незамещенными или замещенными. Предпочтительными алкильными группы являются С1-С4алкилы. Примерами таких С1-С4алкилов являются метил, этил, н-пропил, изобутил, трет-бутил.
Термин алкоксикарбонил при использовании в настоящем изобретении означает группу -С(О)ОКа, в которой Ка обозначает алкильную группу, определенную выше.
Термин арилоксикарбонил при использовании в настоящем изобретении означает группу -С(О)ОКЬ, в которой Кь обозначает арильную группу, определенную в настоящем изобретении.
Термин арил при использовании в настоящем изобретении означает ненасыщенную ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода и включающую одно кольцо (например, фенил) или несколько сконденсированных колец (например, нафтил).
Термин арилкарбонил при использовании в настоящем изобретении означает группу -С(О)КЬ, в которой Кь обозначает арильную группу, определенную выше.
Термин алкилкарбонил при использовании в настоящем изобретении означает группу -С(О)Ка, в которой Ка обозначает алкильную группу, определенную выше.
Термин разделение при использовании в настоящем изобретении означает разделение смеси энантиомеров на соответствующие отдельные энантиомеры.
Энантиомеры могут содержаться в указанной смеси в различных соотношениях.
Предпочтительно, если смесь представляет собой рацемическую смесь. В настоящем изобретении рацемическая смесь означает смесь, содержащую 50% одного энантиомера и 50% второго энантиомера.
Разделение можно провести по различным методикам, включая превращение в диастереоизомеры, дифференциальную адсорбцию, хиральное распознавание, биохимические методики, механическое разделение, кинетическое разделение и дерацемизацию, подробно описанные в публикации 1епу Матей ίη
- 2 026337
ЛЛапсеб Огдатс СНстЫгу. ΓοιιΠίι οάίΐίοη. СНар1ег 4, радек 120-125.
Первым объектом настоящего изобретения является способ получения в основном оптически чистых солей 2-аминотетралинов формулы (I) путем разделения диастереоизомерной соли соединения формулы (II), как показано на схеме 2, в котором разделение соли соединения формулы (II) проводят в соответствии со следующими стадиями:
(ί) реакция свободного основания соединения формулы (II) с в основном оптически чистой кислотой (IV), выбранной из группы, включающей (К)-2-метокси-2-фенилуксусную кислоту, (К)-2-(2хлорфенил)-2-гидроксиуксусную кислоту и (§)-2-гидрокси-3-фенилпропионовую кислоту в растворителе с получением диастереоизомерных солей (V) и (V');
(ίί) кристаллизация полученной диастереоизомерной соли (V) в растворителе; и (ίίί) реакция диастереоизомерной соли (V), полученной в результате проведения стадии (ίί), с неорганической кислотой с получением соли соединения формулы (I).
Схема 2
Также разделение диастереоизомерных солей соединения формулы (II) проводят путем:
(ί) реакции свободного основания соединения формулы (II) с в основном оптически чистой кислотой (IV) в растворителе с получением диастереоизомерных солей (V) и (V');
(ίί) кристаллизации полученной диастереоизомерной соли (V) в растворителе;
(ίίί) реакции указанной диастереоизомерной соли (V) с основанием с получением соединения формулы (I); и (ίν) необязательно реакции соединения формулы (I), полученного на стадии (ίίί), с неорганической кислотой в растворителе с получением соли соединения формулы (I).
Разделение диастереоизомерных солей соединения формулы (II) обычно проводят путем:
(ί) реакции свободного основания соединения формулы (II) с в основном оптически чистой кислотой (IV) в растворителе с получением диастереоизомерных солей (V) и (V');
(ίί) отфильтровыванием диастереоизомерной соли (V') из реакционной среды;
(ίίί) реакции диастереоизомервой соли (V), содержащейся в маточном растворе, с основанием с получением соединения формулы (I); и (ίν) необязательно реакции соединения формулы (I), полученного на стадии (ίίί), с неорганической кислотой в растворителе с получением соли соединения формулы (I).
Если соединение формулы (II) находится в форме соли, например, гидрохлорида или гидробромида, то затем такую соль необходимо обработать основанием до проведения стадии (ί) указанного выше способа.
В основном оптически чистые соединения формулы (I), (V) и (V') необязательно можно перекристаллизовать или повторно диспергировать в растворителе для повышения оптической чистоты указанных соединений, если специалист в данной области техники сочтет это необходимым.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения и как это показано на схеме 3, нежелательную диастереоизомерную соль (V) можно превратить в соль соединения формулы (II) с НХ, которую затем можно повторно подвергнуть превращениям, описанным на схеме 2, и получить соединение формулы (I).
Схема 3
Такие превращения обычно проводят путем:
(ν) обработки диастереоизомерной соли (V') основанием с получением нежелательного энантиомера (III);
(νί) рацемизации энантиомера (III) с получением свободного основания соединения формулы (II) путем обработки рацемизирующим реагентом;
(νίί) обработки соединения формулы (II) с помощью НХ с получением соли соединения формулы (II) с НХ.
Проведение этих дополнительных стадий предоставляет особое преимущество рециркуляции нежелательной соли (V') в исходное рацемическое соединение формулы (II), которое в конечном счете можно превратить в искомый энантиомер (I) путем повторения стадий способа и тем самым увеличить суммарную производительность способа и уменьшить образование отходов.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (II) представляет собой рацемическую смесь, определенную в настоящем изобретении.
Соединениями формулы (II), которые являются особенно подходящими для проведения разделения диастереоизомерных солей, предлагаемого в настоящем изобретении, являются соединения формулы (II), в которой К1 и К2 обозначают алкил и К3 обозначает водород.
Указанные соединения формулы (II) могут находиться в форме свободного основания или в форме соли. Примерами солей соединений формулы (II) являются гидрохлорид и гидробромид.
Соединения формулы (II). в которой К1 и К2 обозначают алкил и К3 обозначает водород, можно получить путем восстановительного алкилирования соответствующего тетралона (VI) по реакции с амином формулы (VII), в которой
К2 и К3 являются такими, как определено для соединения формулы (II), в растворителе и в присутствии водорода или гидрида, как это показано на схеме 4, или по любой другой методике, известной специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (II), полученные в соответствии со схемой 4, можно выделить как таковые или полечить ίη δίίπ в реакционных средах и превратить непосредственно в диастереоизомерные соли (V) по реакции с в основном оптически чистой кислотой (IV) в растворителе.
Альтернативно соединения формулы (II), в которой К3 обозначает водород, можно получить по реакции соли тетралина формулы (X), образованной с неорганической кислотой, с альдегидом формулы (XI), как показано на приведенной ниже схеме 5, по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Схема 5
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения в основном оптически чистого гидрохлорида (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Лпропилнафталин-2-аммония (Ш) путем разделения рацемической смеси диастереоизомерных солей гидрохлорида (1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Л-пропилнафталин-2-аммония (Па) в присутствии в основном оптически чистой кислоты (IV) и в растворителе, как показано на приведенной ниже схеме 6.
- 4 026337
Схема 6
ОМе
<1а) (Ша)
Соединение формулы (11а) сначала превращают в соответствующее свободное основание (11а') по реакции с основанием по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (11а), предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по реакции 5метокси-2-тетралона (У1а) с н-пропиламином (УПа). как описано в публикации 1оигпа1 о£ Мебюта1 СНепиПгу СНепиПгу 1991 34, 3235-3241, или по любой другой методике, известной специалисту в данной области техники.
Альтернативно, соединения формулы (11а), предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по реакции 5-метокситетралингидрохлорида (Ха) с пропионовым альдегидом (Х1а) по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Соединение формулы (11а') затем вводят в реакцию с в основном оптически чистой кислотой формулы (IV), как описано на стадии (ί) схемы 6.
Примерами растворителей, которые можно использовать на стадии (ί) способа, предлагаемого в настоящем изобретении, являются вода, спирты, такие как метанол, этанол, пропан-1-ол, пропан-2-ол; простые эфиры, такие как МТБЭ (метил-трет-бутиловый эфир), ТГФ (тетрагидрофуран), Ме-ТГФ (2-метилТГФ); сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, изопропилацетат; смесь двух или большего количества этих растворителей.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения растворителем является смесь воды и органического растворителя, выбранного из группы, включающей метанол, этанол, пропан1-ол, пропан-2-ол, метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ), ТГФ (тетрагидрофуран), Ме-ТГФ (2-метилТГФ), метилацетат, этилацетат или изопропилацетат; смесь двух или большего количества этих растворителей.
Примерами оснований, которые можно использовать на стадии (ί) способа, предлагаемого в настоящем изобретении, являются неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрофосфат калия, гидрофосфат натрия, фосфат калия, фосфат натрия, или органические основания, такие как, например, диизопропиламин, триэтиламин, пиперидин, пирролидин.
Предпочтительное основание выбрано из группы, включающей карбонат натрия, карбонат калия, диизоиропиламин и триэтиламин.
Содержание в основном оптически чистой кислоты по сравнению с соединением формулы (11а') обычно составляет не менее 0,5 мол. экв.
Примерами в основном оптически чистых кислот (IV) являются (К)-2-метокси-2-фенилуксусная кислота (1Уа), (К)-2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиуксусная кислота (1УЬ), (8)-2-гидрокси-3-фенилпропионовая кислота (1Ус), (8)-(+)-2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовая кислота (1Уб) или (К)-(-)-2-(6-метокси-2нафтил)пропионовая кислота (1Уб) и (К)-2-(5-хлор-2-оксо-2,3-дигидроиндол-1-ил)пропионовая кислота (1УН).
Предпочтительными в основном оптически чистых кислотами формулы (IV) в контексте настоящего изобретения являются (К)-2-метокси-2-фенилуксусная кислота (1Уа), (К)-2-(2-хлорфенил)-2гидроксиуксусная кислота (1УЬ) и (§)-2-гидрокси-3-фенилпропионовая кислота (1Ус). Следует отметить, что использование этих кислот обеспечивают очень хорошие результаты, хотя их использование в качестве реагентов для разделения практически не описано в литературе.
Реакция свободного основания (11а') с в основном оптически чистой кислотой (IV) дает смесь диа- 5 026337 стереоизомерных солей (Уа) и (У'а).
Искомую диастереоизомерную соль (Уа) можно кристаллизовать или диспергировать непосредственно в реакционной среде и затем отфильтровывать из реакционной среды.
Растворителем, использующимся для кристаллизации, описанной на стадии (ίί), обычно является такой же, как использующийся на стадии (ί). Если на стадии (ί) используют смесь воды и органического растворителя, то водную фазу отбрасывают до проведения кристаллизации и оставшуюся органическую фазу охлаждают для обеспечения протекания кристаллизации. Температура, при которой проводят выделение, предпочтительно составляет от -10 до 0°С.
Органическую фазу необязательно можно сушить по методикам сушки, известным специалисту в данной области техники.
В предпочтительном варианте осуществления в органическую фазу вносят затравку кристаллов оптически чистого соединения формулы (1а) для инициирования кристаллизации.
Выделенную искомую диастереоизомерную соль (Уа) затем дополнительно вводят в реакцию с основанием и получают свободное основание соединения формулы (1а) по методикам, известным специалисту в данной области техники, как описано на стадии (ίίί) схемы 6. Соединение формулы (1а) затем вводят в реакцию с неорганической кислотой НХ и получают соответствующие соли соединения формулы (1а) (стадия (ίν) схемы 6).
Растворителями, которые используют на стадии (ίίί), являются спирты, такие как метанол, этанол, пропан-1-ол, пропан-2-ол; простые эфиры, такие как МТБЭ (метил-трет-бутиловый эфир), ТГФ (тетрагидрофуран), Ме-ТГФ (2-метил-ТГФ); сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, изопропилацетат; или смесь двух или большего количества этих растворителей.
Основание, которое можно использовать на стадии (ίίί), выбрано из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, фосфат калия, фосфат натрия и триэтиламин.
Соединение формулы (1а) можно выделить в форме свободного основания или в форме соли с неорганической кислотой, такой как гидрохлорид или гидробромид.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соли соединений формулы (1а) получают непосредственно по реакции диастереоизомерных солей (Уа), выделенных на стадии (ίί), с неорганической кислотой НХ в растворителе, без выделения соединения формулы (1а) в форме свободного основания.
Примерами таких неорганических кислот являются хлористо-водородная кислота (НС1), бромистоводородная кислота (НВг), йодисто-водородная кислота (Н1), серная кислота (Н2804) и фосфорная кислота (Н3РО4). Предпочтительными неорганическими кислотами являются хлористо-водородная кислота и бромисто-водородная кислота.
Примерами растворителей, которые можно использовать на стадии (ίν) способа, предлагаемого в настоящем изобретении, являются вода, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, МТБЭ (метил-третбутиловый эфир), ТГФ (тетрагидрофуран), Ме-ТГФ (2-метил-ТГФ); ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол, спирты, такие как, например, метанол, этанол, пропанол, бутанол; кетоны, такие как ацегон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон; смеси двух или большего количества этих растворителей.
Предпочтительными растворителями являются вода, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, МТБЭ (метил-трет-бутиловый эфир), ТГФ (тетрагидрофуран), Ме-ТГФ (2-метил-ТГФ); и спирты, такие как, например, метанол, этанол, пропанол, бутанол, или смеси двух или большего количества этих растворителей.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к диастереоизомерным солям (Уа), полученных путем объединения 1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ыпропилнафталин-2-амина (1а) и любой из указанных выше кислот (IV).
Примерами таких солей (У) являются (К)-2-метокси-2-фенилацетат (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5метокси-Ы-пропилнафталин-2-аммония (Уаа), (К)-2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиацетат (8)-1,2,3,4тетрагидро-5-метокси-Ы-пропилнафталин-2-аммония (УаЬ), (8)-2-гидрокси-3-фенилпропионат (8)1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-М-пропилнафталин-2-аммония (Уас), (К)-2-(6-метокси-2-нафтил)пропионат (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ы-пропилнафталин-2-аммония (Уаб) и (8)-2-(5-хлор-2-оксо-2,3дигидроиндол-1-ил)пропионат (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-М-пропилнафталин-2-аммония (УаЬ).
Предпочтительными солями формулы (Уа), предлагаемыми в изобретении, являются (К)-2метокси-2-фенилацетат (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-М-пропилнафталин-2-аммония (Уаа), (К)-2-(2хлорфенил)-2-гидроксиацетат (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ы-пропилнафталин-2-аммония (УаЬ) и (8)-2-гидрокси-3-фенилпропионат (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-М-пропилнафталин-2-аммония (Уас).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения диастереоизомерную соль (У'а) можно закристаллизовать и отфильтровывать из реакционной среды. Таким образом, диастереоизомерную соль (Уа), содержащуюся в маточном растворе, можно ввести в реакцию с основанием или неорганической кислотой, как указано выше в настоящем изобретении, и получить соответствующее свободное основание или соответствующую соль соединения формулы (1а) соответственно, которые можно выделить из реакционной среды по методикам, известным специалисту в данной области техники.
- 6 026337
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения хиральную кислоту (IV) добавляют к раствору соединения (Па1) в растворителе, таком как использующийся на стадии (ί), указанной выше в настоящем изобретении. Полученную смесь нагревают, затем охлаждают и фильтруют.
Растворитель удаляют и добавляют раствор неорганической кислоты, предпочтительно хлористоводородной кислоты. Раствор нагревают, затем охлаждают и соль соединения формулы (1а) с неорганической кислотой выделяют фильтрованием.
В указанном предпочтительном варианте осуществления предпочтительно используют (8)-2метокси-2-фенилуксусную кислоту (ίνα') в качестве хиральной кислоты (IV) и (8)-2-метокси-2фенилацетат (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ы-пропилнафталин-2-аммония Наа') является полученной таким образом диастереоизомерной солью.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения нежелательную диастереоизомерную соль (Ма) можно рециркулировать в соединение формулы (11а), как показано на схеме 7, это соединение формулы (11а) можно затем ввести в реакцию в соответствием с условиями, указанными на схеме 6, и получить соединение формулы (1а).
Схема 7
Стадию (ν) обычно осуществляют путем обработки диастереоизомерной соли (Ма), содержащейся в маточном растворе после того, как отфильтрована диастереоизомерную соль На). с основанием, например, триэтиламином, и получают нежелательные энантиомер (111а).
Альтернативно, стадию (ν) можно провести с использованием выделенной диастереоизомерной соли (Ма), если указанный диастереоизомер отфильтровывают из реакционной среды, как описано выше в настоящем изобретении.
Энантиомер (111а) можно рацемизировать с получением соединения формулы (11а) по методикам, известным специалисту в данной области техники.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения энантиомер (111а) превращают в соединение формулы (11а) путем катализируемой радикалом рацемизации.
Например, энантиомер (Ша) вводят в реакцию с алкилтиолом, таким как додекантриол или октантиол, в присутствии азобисизобутиронитрила в растворителе (стадия (νί)). Полученное свободное основание соединения формулы (11а') затем обрабатывают неорганической кислотой формулы НХ, такой как хлористо-водородная кислота или бромисто-водородная кислота, и получают соединение формулы (11а).
Проведение этих дополнительных стадий предоставляет особое преимущество рециркуляции нежелательной соли (Ма) в исходное рацемическое соединение формулы (11а), которое в конечном счете можно превратить в искомый энантиомер (1а) путем повторения стадий способа и тем самым увеличить суммарную производительность способа и уменьшить образование отходов.
Стадии способа (ν) и (νί), описанные выше в настоящем изобретении, можно по отдельности или совместно провести в периодическом режиме или в непрерывном режиме, например, с использованием микрореакторов.
Разделение солей соединений формулы (11а) с помощью хиральных кислот формулы (IV), предлагаемое в настоящем изобретении, является особенно предпочтительным, поскольку обеспечивает получение соединения формулы (1а) с высоким энантиомерным избытком и высоким выходом.
Энантиомерный избыток (ЭИ) при использовании в настоящем изобретении обычно представляют в виде выраженного в процентах энантиомерного избытка и означает количество одного энантиомера по сравнению с количеством второго, и его рассчитывают следующим образом % ЭИ = [([А] - [В]):([А] + [В])] х 100, где [А] обозначает концентрацию одного из энантиомеров и [В] обозначает концентрацию второго энантиомера.
Типичный выраженный в % ЭИ солей соединения формулы (1а) с неорганической кислотой, предлагаемых в настоящем изобретении, находится в диапазоне от 90 до 100%.
Энантиомерный избыток соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительно составляет не менее 98%.
Диастереоизомерный избыток (ДИ) при использовании в настоящем изобретении обычно представляют в виде выраженного в процентах диастереоизомерного избытка и означает количество одного диастереоизомера по сравнению с количеством второго, и его рассчитывают следующим образом % ДИ = [([А] - [В]):([А] + [В])] х 100, где [А] обозначает концентрацию одного из диастереоизомеров и [В] обозначает концентрацию второго диастереоизомера.
- 7 026337
Типичный выраженный в % ДИ соединений формулы (Уа). предлагаемых в настоящем изобретении, находится в диапазоне от 80 до 100%.
Диастереоизомерный избыток соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительно составляет не менее 90%.
Разделение солей, предлагаемое в настоящем изобретении, обычно происходит с улучшенной разделяемостью по сравнению с разделяемостью, которую можно обеспечить с помощью обычно используемых хиральных кислот, которые производят в промышленном масштабе.
Термин разделяемость при использовании в настоящем изобретении означает эффективность способа разделения и определен в публикации Родакку с1 а1. Ση I СНет. Кек (8) 11, 346 11981), как описано ниже.
Разделяемость обозначается как 8 и определяется как произведение выхода реакции разделения и диастереоизомерного избытка выделенной соли = у х ДИ
Значения разделяемости в контексте настоящего изобретения находятся в диапазоне от примерно 0,45 до примерно 0,90.
Кроме того, в способе разделения солей, предлагаемом в настоящем изобретении, необходимо проведение меньшего количество стадий кристаллизации соединения формулы (Ш) для получения соединения, обладающего необходимой оптической чистотой. Таким образом, выход и эффективность способа являются более высокими по сравнению с описанными в предшествующем уровне техники.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению диастереоизомерных солей ^а), выбранных из группы, включающей (К)-2-метокси-2-фенилацетат (8)-1,2,3,4тетрагидро-5-метокси-Л-пропилнафталин-2-аммония ^аа), (К)-2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиацетат (8)1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Л-пропилнафталин-2-аммония ^аЪ), (8)-2-гидрокси-3-фенилпропионат (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Л-пропилнафталин-2-аммония ^ае), в качестве синтетических промежуточных продуктов для синтеза ротиготина.
Применение указанных диастереоизомерных солей для синтеза ротиготин является особенно предпочтительным, поскольку такие соли можно получать в больших количествах. Кроме того, их применение обеспечивает получение искомых энантиомеров синтетических промежуточных продуктов (I) с высокой хоральной чистотой, в то время, как нежелательный энантиомер легко удалить из реакционной смеси или его можно легко рециркулировать в искомый энантиомер.
Кроме того, способом, предлагаемым в изобретении, получают соединение формулы (Ш), которое обладает улучшенным качеством/чистотой по сравнению с полученным другими способами.
Таким образом, весь способ получения с использованием диастереоизомерных солей формулы ^а) представляет собой экономичный и эффективный альтернативный путь синтеза ротиготина.
Свободные основания или соли соединений формулы (Ш), полученные в соответствии с любым объектом настоящего изобретения, можно дополнительно превратить в ротиготин, как показано на приведенной ниже схеме.
Реакции деалкилирования, такие как описанные на стадиях а и а' схемы 8, обычно подробно описаны в литературе и эти стадии проводят путем реакции с сильной неорганической кислотой или ее производным, содержащим нуклеофильный противоион, такими как НВг или Нф или по реакции с кислотой Льюиса, такой как ВВг3 или А1С13, и по реакции с нуклеофильным реагентом, тиолятом. Эти стадии предпочтительно проводят по реакции с НВг в присутствии или при отсутствии уксусной кислоты.
Стадии Ъ и Ъ' схемы 8 обычно проводят путем реакции соединения формулы (Ш) или соединения формулы (VIII) с 2-(2-тиенил)этанолбензолсульфонатом или 2-(2-тиенил)этанолтолуолсульфонатом в присутствии карбоната щелочного металла или бикарбоната щелочного металла.
Полученную соль соединения формулы (IX) затем превращают в соответствующее свободное основание (IX) по реакции с основанием по методикам, известным специалисту в данной области техники.
Альтернативно разделение проводят по методике дифференциального разделения, более предпоч- 8 026337 тительно путем хирального хроматографического разделения с использованием колонок, заполненных хиральной неподвижной фазой (ХНФ), и подвижной фазы. Хиральное хроматографическое разделение можно проводить в периодическом режиме или с помощью многоколоночной хроматографии (МКХ).
Термин периодический режим при использовании в настоящем изобретении означает технологию хроматографического разделения в прерывистом режиме, основанную на регулировании инжектирования смеси в колонку, заполненную неподвижной фазой. Затем разделенные компоненты смеси собирают на выходе, поочередно собирая два энантиомера из системы. Этот подход включает, но не ограничивается только ими, жидкостную хроматографию с использованием растворителя или смеси растворителей или надкритическую жидкостную хроматографию (НЖХ) с использованием вещества, находящегося в надкритическом состоянии, с сорастворителем или смесью сорастворителей.
Надкритическое состояние при использовании в настоящем изобретении применительно к веществу означает, что вещество находится при температуре и давлении выше его критической точки. Таким образом, надкритическая жидкостная хроматография представляет собой методику, использующуюся для разделения рацемических смесей на энантиомеры, как описано, например, в публикации ТЫАЬ δΕΡΑΚΑΤΙΟΝδ апй ίδ гесоштепйей ίοτ ргератайуе-8са1е 8ератайоп8 о£ епапйотеге (Апп ТНаусг. С&ЕН Нои81оп, 8ер1етЬег 5, 2005, Уо1ите 83, №тЬег 36, рр. 49-53).
Термин многоколоночная хроматография (МКХ) при использовании в настоящем изобретении означает технологию непрерывного хроматографического разделения, основанную на непрерывном регулируемом инжектировании смесей в последовательность соединенных колонок, заполненных неподвижной фазой. Затем отдельные компоненты смеси непрерывно выходят из системы. Этот подход включает, но не ограничивается только ими, хроматографический режим с псевдодвижущимся слоем (режим ПДС), режим, в котором входной и выходной порты работают асинхронно (такой как режим Уапсо1) или режим, в котором при переключении происходит изменение во времени входных и выходных скоростей потока и/или концентраций.
Использование методики НДС для разделения рацемических смесей на энантиомеры описано, например, в публикации ЬП тоЬйе 81ти1е. АррНсайоп а 1а 8ерагайоп й'18отеге8 ор11цне8 [§1ти1а1ей тоЬйе Ьей. АррНсайоп Ю 1йе 8ерагайоп о£ орйса1 18отег8] Ьу Κ.Μ. №соий, ййогтаОоп СЫпие №. 368 (Мау 1995), рр. 113-115.
Система Уайсо1 описана в заявке на международный патент АО 00/25885 и режим, в котором при переключении происходит изменение во времени скоростей потока жидкости, описан в патенте υδ №5102553.
Таким образом, разделение соединения формулы (ΙΙ) можно провести путем хирального хроматографическсго разделения с помощью МКХ или НЖХ.
Соединениями формулы (ΙΙ), которые являются особенно подходящими для проведения хирального хроматографического разделения, являются соединения формулы (II), в которой Κ1 и Κ2 обозначают алкил и Κ3 обозначает алкоксикарбонил, алкилкарбонял, арилоксикарбонил или арилкарбонил.
Особенно подходящими для проведения хирального хроматографического разделения являются соединения формулы (II), в которой Κ1 и Κ2 обозначают алкил и Κ3 обозначает алкоксикарбонил.
Примерами таких соединений формулы (II) являются №(метоксикарбамоил)-№пропил-5-метокси2-аминотетралин, №(этоксикарбамоил)-№пропил-5-метокси-2-аминотетралин и №(третбутоксикарбамоил)-№пропил-5-метокси-2-аминотетралин, которые далее совместно называют соединениями формулы (ПЬ).
Указанные соединения формулы (ПЬ) являются особенно предпочтительными, поскольку они неожиданно хорошо растворимы в подвижной фазе, что делает их более легкими в обращении при проведении хирального хроматографического разделения в препаративном или в промышленном масштабе. Кроме того, алкоксикарбонильную группу можно легко удалить, чтобы соединения формулы (Ю), полученные в результате хирального хроматографического разделения соединений формулы (ПЬ), можно было дополнительно превратить, например, в ротиготин.
Соединения формулы (II), в которой Κ1 и Κ2 обозначают алкил и Κ3 обозначает алкоксикарбонил, можно получить по реакции соединения формулы (II), в которой Κ1 и Κ2 обозначают алкил и Κ3 обозначает водород с алкилхлорформиатом в растворителе в присутствии основания.
Способ получения в основном оптически чистого ^)-№(алкоксикарбамоил)-№пропил-5-метокси-2аминотетралина (Ю), включает хиральное хроматографическое разделение №(алкоксикарбамоил)-№ пропил-5-метокси-2-аминотетралина (ПЬ), как показано на приведенной ниже схеме 9, где Ка обозначает алкил.
- 9 026337
Схема 9
Предпочтительно Ка обозначает С1-С4алкил. Примерами С1-С4алкила являются метил, этил, изобутил и трет-бутил.
Предпочтительно, если способ получения в основном оптически чистого (8)-Ы-(алкоксикарбамоил)Ы-пропил-5-метокси-2-аминотетралина (ГЬ), включает разделение Ы-(алкоксикарбамоил)-М-пропил-5метокси-2-аминотетралина (ПЬ) с помощью МКХ.
Предпочтительно, если способ получения в основном оптически чистого (8)-Ы-(алкоксикарбамоил)Ы-пропил-5-метокси-2-аминотетралина (Ю), включает разделение Ы-(алкоксикарбамоил)-М-пропил-5метокси-2-аминотетралина (ПЬ) с помощью надкритической жидкостной хроматографии.
Ы-(алкоксикарбамоил)-М-пропил-5-метокси-2-аминотетралин (ПЬ), в котором Ка обозначает метил, т.е. Ы-(метоксикарбамоил)-Н-пропил-5-метокси-2-аминотетралин, является особенно подходящим для хирального хроматографического разделения с помощью МКХ или НЖХ.
Ы-(алкоксикарбамоил)-М-пропил-5-метокси-2-аминотетралин (ПЬ) является более устойчивым к окислению на воздухе по сравнению со свободным основанием соединения формулы (Па), что делает его более подходящим для хирального хроматографического разделения.
Использующиеся колонки обычно заполнены посредством ХНФ, которая представляет собой основу из диоксида кремния, на которую по методикам, хорошо известным в данной области техники, нанесен полимерный хиральный селектор.
Полимерный хиральный селектор дополнительно может быть иммобилизовать на основе из диоксида кремния, что дает колонку, которая, наряду с другими преимуществами, обладает большей стойкостью к воздействию растворителей.
Полимерный хиральный селектор обычно включает полисахарид, например амилозу или целлюлозу.
Примерами полимерных хиральных селекторов, которые можно использовать, являются трис-(4метилбензоат) целлюлозы (СШКЛЬСЕЬ® ОД), трибензоат целлюлозы (СШКАЕСЕЕ ОВ), трис-(3,5диметилфенилкарбамат) амилозы (СНЩАБРАК® АО или СНЩАБРАК® ^), трис-(3,5диметилфенилкарбамат) целлюлозы (СНЩАЕСЕБ ОИ или СНЩАБРАК® ЕВ), трис-(4метилфенилкарбамат) целлюлозы (СШКАЕСЕЕ® ОС), трис-(3,5-дихлорфенилкарбамат) целлюлозы (СШКАЬРАК® ГО), трис-(3-хлор-4-метилфенилкарбамат) амилозы (СНЩАБРАК® ΑΖ), трис-(3-хлор-4метилфенилкарбамат) целлюлозы (СШКАЕСЕЕ® ОΖ или Ьих™ Се11и1о8е-2), трис-(5-хлор-2метилфенилкарбамат) амилозы (СШКАЬРАК® ΑΥ или Ьих™ Ату1оке-2) и трис-(5-хлор-2метилфенилкарбамат) амилозы (СШКАЬРАК® ΑΖ).
Хиральным селектором также может являться донорно-акцепторная фаза, например, типа РПк1е.
Примером такой донорно-акцепторной фазы, которую можно использовать, является 1-(3,5динитробензамидо)-1,2,3,4-тетрагидрофенантрен (^НЕЬК-О1).
Предпочтителен способ получения (8)-Ы-(алкоксикарбамоил)-М-пропил-5-метокси-2аминотетралина (!Ь), включающий хиральное хроматографическое разделение Ы-(алкоксикарбамоил)-Мпропил-5-метокси-2-аминотетралина (ПЬ) с использованием в качестве хиральной неподвижной фазы трис-(3,5-диметилфенилкарбамата) целлюлозы, нанесенного на основу из диоксида кремния.
Примерами подвижной фазы, которую можно использовать для разделения с помощью МКХ, являются алканы, такие как гептан, гексан, спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, ацетонитрил и этилацетат. Эти растворители можно использовать по отдельности или в комбинации друг с другом.
Если используют смеси растворителей, то отношение количеств растворителей зависит от типов растворителей, образующих смесь, от типа колонки, которую используют, и от растворимости разделяемого соединения в этих смесях.
Примерами смесей растворителей являются смеси спиртов или смеси спирта с алканами, или смеси спирта с ацетонитрилом, или смесь спирта с этилацетатом.
Примерами подвижной фазы, которую можно использовать для разделения с помощью надкритической жидкостной хроматографии, являются СО2, находящийся в надкритическом состоянии, в комбинации со спиртами, таким как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол.
Надкритическое состояние применительно к СО2 означает жидкое состояние диоксида углерода, в котором он находится при температуре выше критической и давлении выше критического.
Обычно СО2 выдерживают в жидком состоянии выше его критической температуры и критического давления.
- 10 026337
Производительность хирального хроматографического разделения, составляющую более 1 кг рацемической смеси, разделенной с использованием 1 кг хиральной стационарной фазы в сутки, можно обеспечить с помощью жидкостной или надкритической жидкостной хроматографии.
Полученный ^)-^(алкокеикарбамоил)^-пропил-5-метокси-2-аминотетралин (Ю) обычно является в основном оптически чистым. Это является особенно предпочтительным, поскольку позволяет избежать проведения многократных стадий очистки, таких как кристаллизация, что может оказать влияние на производительность всего способа.
Полученный (К)-^(алкоксикарбамоил)^-пропил-5-метокси-2-аминотетралин (ШЬ) обычно является в основном оптически чистым.
^(алкоксикарбамоил)^-пропил-5-метокси-2-аминотетралин (ПЬ) синтезируют по реакции свободного основания (Па1), полученного заранее или ίη κίΐιι по реакции соединения формулы (Па) в щелочной среде с соответствующим хлорформиатом или ангидридом по методикам, известным специалисту в данной области техники, и как это показано на приведенной ниже схеме.
Соединения формулы (Ш) можно дополнительно превратить в ротиготин, как показано на приведенной ниже схеме.
Применение таких соединений является особенно предпочтительным, поскольку имеющиеся в продаже хиральные неподвижные фазы не обеспечивают хиральное разделение 5,6,7,8-тетрагидро-6[пропил-[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафталинола с помощью МКХ.
Схема 11
Стадию с схемы 11 обычно проводят путем реакции соединения формулы (Ш) с кислотными деметилирующими реагентами, такими как концентрированная НВг.
Альтернативно, соединения формулы (Щ) можно ввести в реакцию с неорганической кислотой, определенной выше в настоящем изобретении, с получением соединений формулы (Ш), которые дополнительно превращают в ротиготин, как показано на схеме 8.
Стадии а, Ь, с также можно провести по любым методикам, известным специалистам в данной области техники.
Соединения формулы (IX) можно получить свободной форме или в форме соли.
Солями соединений формулы (IX) предпочтительно являются гидрохлорид или гидробромид.
Таким образом, синтетические промежуточные продукты (Ш) и (Ш), полученные в соответствии со схемами 6 или 9, применимы для синтеза Ν-замещенных аминотетралинов. В частности, синтетические промежуточные продукты (Ш) и (Щ), полученные в соответствии со схемами 6 или 9, применимы для синтеза ротиготин и его солей.
Следует понимать, что без отклонения от сущности или объема настоящего изобретения могут быть внесены изменения и модификации, включая объединение некоторых стадий способа (т.е. промежуточный продукт не выделяют, а превращают непосредственно в другой химический промежуточный продукт или другую физическую форму или фазу), предлагаемого в настоящем изобретении.
Примеры
Спектры 'Н ЯМР (ядерный магнитный резонанс) снимали на спектрометрах Уапап 400 и 300 МГц и Уапап 400 МГц в дейтерированных растворителях при комнатной температуре и с использованием ТМС (тетраметилсилан) в качестве внутреннего стандарта.
Данные 1Н ЯМР приведены в следующем порядке: химический сдвиг, мультиплетность (к, синглет; ά, дублет; ΐ, триплет; с.|. квартет; т, мультиплет; арр, кажущийся и/или мультиплетный резонанс), константа спин-спинового взаимодействия (1) в герцах (Г ц) и количество протонов.
Исследования с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) проводили с использованием Л1Ьапсе ^а1егк 2695, снабженного колонкой ΑίΙηηΙίκ Т3 3 мкм (4,6x100 мм), с детектированием при длине волны, равной 200 нм - состав начального растворителя = вода: 90 об.%/вода +1% Н3РО4: 10 об.%; состав конечного растворителя = вода +1% Н3РО4: 10 об.%/ацетонитрил: 90 об.% в течение 6 мин, затем приведение в равновесие с начальным растворителем в течение 1 мин.
- 11 026337
Хиральную ВЭЖХ проводили на приборе АШапсе \Уа1сш 2695, снабженном колонкой СИта1рак ΆΌ-Η® 5 мкм (250x4,6 мм), с детектированием при длине волны, равной 229 нм.
Масс-спектры снимали на спектрометре \Уа1еш 3100 с тремя квадрупольными линзами.
Спектры ИК (инфракрасный) снимали с использованием №со1е1 380 ΡΤ-ΙΚ (жидкости исследовали неразбавленными и для твердых веществ использовали таблетки с КВг).
Исследования с помощью ВЭЖХ проводили с использованием различных систем: \Уа1еш 2695 РИА, Л§ЦепС 1100 ИУ, 8Ытай7и-8СЬ-10АУР.
Данные ВЭЖХ приведены в выраженной в % площади пика.
Температуры плавления определяли с помощью Ро1топ тое1й Νο. МР96.
Приборы, использованные для проведения МКХ, основаны на модели 8*48 с 2 насосами и внутренним контуром для рециркуляции, обеспечивающим синхронное и асинхронное перемещение, и снабженной встроенным прибором ВЭЖХ (АдйеШ 1100), работающим в режиме реального времени.
Исследования с помощью НЖХ проводили с использованием аналитической системы Р1С-8РС, снабженной ДДМ (детектор с диодной матрицей), и препаративное разделение проводили с помощью системы 8РС-Р1С1аЬ600 с использованием колонки для НЖХ размером 50 мм, выпускающейся фирмой Р1С 8о1ийоп.
Пример 1. Получение (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-^пропилнафталин-2-амингидрохлорида (11а)
В реактор с двойной рубашкой для регулирования температуры объемом 2 л помещали гидрохлорид 5-метокси-2-аминотетралина (Ха) (161 г), ацетат натрия (62 г) и тетрагидрофуран (750 мл). Суспензию перемешивали при 0°С. К этой суспензии через капельную воронку добавляли ледяную уксусную кислоту (22 мл), триацетоксиборогидрид натрия (200 г) и пропионовый альдегид (Х1а) (48 г, разбавленный с помощью 50 мл тетрагидрофурана), поддерживая температуру смеси ниже 10°С. Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение ночи. К этой суспензии при 0°С медленно добавляли 25% раствор гидроксида натрия (250 мл) и полученной смеси при перемешивании в течение 30 мин давали нагреться до комнатной температуры. Водный слой отбрасывали и органический слой промывали 6,25% раствором гидроксида натрия (200 мл). Водный слой отбрасывали и органический слой нагревали при 50°С. К этому раствору в течение 20 мин добавляли концентрированную хлористо-водородную кислоту (77 мл) и полученную густую суспензию разбавляли с помощью 150 мл тетрагидрофурана. Суспензию выдерживали 50°С в течение 30 мин, затем быстро охлаждали до 10°С и перемешивали при 10°С в течение 30 мин. Продукт выделяли фильтрованием, 2 раза промывали холодным ТГФ (2x200 мл) и сушили в вакууме при 40°С до постоянной массы и получали соль Ν-пропил-МАТ (МАТ = метоксиаминотетралин) с НС1 в виде белого твердого вещества с выходом 78%.
1Н ЯМР (ДМСО-й6) (ДМСО = диметилсульфоксид) δ (част./млн): 0,94 (3Н, й), 1,76 (3Н,т), 2,04 (1Н, т), 2,32 (1Н, т), 2,47 (1Н, т), 2,99 (2Н, т), 3,17 (1Н, т), 3,30 (1Н, йй), 3,76 (3Н, 5), 3,86 (1Н, т), 5,65 (2Н, ΐ), 6,71 (1Н, й), 6,79 (1Н, й), 7,12 (1Н, ΐ), 9,15 (2Н, широкий й). ЖХ-МС (жидкостная хроматография-массспектрометрия) ЭР+ (ЭР = электрораспыление): 220,2, 161,1.
Пример 2. Получение ^(алкоксикарбамоил)-^пропил-5-метокси-2-аминотетралин (11Ь)
Пример 2а. Получение ^(метоксикарбамоил)-^пропил-5-метокси-2-аминотетралина (соединение (11Ь), в котором Ка обозначает метил).
Гидрохлорид ^пропил-5-метокси-2-аминотетралина (11а) суспендировали в дихлорметане (10 объемов). Добавляли триэтиламин (1,64 объема, 3 экв.) и метилхлорформиат (0,36 объема, 1,2 экв.). Дополнительно добавляли метилхлорформиат (0,13 объема). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Продукт выделяли экстракцией и очищали путем промывки кислым и нейтральным водными растворами. Органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали и получали прозрачное масло. Продукт получали с выходом 85% и по данным ВЭЖХ степень превращения составляла 100%.
Ή ЯМР (ДМСО) δ 7,05-7,11 (1Н, ΐ, АгН), 6,72-6,77 (1Н, й, АгН), 6,65-6,69 (1Н, й, АгН), 3,92-4,05 (1Н, Ьг 5, СН), 3,75 (3Н, 5, ОМе), 3,59 (3Н, 5, ОМе), 3,44 (1Н, 5, СН), 3,05-3,15 (2Н, т, СН2), 2,84-2,99 (2Н,
- 12 026337 т, СН2), 2,65-2,75 (2Н, т, СН2), 2,83-2,91 (2Н, т, СН2), 1,45-1,58 (2Н, т, СН2) и 0,80-0,87 (3Н, т, СН3). ВПР МС (времяпролетная масс-спектрометрия) ЭР+: 278,1998 [М+1], ИК (см-1): 3485,13, 2957,72, 1693,42, 1586,48, 1468,64, 1437,92.
Пример 2Ь. Получение Ы-(этоксикарбамоил)-Х-пропил-5-метокси-2-аминотетралина (соединение (1ГЬ), в котором К3 обозначает этил).
Гидрохлорид Ы-пропил-5-метокси-2-аминотетралина (ГГа) (1 мас.ч.) суспендировали в дихлорметане (10 объемов). Добавляли триэтиламин (1,64 объема, 3 экв.) и этилхлорформиат (0,44 объема, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Дополнительно добавляли этилхлорформиат (0,07 объема, 0,2 экв.). Продукт выделяли экстракцией и очищали путем промывки кислым и нейтральным водными растворами. Органический слой сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Продукт получали с выходом 88% и чистотой 100% в виде красноватого масла.
Ή ЯМР δ 7,05-7,09 (1Н, 1, АгН), 6,74-6,76 (1Н, й, АгН), 6,65-6,67 (1Н, й, АгН), 3,90-4,10 (3Н, т), 3,73 (3Н, 5, ОМе), 3,05-3,13 (2Н, т, СН2), 2,83-2,98 (2Н, т, СН2), 2,65-2,73 (2Н, т, СН2), 1.76-1,92 (1Н, т, СН2), 1,57-1,67 (2Н, т, СН2), 1,14-1,18 (3Н, т, СН3) и 0,80-0,84 (3Н, т, СН3).
Пример 2с. Получение Ы-(трет-бутоксикарбамоил)-М-пропил-5-метокси-2-аминотетралина (соединение (ГГЬ), в котором Ка обозначает трет-бутил).
Гидрохлорид Ы-пропил-5-метокси-2-аминотетралина (ГГа) (1 мас.ч.) суспендировали в смеси ТГФ:Н2О (1:1) (10 объемов). Добавляли ЫаНСО3 (0,98 мас.ч.) и Вос2О (1,02 мас.ч.). Смесь перемешивали при температуре в диапазоне от 0°С до температуры окружающей среды в течение 20 ч. Продукт выделяли экстракцией и очищали путем промывки водными растворами. Органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали. Продукт получали с выходом 88% и чистотой 96,3%.
Ή ЯМР δ 7,06-7,14 (1Н, т, АгН), 6,63-6,76 (2Н, т, АгН), 3,83 (3Н, 5, ОМе), 2,78-3,25 (5Н, т, СН, СН2), 2,54-2,67 (1Н, т, СН2), 1,97-2,07 (1Н, т, СН2), 1,76-1,92 (1Н, т, СН2), 1,57-1,67 (2Н, т, СН2), 1,49 (9Н, 5, ОИВИ. 1,24-1,34 (1Н, т, СН2) и 0,86-0,83 (3Н, т, СН3).
Пример 3. Получение 1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ы-пропилнафталин-2-амина (ГГа') из 1,2,3,4тетрагидро-5-метокси-Ы-пропилнафталин-2-амингидрохлорида (ГГа).
Методика А.
г соли соединения (ГГа) суспендировали в смеси МТБЭ (110 мл) и водного раствора гидроксида натрия (4 г в 110 мл деионизированной воды). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре до получения 2 гомогенных слоев. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью 100 мл МТБЭ. Органические слои объединяли, промывали с помощью 100 мл деионизированной воды, затем сушили над сульфатом магния. Твердое вещество отфильтровывали, загем МТБЭ выпаривали и получали 18 г 1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ы-пропилнафталин-2-амина (ГГа') в виде бесцветного масла (выход: 95%).
Ή ЯМР (СИС13) δ (част./млн): 0,96 (3Н, й), 1,54 (3Н, ф, 2,07 (1Н, т), 2,59 (2Н, ф, 2,69 (2Н, 1), 2,90 (2 Н, т), 3,01 (2Н, йй), 3,80 (3Н, 5), 6,65 (1Н, й), 6,71 (1Н, й), 7,09 (1Н,1).
Методика В.
г соли соединения (ГГа) и 32 г карбоната калия суспендировали в 75 г Ме-ТГФ. Полученную суспензию перемешивали при температуре кипения Ме-ТГФ в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры суспензию фильтровали и твердое вещество отбрасывали. Фильтрат выпаривали и получали 13 г 1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ы-пропилнафталин-2-амина (ГГа') в виде бесцветного масла (выход: 98%).
Пример 4. Получение диастереоизомерных солей формулы (Уа).
Пример 4а. Получение (К)-2-метокси-2-фенилацетата (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ыпропилнафталин-2-аммония (Уаа) в метаноле.
Порцию (К)-2-метокси-2-фенилуксусной кислоты (ГУа) массой 1,1 г добавляли к раствору 2 г соединения (ГГа') в 35 мл метанола при 25°С. Полученную суспензию выдерживали при перемешивании при 25°С в течение ночи. Твердое вещество собирали фильтрованием промывали с помощью 1 мл метанола и получали 1 г (К)-2-метокси-2-фенилацетата (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ы-пропилнафталин2-аммония (Уаа) (выход: 29%; хиральная ВЭЖХ: 95% соединения (Уаа); 5% (К)-2-метокси-2фенилацетата (К)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Х-пропилнафталин-2-аммония (У'аа).
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ (част./млн): 0,89 (3Н, й), 1,50 (3Н, т), 2,18 (1Н, т), 2,47 (1Н, т), 2,84 (4Н, т),
3,22 (1Н, т), 3,27 (1Н, 5), 3,76 (3Н, 5), 4,55 (1Н, 5), 6,66 (1Н, й), 6,77 (1Н, й), 7,08 (1Н, 1), 7,30 (2Н, т), 7,36 (2Н, т).
Пример 4Ь. Получение (К)-2-метокси-2-фенилацетата (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ыпропилнафталин-2-аммония (Уаа) в смеси метанол-вода (1:1).
Порцию (К)-2-метокси-2-фенилуксусной кислоты (ГУа) массой 1,1 г при комнатной температуре добавляли к раствору 2 г соединения (ГГа') в 20 мл смеси метанол-вода (1:1). Полученная смесь превращалась в густую суспензию. Полученную суспензию нагревали при 60°С, затем охлаждали до 25°С и выдерживали при перемешивании при этой температуре в течение ночи. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали с помощью 1 мл смеси метанол-вода (1:1), при 60°С суспендировали в 20 мл
- 13 026337 смеси метанол-вода (1:1) и охлаждали до 25°С. Взвесь фильтровали и собранное твердое вещество промывали с помощью 1 мл смеси метанол-вода (1:1), затем сушили в вакууме и получали 1,5 г (К)-2метокси-2-фенилацетата (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Н-пропилнафталин-2-аммония ^аа) (выход: 42%; хиральная ВЭЖХ: 96,5% соединения С7аа); 3,5% (К)-2-метокси-2-фенилацетата (К)-1,2,3,4тетрагидро-5-метокси-Ы-пропилнафталин-2-аммония (Уаа)).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ (част./млн): 0,89 (3Н, б), 1,50 (3Н, т), 2,18 (1Н, т), 2,47 (1Н, т), 2,84 (4Н, т),
3,22 (1Н, т), 3,27 (1Н, 5), 3,76 (3Н, 5), 4,55 (1Н, 5), 6,66 (1Н, б), 6,77 (1Н, б), 7,08 (1Н, ί), 7,30 (2Н, т), 7,36 (2Н, т).
Пример 4с. Получение (К)-2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиацетата (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ыпропилнафталин-2-аммония ^аЬ) в этаноле.
Порцию (К)-2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиуксусной кислоты ОШ) массой 0,85 г добавляли к раствору 1 г соединения (Па') в 5 мл абсолютного этанола. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником, затем охлаждали до 35°С. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали с помощью 2 мл этанола и сушили в вакуумном сушильном шкафу и получали 0,31 г (К)-2-(2-хлорфенил)-2гидроксиацетата (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ы-пропилнафталин-2-аммония ^аЬ) (выход: 17%; хиральная ВЭЖХ: 96,8% соединения (Ш); 3,2% (К)-2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиацетата (К)-1,2,3,4тетрагидро-5-метокси-Ы-пропилнафталин-2-аммония (УаЬ)).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ (част./млн): 0,88 (3Н, б), 1,54 (3Н, т), 2,18 (1Н, т), 2,47 (1Н, т), 2,84 (4Н, т),
3,22 (1Н, т), 3,76 (3Н, 5), 4,96 (1Н, 5), 6,66 (1Н, б), 6,77 (1Н, б), 7,11 (1Н, ί), 7,19 (1Н, т), 7,33 (2Н, т).
Пример 4б. Получение (К)-2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиацетата (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ыпропилнафталин-2-аммония ^аЬ) в этилацетате.
Порцию (К)-2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиуксусной кислоты ОШ) массой 0,85 г добавляли к раствору 1,0 г соединения (Па') в 5 мл этилацетата. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником до получения прозрачного раствора, затем смеси давали охладиться до 50°С. Полученное твердое вещество отфильтровывали, дважды промывали с помощью 2 мл этилацетата и сушили в вакуумном сушильном шкафу и получали 0,45 г (К)-2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиацетата (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ыпропилнафталин-2-аммония в этилацетате (ШЬ) (выход: 30,6%; хиральная ВЭЖХ: 96,1% соединения ^аЬ); 3,9% (К)-2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиацетата (К)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ыпропилнафталин-2-аммония (УаЬ)).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ (част./млн): 0,88 (3Н, б), 1,54 (3Н, т), 2,18 (1Н, т), 2,47 (1Н, т), 2,84 (4Н, т),
3,22 (1К т), 3,76 (3Н, 5), 4,96 (1Н, 5), 6,66 (1Н, б), 6,77 (1Н, б), 7,11 (1Н, ί), 7,19 (1Н, т), 7,33 (2Н, т). Температура плавления - ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия): 134,0°С (начало).
Пример 4е. Получение (К)-2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиацетата (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ыпропилнафталин-2-аммония (ШЬ) в Ме-тетрагидрофуране.
Порцию (К)-2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиуксусной кислоты (ГШ) массой 2,1 г добавляли к раствору 2,5 г соединения (Па') в 10 мл метил-ТГФ. Полученную смесь нагревали при 75°С до получения прозрачного раствора, затем охлаждали до комнатной температуры. Полученное твердое вещество отфильтровывали, дважды промывали с помощью 5 мл метил-ТГФ и сушили в вакуумном сушильном шкафу и получали 1,1 г (К)-2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиацетата (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Мпропилнафталин-2-аммония С7аЬ) (выход: 24,7%; хиральная ВЭЖХ: 97,9% соединения С7аЬ); 2,1% (К)2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиацетата (К)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ы-пропилнафталин-2-аммония (УаЬ)).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ (част./млн): 0,88 (3Н, б), 1,54 (3Н, т), 2,18 (1Н, т), 2,47 (1Н, т), 2,84 (4Н, т),
3,22 (1Н, т), 3,76 (3Н, 5), 4,96 (1Н, 5), 6,66 (1Н, б), 6,77 (1Н, б), 7,11 (1Н, ί), 7,19 (1Н, т), 7,33 (2Н, т). Температура плавления - ДСК: 136,3°С (начало).
Пример 4£. Получение (К)-2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиацетата (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ыпропилнафталин-2-аммония (ШЬ) в этилацетате (ЛсОЕЦ
136 г триэтиламина добавляли к 250 г соли соединения (Па), суспендированной в смеси воды (750 мл) и ЛсОЕ1 (1000 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 45 мин. После охлаждения до 10°С слои разделяли и водный слой отбрасывали. Органический слой дважды промывали с помощью 500 мл воды, подвергали азеотропной сушке до постоянного объема. Затем полученный раствор соединения (Па') охлаждали до 55-60°С и добавляли порцию (К)-2-(2-хлорфенил)-2гидроксиуксусной кислоты ОШ), 183 г. Кристаллизацию инициировали путем внесения в качестве затравки 2,5 г в основном оптически чистого соединения (ШЬ). Полученную суспензию перемешивали при 50°С в течение 4 ч, затем охлаждали до 0°С. Твердое вещество выделяли фильтрованием, дважды промывали с помощью 250 мл ЛсОЕЕ Твердое вещество суспендировали в 720 мл ЛсОЕЕ суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, затем в течение 4 ч охлаждали до 0°С для фильтрования. Выделенное твердое вещество промывали с помощью 300 мл ЛсОЕ1 и сушили в вакууме и получали 136 г (К)-2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиацетата (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ы-пропилнафталин-2-аммония (7аЬ) (выход: 34%; хиральная ВЭЖХ: 99,4% соединения (7аЬ); 0,6% (К)-2-(2-хлорфенил)-2гидроксиацетата (К)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-М-пропилнафталин-2-аммония (УаЬ)).
- 14 026337
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ (част./млн): 0,88 (3Н, б), 1,54 (3Н, т), 2,18 (1Н, т), 2,47 (1Н, т), 2,84 (4Н, т),
3,22 (1Н, т), 3,76 (3Н, 5), 4,96 (1Н, 5), 6,66 (1Н, б), 6,77 (1Н, б), 7,11 (1Н, 1), 7,19 (1Н, т), 7,33 (2Н, т).
Пример 4д. Получение (8)-2-гидрокси-3-фенилпропионата (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ыпропилнафталин-2-аммония (Уас) в изопропаноле.
Порцию (8)-2-гидрокси-3-фенилпропио новой кислоты (1Ус) массой 0,38 г добавляли к раствору 1 г соединения (11а') в 5 мл изопропанола. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником и охлаждали до 25°С. Суспензию разбавляли с помощью 1 мл изопропанола, затем ее фильтровали; полученное твердое вещество трижды промывали с помощью 2 мл изопропанола и сушили в вакуумном сушильном шкафу и получали 0,59 г (8)-2-гидрокси-3-фенилпропионата (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ыпропилнафталин-2-аммония (Уас) (выход: 34%; хиральная ВЭЖХ: 95,2% соединения (Уас); 4,8% (8)-2гидрокси-3-фенилпропионата 1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ы-пропилнафталин-2-аммония (У'ас)).
Ή ЯМР (ДМСО)-б6) δ (част./млн): 0,93 (3Н, б), 1,65 (3Н, т), 2,22 (1Н, т), 2,48 (1Н, т), 2,66 (1Н, т),
2,84 (4Н, т), 3,00 (1Н, бб), 3,10 (1Н, бб), 3,23 (1Н, т), 3,76 (3Н, 5), 3,86 (1Н, т), 6,69 (1Н, б), 6,77 (1Н, б),
7,11 (1Н, 1), 7,21 (5Н, т). Температура плавления - ДСК: 118,5°С (начало).
Пример 41ι. Получение (8)-2-гидрокси-3-фенилпропионата (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Лпропйлнафталин-2-аммония (Уас) в ТГФ.
Порцию (8)-2-гидрокси-3-фенилпропио новой кислоты (1Ус) массой 0,38 г добавляли к раствору 1 г соединения (11а') в 5 мл ТГФ. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником и охлаждали до 25°С. Полученное твердое вещество отфильтровывали, трижды промывали с помощью 2 мл ТГФ и сушили в вакуумном сушильном шкафу и получали 0,72 г (8)-2-гидрокси-3-фенилпропионата (8)-1,2,3,4тетрагидро-5-метокси-Ы-пропилнафталин-2-аммония (Ус) (выход: 41%; хиральная ВЭЖХ: 91,4% соединения (Уас); 8,6% (8)-2-гидрокси-3-фенилпропионата (К)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Лпропилнафталин-2-аммония (Уас).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ (част./млн): 0,93 (3Н, б), 1,65 (3Н, т), 2,22 (1Н, т), 2,48 (1Н, т), 2,66 (1Н, т),
2,84 (4Н. т), 3,00 (1Н, бб), 3,10 (1Н, бб), 3,23 (1Н, т), 3,76 (3Н, 5), 3,86 (1Н, т), 6,69 (1Н, б), 6,77 (1Н, б),
7,11 (1Н, 1), 7,21 (5Н, т). Температура плавления - ДСК: 111,9°С (начало).
Пример 4ί. Получение (8)-2-гидрокси-3-фенилпропионата (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Лпропрлнафталин-2-аммония (Уас) в ТГФ.
Порцию (8)-2-гидрокси-3-фенилпропионовой кислоты (1Ус) массой 2,3 г добавляли к раствору 6 г соединения (11а') в 60 мл ТГФ. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником и в течение 10 ч охлаждали до 20°С. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали, дважды промывали с помощью 6 мл ТГФ и сушили в сушильном шкафу и получали 4,8 г (8)-2-гидрокси-3-фенилпропионата (8)-1,2,3,4тетрагидро-5-метокси-Ы-пропилнафталин-2-аммония (Уас) (хиральная ВЭЖХ: 80,2% соединения (Ус); 19,8% (8)-2-гидрокси-3-фенилпропионата (К)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ы-пропилнафталин-2аммония (У'ас)).
4,7 г соединения (Уас) суспендировали в 75 мл тетрагидрофурана. Полученную суспензию кипятили с обратным холодильником до образования слегка мутного раствора и затем охлаждали до 5°С. Полученное твердое вещество при охлаждении отфильтровывали, дважды промывали с помощью 5 мл свежего ТГФ и сушили в вакуумном сушильном шкафу и получали 4 г (8)-2-гидрокси-3-фенилпропионата (8)1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Х-пропилнафталин-2-аммония (Уас) (общий выход: 38%; хиральная ВЭЖХ: 98,7% соединения (Уас); 1,3% (8)-2-гидрокси-3-фенилпропионата (К)-1,2,3,4-тетрагидро-5метокси-Ы-пропнлнафталин-2-аммония (У'ас)).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ (част./млн): 0,93 (3Н, б), 1,65 (3Н, т), 2,22 (1Н, т), 2,48 (1Н, т), 2,66 (1Н, т),
2,84 (4Н, т), 3,00 (1Н, бб), 3,10 (1Н, бб), 3,23 (1Н, т), 3,76 (3Н, 5), 3,86 (1Н, т), 6,69 (1Н, б), 6,77 (1Н, б),
7,11 (1Н, 1), 7,21 (5Н, т).
Температура плавления - ДСК: 121,2°С (начало).
Пример 4|. Получение (8)-2-гидрокси-3-фенилпропионата (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Лпропилнафталин-2-аммония (Уас) в 2-метил-ТГФ.
Раствор 60 г (8)-2-гидрокси-3-фенилпропионовой кислоты (1Ус) в 365 мл Ме-ТГФ добавляли к раствору 143 г соединения (11а') в 360 мл Ме-ТГФ. Полученную суспензию перемешивали при 70°С в течение 1 ч, затем ее в течение 7,5 ч охлаждали до 25°С и выдерживали при 25°С в течение 8 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием, дважды промывали с помощью 70 мл Ме-ТГФ и сушили в сушильном шкафу и получали 113 г (8)-2-гидрокси-3-фенилпропионата (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Хпропилнафталин-2-аммония (Уас) (выход: 45%; хиральная ВЭЖХ: 98,7% соединения (Уас); 1,3% (8)-2гидрокси-3-фенилпропионата (К)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Х-пропилнафталин-2-аммония (У'ас)).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ (част./млн): 0,93 (3Н, б), 1,65 (3Н, т), 2,22 (1Н, т), 2,48 (1Н, т), 2,66 (1Н, т),
2,84 (4Н, т), 3,00 (1Н, бб), 3,10 (1Н, бб), 3,23 (1Н, т), 3,76 (3Н, 5), 3,86 (1Н, т), 6,69 (1Н, б), 6,77 (1Н, б),
7,11 (1Н, 1), 7,21 (5Н, т).
Пример 5. Получение в основном оптически чистого гидрохлорида (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5метокси-Ы-пропилнафталин-2-аммония (1а) из солей (Уа), описанных в приведенных выше примерах.
Пример 5а. Получение в основном оптически чистого гидрохлорида (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5- 15 026337 метокси-Ы-пропилнафталин-2-аммония (1а) из соли Нас).
Выделенную диастереоизомерную соль, (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ы-пропилнафталин-2аммония (8)-2-гидрокси-3-фенилпропионат Нас), суспендировали в смеси Ме-ТГФ (5 объемов) и воды (2 объема). Добавляли гидроксид натрия (1,1 экв.) в виде твердого вещества. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре до полного растворения. Слоям давали разделиться и водный слой отбрасывали. Органический слой дважды промывали деионизированной водой (2 объема), затем нагревали при 60°С. Соединение (1а) получали путем добавления 37% раствора хлористо-водородной кислоты (1,1 экв.). После охлаждения до 0-10°С полученное твердое вещество отфильтровывали, дважды промывали с помощью Ме-ТГФ и сушили в вакууме и получали (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ыпропилнафталин-2-амингидрохлорид (1а) (выход: 84%; хиральная ВЭЖХ: 100% соединения (1а)).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ (част./млн): 0,94 (3Н, б), 1,76 (3Н,т), 2,04 (1Н, т), 2,32 (1Н, т), 2,47 (1Н, т),
2,99 (2К. т), 3,17 (1Н, т), 3,30 (1Н, бб), 3,76 (3Н, к), 3,86 (1Н, т), 5,65 (2Н, I), 6,71 (1Н, б), 6,79 (1Н, б),
7,12 (1Н, ΐ), 9,15 (2Н, широкий б).
Температура плавления - ДСК: 282°С (начало).
Пример 5Ь. Получение гидрохлорида (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ы-пропилнафталин-2аммония (1а) из соли НаЬ).
Выделенную диастереоизомерную соль НаЬ) суспендировали в смеси ТГФ (5 объемов) и воды (1 объем). Полученную суспензию нагревали при 65°С до получения прозрачного раствора. В течение 15 мин добавляли 37% раствор хлористо-водородной кислоты (1,1 экв.), кристаллизация соединения 1а начиналась после добавления примерно одной трети количества кислоты. Полученную суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждали до 60°С и выдерживали при этой температуре в течение 1 ч и в заключение в течение 6 ч охлаждали до 0°С. Полученное твердое вещество отфильтровывали, дважды промывали с помощью ТГФ (1 объем) и сушили в вакууме и получали (8)1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ы-пропилнафталин-2-амингидрохлорид (1а) (выход: 94%; хиральная ВЭЖХ: 100% соединения (1а)).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ (част./млн): 0,94 (3Н, б), 1,76 (3Н,т), 2,04 (1Н, т), 2,32 (1Н, т), 2,47 (1Н, т),
2,99 (2Н, т), 3,17 (1Н, т), 3,30 (1Н, бб), 3,76 (3Н, к), 3,86 (1Н, т), 5,65 (2Н, ΐ), 6,71 (1Н, б), 6,79 (1Н, б),
7,12 (1Н, ΐ), 9,15 (2Н, широкий б).
Пример 6. Получение (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ы-пропилнафталин-2-амингидрохлорида (1а) путем выделения (8)-2-метокси-2-фенилацетата (8)-(1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ы-пропилнафталин-2аммония, содержащегося в маточных растворах, полученных при разделении соединения (11а) с помощью (8)-2-метокси-2-фенилацетата.
Порцию (8)-2-метокси-2-фенилуксусной кислоты (Ша') массой 3,4 г добавляли к раствору 4 г соединения (11а') в 25 мл метанола и 25 мл воды. Полученную суспензию кипятили с обратным холодильником, охлаждали до 25°С, затем фильтровали и получали раствор маточных растворов, содержащих (8)2-метокси-2-фенилацетат (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Н-пропилнафталин-2-аммония (хиральная ВЭЖХ: 98,04% соединения Наа'); 1,96% (8)-2-метокси-2-фенилацетата (К)-1,2,3,4-тетрагидро-5метокси-Ы-пропилнафталин-2-аммония Н'аа').
Раствор, полученный из маточных растворов, выпаривали досуха путем отгонки. Полученный остаток разбавляли с помощью 10 мл ТГФ и нагревали при 70°С. Добавляли раствор хлористо-водородной кислоты (2 экв.) и осаждалось твердое вещество. Образовавшееся твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали с помощью ТГФ (2х1 мл) и сушили в вакууме и получали 1,8 г (8)-1,2,3,4тетрагидро-5-метокси-Ы-пропилнафталин-2-амингидрохлорида (1а) (общий выход в пересчете на соединение (11а'): 38,5%; хиральная ВЭЖХ: 99,7% соединения (1а)).
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ (част./млн): 0,94 (3Н, б), 1,76 (3Н, т), 2,04 (1Н, т), 2,32 (1Н, т), 2,47 (1Н, т),
2,99 (2Н, т), 3,17 (1Н, т), 3,30 (1Н, бб), 3,76 (3Н, к), 3,86 (1Н, т), 5,65 (2Н, ΐ), 6,71 (1Н, б), 6,79 (1Н, б),
7,12 (1Н, ΐ), 9,15 (2Н, широкий б).
Пример 7. Получение (К8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ы-пропилнафталин-2-амингидрохлорида (11а) из диастереоизомерной соли (Ма).
7.1. Получение (К)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ы-пропилнафталин-2-амина (III).
При перемешивании к раствору 1 экв. любой из нежелательных диастереоизомерных солей (Ма), описанных в примере 5, добавляли воду (3 объема на 1 объем 1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ыпропилнафталин-2-амина) и триэтиламин (1 экв. на 1 экв. 1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ыпропилнафталин-2-амина). Двухфазную систему перемешивали и декантировали при комнатной температуре. Низшему водному слою давали отстояться и его отделяли. Органический слой дважды промывали водой. Органический слой сушили путем азеотропной перегонки.
7.2. Получение (К8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-Ы-пропилнафталин-2-амингидрохлорида (Па).
(К)-1,2,3,4-те1рагидро-5-метокси-Ы-пропилнафталин-2-амин (III) (1 экв.), полученный в примере
7.1, разбавляли до ~9,5 объемов с помощью ЕЮАс. Добавляли 1-додекантриол (1,2 экв.) и раствор кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота. В течение 5 мин по каплям добавляли раствор АИБН (азо-бис-изобутиронитрил) (0,1 экв.) в 0,5 объема ЕЮАс. Затем раствор перемешивали при кипячении с
- 16 026337 обратным холодильником в течение 30 мин. К полученной смеси в течение ~ 5 мин при кипячении с обратным холодильником по каплям добавляли 37% (мас.:мас.) водный раствор НС1 (1,1 экв.) для осаждения Ν-пропил-МАТ-НСЬ Суспензию охлаждали до 20°С (повышение температуры в линейном режиме = -20°С/ч). Затем суспензию перемешивали при 20°С в течение не менее 30 мин и фильтровали. Осадок на фильтре дважды промывали с помощью ЕЮАс (2x1 объем). Влажное твердое вещество сушили при 40°С в вакууме и получали почти белое твердое вещество. Выход: 95,0% в пересчете на соединение (III).
Пример 8. Получение ^)-(алкоксикарбамоил)^-пропил-5-метокси-2-аминотетралина (№) путем хирального хроматографического разделения ^(алкоксикарбамоил)-^пропил-5-метокси-2аминотетралина (ПЬ).
Методика А. Разделение ^(метоксикарбамоил)^-пропил-5-метокси-2-аминотетралина (соединение (ПЬ), в котором Ка обозначает метил) на ^)-^(метоксикарбамоил)-^пропил-5-метокси-2аминотетралин (№) и (К)^-(метоксикарбамоил)-^пропил-5-метокси-2-аминотетралин (ШЬ).
Готовили загрузочный раствор, содержащий 10,5 кг ^(метоксикарбамоил)^-пропил-5-метокси-2аминотетралина (соединение (ПЬ), в котором Ка обозначает метил) в этаноле, и его перемешивали в атмосфере азота до полного растворения. Раствор непрерывно загружали в систему для проведения МКХ, снабженную шестью одинаковыми колонками, обладающими длиной 11,1 см и внутренним диаметром 4,8 см, в конфигурации 1-2-2-1. Каждая колонка содержала 125 г хиральной неподвижной фазы, включающей трис-(3,5-диметилфенилкарбамат) целлюлозы, нанесенный на основу из диоксида кремния, и энантиомеры разделяли с использованием этанола в качестве подвижной фазы.
В основном оптически чистые ^)-№(метоксикарбамоил)^-пропил-5-метокси-2-аминотетралин (№) и (К)-^(метоксикарбамоил)-^пропил-5-метокси-2-аминотетралин (ПЬ) экстрагировали из потока и получали с энантиомерным избытком, составляющим более 99%.
Производительность хирального разделения соединения формулы (ПЬ), проводимого по методике
A, составляла 3,4 кг соединения (ПЬ) на 1 кг хиральной неподвижной фазы в сутки.
Методика В. Разделение ^(метоксикарбамоил)-^пропил-5-метокси-2-аминотетралина (соединение (ПЬ), в котором Ка обозначает метил) на (Ъ)А-(метоксикарбамоил)А-пропил-5-метокси-2аминотетралин (№) и (К)^-(метоксикарбамоил)-^пропил-5-метокси-2-аминотетралин (ШЬ).
Готовили загрузочный раствор, содержащий 10,5 кг ^(метоксикарбамоил)^-пропил-5-метокси-2аминотетралина (соединение (ПЬ), в котором Ка обозначает метил) в этаноле, и его перемешивали в атмосфере азота до полного растворения. Раствор непрерывно загружали в систему для проведения МКХ, снабженную пятью одинаковыми колонками, обладающими длиной 11,1 см и внутренним диаметром 4,8 см, в конфигурации 1-1,5-1,75-0,75. Каждая колонка содержала 125 г хиральной неподвижной фазы, включающей трис-(3,5-диметилфенилкарбамат) целлюлозы, нанесенный на основу из диоксида кремния, и энантиомеры разделяли с использованием этанола в качестве подвижной фазы.
В основном оптически чистые (Ъ)А-(метоксикарбамоил)А-пропил-5-метокси-2-аминотетралин (Щ) и (К)-^(метоксикарбамоил)-^пропил-5-метокси-2-аминотетралин (ШЬ) экстрагировали из потока и получали с энантиомерным избытком, составляющим более 99%.
Производительность хирального разделения соединения формулы (ПЬ), проводимого по методике
B, составляла 4,15 кг соединения (ПЬ) на 1 кг хиральной неподвижной фазы в сутки.
Методика С. Разделение ^(метоксикарбамоил)-^пропил-5-метокси-2-аминотетралина (соединение (ПЬ), в котором Ка обозначает метил) на (Ъ)А-(метоксикарбамоил)А-пропил-5-метокси-2аминотетралин (№) и (К)^-(метоксикарбамоил)-^пропил-5-метокси-2-аминотетралин (ШЬ).
Готовили загрузочный раствор, 3,6 г ^(метоксикарбамоил)-^пропил-5-метокси-2-аминотетралина (соединение (ПЬ), в котором Ка обозначает метил) в ИПС (изопропанол), и его перемешивали в атмосфере азота до полного растворения. Раствор в периодическом режиме с перерывами загружали в систему для проведения НЖХ, снабженную одной колонкой, обладающей длиной 26 см и внутренним диаметром 5 см. Эта колонка содержала 300 г хиральной неподвижной фазы, включающей трис-(3,5диметилфенилкарбамат) целлюлозы, нанесенный на основу из диоксида кремния, и энантиомеры разделяли с использованием 15% ИПС и 85% СО2 в качестве подвижной фазы.
В основном оптически чистые (Ъ)А-(метоксикарбамоил)А-пропил-5-метокси-2-аминотетралин и (К)^-(метоксикарбамоил)-^пропил-5-метокси-2-аминотетралин экстрагировали из потока и получали с энантиомерным избытком, составляющим более 99%.
Производительность хирального разделения соединения формулы (ПЬ), проводимого по методике
C, составляла 1,5 кг соединения (ПЬ) на 1 кг хиральной неподвижной фазы в сутки.
Пример 9. Получение соединения формулы (VIII) из соединения формулы (№)
г соединения формулы (Ш) растворяли в 30 мл (2 объема) АсОН. 48% водный раствор НВг (52,6
- 17 026337 мл, 8,6 экв.) нагревали при 60-70°С и в течение медленно добавляли 25 мин раствор соединения (1Ь). Затем реакционную смесь нагревали (температура кожуха 90°С) и перемешивали в течение 30 мин. Затем температуру кожуха повышали до 125°С и смесь перемешивали в течение 6 ч. После завершения реакции смесь охлаждали до 20°С и добавляли 30 мл воды (2 объема). Осадившуюся соль отфильтровывали, промывали с помощью 15 мл (1 объем) и сушили при 40°С в вакууме до постоянной массы. Выход = 88,6%.
1Н ЯМР (ДМСО) δ 9,40 (1Н, в, ОН), 8,58 (2Н, Ьг в, ΝΗ.ΗΒγ), 6,93-6,96 (1Н, т, АгН), 6,63-6,65 (1Н, т, АгН), 6,55-6,57 (1Н, т, АгН), 3,40 (1Н, т, СН), 3,10-3,14 (1Н, т, СН), 2,98 (2Н, т, СН2), 2,81 (2Н, т, СН2), 2,45 (1Н, т, СН), 2,23 (1Н, т, СН), 1,67 (3Н, т), 0,93-0,96 (3Н, т, СН3).
Пример 10. Получение ротиготин из соединения формулы (1а).
Пример 10.1. Превращение гидрохлорида (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-^пропилнафталин-2аммония (1а) в гидробромид (§)-1,2,3,4-тетрагидро-5-гидрокси-^пропилнафталин-2-аммония (VIII).
Объединяли гидрохлорид (§)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-^пропилнафталин-2-аммония (1а) (60,9 г), бисульфит натрия (0,61 г), водный раствор НВг (48%, 345,6 г) и ледяную уксусную кислоту (103,3 г). Смесь постепенно нагревали до температуры кипения и выдерживали при этой температуре в течение не менее 2 ч. После завершения реакции смесь охлаждали до 20±5°С и выдерживали при этой температуре в течение не менее 1 ч. Смесь фильтровали и промывали водой (120 мл) и сушили и получали 60,5 г (выход 88,8%).
По данным анализа с помощью ВЭЖХ чистота составляла >99% и результат анализа составлял 99% по сравнению с эталонным стандартом.
Пример 10.2. Превращение гидробромида (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-гидрокси-^пропилнафталин-2аммония (VIII) в гидрохлорид ротиготина.
10.2.1. Получение 2-(2-тиенил)этил-4-толуолсульфоната.
Объединяли 4-толуолсульфонилхлорид (162 г), толуол (363,3 г) и 2-(2-тиенил)этанол (104 г). Добавляли триэтиламин (93 г), поддерживая температуру ниже 45°С. Через 4 ч смесь промывали водным раствором фосфорной кислоты, водным раствором гидроксида натрия и затем водой. Органическую фазу отгоняли в вакууме. Добавляли изопропанол (314 г) и гептаны (365,9 г). Смесь кристаллизовали путем охлаждения и выделяли при -15°С. Кристаллы отфильтровывали и промывали гептанами (175 мл). Затем кристаллы сушили в вакууме при комнатной температуре до тех пор, пока температура плавления не составляла > 30°С. Выход (214 г): 93,6%.
По данным анализа с помощью ВЭЖХ чистота составляла >99% и результат анализа составлял 100% по сравнению с эталонным стандартом.
10.2.2. Превращение гидробромида (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-гидрокси-^пропилнафталин-2аммония (VIII) в гидрохлорид ротиготина.
Гидробромид (§)-1,2,3,4-тетрагидро-5-гидрокси^-пропилнафталин-2-аммония (VIII) (44,5 г), карбонат натрия (24,0 г), о-ксилол (390 г) и очищенную воду (320 г) нагревали при 70-80°С и перемешивали до растворения всех твердых веществ. Значение рН водной фазы доводили до равного 9,5-10,5 фосфорной кислотой (25%). Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой (105 г). Органическую фазу частично концентрировали и добавляли к карбонату натрия (20 г). К органической фазе добавляли 2-(2тиенил)этил-4-толуолсульфонат (64 г), полученный в примере 10.2.1, карбонат натрия (0,2 г) и о-ксилол (130 г) и кипятили с обратным холодильником. После завершения реакции по данным ВЭЖХ смесь охлаждали и добавляли воду (290 мл). При 75-85°С значение рН водной фазы доводили до равного 9,5-10,5 фосфорной кислотой (25%). Затем органический слой промывали водой (290 мл). Органический слой экстрагировали предварительно перемешанным раствором воды (220 мл) и фосфорной кислоты (25%, 91 г) и затем дважды водой (54 мл) и фосфорной кислотой (25%, 18 г) при 70-90°С. Водную фазу пропускали через древесный уголь и целит и затем добавляли толуол (270 г) и ΝαΟΗ (50%, 30 г). При 75-85°С значение рН водной фазы доводили до равного 5,5-6,5 и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой и затем частично отгоняли. При 45-55°С добавляли 2-пропанол (72 г) и гидрохлорид ротиготина в качестве затравки. Медленно добавляли хлористо-водородную кислоту (37%, 14 г). После проведения кристаллизации смесь охлаждали до 15-25°С, фильтровали и промывали предварительно перемешанным раствором толуола (60 г) и 2-пропанола (20 г). Затем продукт сушили в вакууме до постоянной массы, равной 44,8 г. Выход 82%.
По данным анализа с помощью ВЭЖХ чистота составляла более и результат анализа составлял 100,8% по сравнению с эталонным стандартом.
10.3. Превращение гидрохлорида ротиготина в ротиготин.
Воду (295 г) и гидрохлорид ротиготина (120 г), а также водный раствор аммиака (25%, 111 г) и циклогексан (295 г) кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 30-50 мин. Смесь охлаждали до 55-65°С и фазы разделяли. Добавляли воду (250 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30-50 мин. Смесь охлаждали до 55-65°С и фазы разделяли. Затем смесь кипятили с обратным холодильником и смесь циклогексан/вода отгоняли до тех пор, пока не переставала отгоняться
- 18 026337 вода. Затем смесь охлаждали до 70-78°С. В случае если объем отогнанного циклогексана превышал 15 мл, то затем к смеси добавляли циклогексан в количестве, равном отогнанному. Органическую фазу фильтровали через активированный уголь и целит, промывая циклогексаном (110 г). Фильтрат нагревали до 60-70°С. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30-50 мин. Затем смесь охлаждали до 54-60°С и добавляли ротиготин в качестве затравки. Через 15 мин температуру смеси понижали до 37°С с шагом в 5°С через каждые 60 мин. После перемешивания при 37°С в течение 1 ч смесь охлаждали до 25°С и выдерживали при этой температуре в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали и перемешивали при 612°С в течение не менее 2 ч. Затем суспензию фильтровали и промывали циклогексаном (48 г). Получали 101,5 г ротиготина.
Выход 94,4%.
По данным анализа с помощью ВЭЖХ чистота составляла более 99% и результат анализа составлял 100,2% по сравнению с эталонным стандартом.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения в основном оптически чистых солей 2-аминотетралинов формулы (I) путем разделения диастереоизомерной соли соединения формулы (II) в котором разделение соли соединения формулы (II) проводят в соответствии со следующими стадиями:
    (ί) реакция свободного основания соединения формулы (II) с в основном оптически чистой кислотой (IV), выбранной из группы, включающей (К)-2-метокси-2-фенилуксусную кислоту, (К)-2-(2хлорфенил)-2-гидроксиуксусную кислоту и (8)-2-гидрокси-3-фенилпропионовую кислоту в растворителе с получением диастереоизомерных солей (V) и (V');
    (ίί) кристаллизация полученной диастереоизомерной соли (V) в растворителе; и (ίίί) реакция диастереоизомерной соли (V), полученной в результате проведения стадии (ίί), с неорганической кислотой с получением соли соединения формулы (I);
    где К1 и К2 обозначают С1-С6алкил и К3 обозначает водород; и где выражение в основном оптически чистое, использованное здесь при указании на 2-аминотетралины формулы (I) или кислоты формулы (IV), означает, что не менее 95% указанных соединений формулы (I) или (IV) содержат стереогенный центр, отмеченный как (*), в указанной конфигурации (К) или (8).
  2. 2. Способ по п.1, в котором, когда соединение формулы (II) в форме соли, указанное соединение обрабатывают основанием до стадии (ί).
  3. 3. Способ по п.2, в котором основание выбрано из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрофосфат калия, гидрофосфат натрия, фосфат калия, фосфат натрия, диизопропиламин, триэтиламин, пиперидин и пирролидин.
  4. 4. Способ по п.1, в котором диастереоизомерную соль (V') превращают в соль соединения формулы (II) с НХ путем проведения следующих стадий:
    Схема 3 (ν) обработка диастереоизомерной соли (V) основанием с получением нежелательного энантиомера (III);
    (νί) рацемизация энантиомера (III) с получением свободного основания соединения формулы (II) путем обработки рацемизирующим реагентом;
    (νίί) обработка соединения формулы (II) с помощью минеральной кислоты формулы НХ с получе- 19 026337 нием соответствующей соли соединения формулы (ΙΙ) с НХ.
  5. 5. Способ по п.2, в котором соединением формулы (ΙΙ) в форме соли является гидрохлорид 1,2,3,4тетрагидро-5-метокси^-пропилнафталин-2-аммония (Па).
  6. 6. Способ по п.1, в котором солью соединения формулы (Ι) является в основном оптически чистый гидрохлорид (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси^-пропилнафталин-2-аммония 0а) и где выражение в основном оптически чистое, использованное здесь при указании на соединение формулы 0а), означает, что не менее 95% указанного соединения формулы 0а) содержит стереогенный центр, отмеченный как (*), в конфигурации (8).
  7. 7. Способ по п.1, в котором диастереоизомерная соль формулы (У) выбрана из группы, включающей (К)-2-метокси-2-фенилацетат (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси^-пропилнафталин-2-аммония, (К)-2(2-хлорфенил)-2-гидроксиацетат (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-^пропилнафталин-2-аммония и (8)-2гидрокси-3-фенилпропионат (8)-1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-^пропилнафталин-2-аммония.
  8. 8. Способ по п.1, в котором растворитель, использующийся на стадии (ί), выбран из группы, включающей воду, метанол, этанол, пропан-1-ол, пропан-2-ол, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, метилацетат, этилацетат, изопропилацетат и смесь двух или большего количества этих растворителей.
  9. 9. Способ по п.8, в котором используют смесь воды и органического растворителя, выбранного из группы, включающей метанол, этанол, пропан-1-ол, пропан-2-ол, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, метилацетат, этилацетат, изопропилацетат.
  10. 10. Способ по п.9, в котором водную фазу отбрасывают до проведения кристаллизации диастереоизомерной соли (У) и оставшуюся органическую фазу охлаждают до температуры, находящейся в диапазоне от -10 до 0°С.
  11. 11. Способ по п.4, в котором стадия (νί) представляет собой катализируемую радикалом рацемизацию.
  12. 12. Способ по п.1, в котором неорганическая кислота выбрана из группы, включающей хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, йодисто-водородную кислоту, серную кислоту и фосфорную кислоту.
  13. 13. Соль (У), выбранная их группы, включающей (К)-2-метокси-2-фенилацетат (8)-1,2,3,4тетрагидро-5-метокси^-пропилнафталин-2-аммония, (К)-2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиацетат (8)-1,2,3,4тетрагидро-5-метокси^-пропилнафталин-2-аммония и (8)-2-гидрокси-3-фенилпропионат (8)-1,2,3,4тетрагидро-5-метокси^-пропилнафталин-2-аммония.
  14. 14. Применение соли (У) по п.13 в качестве синтетического промежуточного продукта в способе получения ротиготина.
  15. 15. Способ по п.6, включающий дополнительные стадии для получения ротиготина (ΙΧ) или его солей, начиная с соединения формулы 0а) (a) реакция соединения формулы 0а) с водным раствором НВг в присутствии уксусной кислоты;
    (b) реакция соединения формулы (УШ), полученного в результате проведения стадии (а), с 2-(2тиенил)этанолбензолсульфонатом или 2-(2-тиенил)этанолтолуолсульфонатом в присутствии карбоната щелочного металла или бикарбоната щелочного металла.
EA201201674A 2010-06-25 2011-06-24 Способы разделения замещенных по атому азота производных (s)-5-алкокси-2-аминотетралина EA026337B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10006621 2010-06-25
PCT/EP2011/060655 WO2011161255A2 (en) 2010-06-25 2011-06-24 Novel process for the preparation of nitrogen substituted aminotetralins derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201201674A1 EA201201674A1 (ru) 2013-06-28
EA026337B1 true EA026337B1 (ru) 2017-03-31

Family

ID=43086211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201201674A EA026337B1 (ru) 2010-06-25 2011-06-24 Способы разделения замещенных по атому азота производных (s)-5-алкокси-2-аминотетралина

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8981121B2 (ru)
EP (1) EP2585428B1 (ru)
JP (1) JP5748848B2 (ru)
KR (1) KR20130122721A (ru)
CN (1) CN103119015B (ru)
AU (1) AU2011268871C1 (ru)
BR (1) BR112012029944A2 (ru)
CA (1) CA2798815C (ru)
EA (1) EA026337B1 (ru)
HK (1) HK1185339A1 (ru)
IL (1) IL222799A0 (ru)
MX (1) MX2012013818A (ru)
WO (1) WO2011161255A2 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104703964B (zh) * 2012-07-20 2017-04-12 拜耳制药股份公司 取代氨基茚满‑和氨基萘满甲酸及其用途
CN111060625B (zh) * 2019-12-31 2022-04-05 北京鑫开元医药科技有限公司 2-(噻吩-2-基)乙基对甲苯磺酸酯及其异构体的检测方法
CN116283557A (zh) * 2023-04-06 2023-06-23 江苏汉邦科技股份有限公司 S型和r型氟比洛芬的拆分方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4968837A (en) * 1989-07-28 1990-11-06 Ethyl Corporation Resolution of racemic mixtures
WO2001083807A1 (en) * 2000-05-01 2001-11-08 Torcan Chemical Ltd. Resolution of aminotetralins
US20070185346A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Vaidya Niteen A Kit for automated resolving agent selection and method thereof
EP1975161A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-01 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Heterocyclyl-substituted- tetrahydro-napthalen-amine derivatives, their preparation and use as medicaments
WO2010043571A1 (en) * 2008-10-13 2010-04-22 Interquim, S.A. Process for the preparation of optically active (s)-(-)-2-(n-propylamino)-5-methoxytetraline and (s)-(-)-2-(n-propylamino)-5-hydroxytetraline compounds

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5102553A (en) 1988-12-16 1992-04-07 The Amalgamated Sugar Company Time variable simulated moving bed process
US5382596A (en) * 1993-08-05 1995-01-17 Whitby Research, Inc. Substituted 2-aminotetralins
JPH0940667A (ja) 1995-07-26 1997-02-10 Mitsui Toatsu Chem Inc ピロリジノン誘導体およびその光学分割方法
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
WO2001017944A1 (fr) 1999-09-07 2001-03-15 Mitsubishi Rayon Co., Ltd. Procede relatif a l'elaboration d'aminoalcool optiquement actif
DK1232152T3 (da) * 1999-11-23 2004-04-05 Aderis Pharmaceuticals Inc Forbedret fremgangsmåde til fremstilling af nitrogensubstituerede aminotetraliner
JP2001294582A (ja) 2000-04-12 2001-10-23 Fuji Chemical Industries Ltd 光学活性アミノブチロラクトンの製造法
ES2203563T3 (es) 2001-05-08 2004-04-16 Schwarz Pharma Ag Sistema terapeutico transdermico mejorado para el tratamiento de la enfermedad de parkinson.
DE10220230A1 (de) 2002-05-06 2003-11-27 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verwendung von Rotigotine zur Behandlung des Restless Leg Syndroms
JP4483165B2 (ja) 2002-10-01 2010-06-16 山川薬品工業株式会社 光学活性な３−（メチルアミノ）−１−（２−チエニル）プロパン−１−オールの製造方法および製造の中間体
DE10334188B4 (de) 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
DE10361259A1 (de) 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotine in einem Frühstadium von Morbus Parkinson zur Prävention des weiteren Neuronenverlustes
DE102004014841B4 (de) 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4968837A (en) * 1989-07-28 1990-11-06 Ethyl Corporation Resolution of racemic mixtures
WO2001083807A1 (en) * 2000-05-01 2001-11-08 Torcan Chemical Ltd. Resolution of aminotetralins
US20070185346A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Vaidya Niteen A Kit for automated resolving agent selection and method thereof
EP1975161A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-01 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Heterocyclyl-substituted- tetrahydro-napthalen-amine derivatives, their preparation and use as medicaments
WO2010043571A1 (en) * 2008-10-13 2010-04-22 Interquim, S.A. Process for the preparation of optically active (s)-(-)-2-(n-propylamino)-5-methoxytetraline and (s)-(-)-2-(n-propylamino)-5-hydroxytetraline compounds

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANONYMOUS: "Chiral resolving agents", pages 1 - 15, XP002572390, Retrieved from the Internet <URL:http://www.sigmaaldrich.com/chemistry/chemistry-products.html?TablePage=16265015> [retrieved on 20100310] *
BALARAM GHOSH,� TAMARA ANTONIO,� JUAN ZHEN,� PRASHANT KHARKAR,� MAARTEN E. A. REITH,� AND ALOKE K. DUTTA*,�: "Development of (S)-N6-(2-(4-(Isoquinolin-1-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-N6-propyl-4,5,6, 7-tetrahydrobenzo¬d|-thiazole-2,6-diamine and Its Analogue as a D3 Receptor Preferring Agonist: Potent in Vivo Activity in Parkinson�s Disease Animal Models", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, UNITED STATES, vol. 53, 1 January 2010 (2010-01-01), United States, pages 1023 - 1037, XP007915969, ISSN: 0022-2623 *
BROWN, D.A. ; MISHRA, M. ; ZHANG, S. ; BISWAS, S. ; PARRINGTON, I. ; ANTONIO, T. ; REITH, M.E.A. ; DUTTA, A.K.: "Investigation of various N-heterocyclic substituted piperazine versions of 5/7-{[2-(4-aryl-piperazin-1-yl)-ethyl]-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol: Effect on affinity and selectivity for dopamine D3 receptor", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, PERGAMON, GB, vol. 17, no. 11, 1 June 2009 (2009-06-01), GB, pages 3923 - 3933, XP026118941, ISSN: 0968-0896, DOI: 10.1016/j.bmc.2009.04.031 *
CHUMPRADIT S, ET AL.: "SYNTHESIS, RESOLUTION AND RADIOIODINATION OF S(-)TRANS-5-HYDROXY-2-¬N-N-PROPYL-N(3'-IODO-2'-PROPENYL)AMINO¾ TETRALIN-S(-)TRANS-5-OH-PIPAT: A NEW DOPAMINE D2-LIKE RECEPTOR LIGAND", JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS, JOHN WILEY, CHICHESTER; GB, vol. 36, no. 11, 1 January 1995 (1995-01-01), CHICHESTER; GB, pages 1051 - 1062, XP000982867, ISSN: 0362-4803 *
CUSACK N J; PECK J V: "N-0923. Dopamine D2 agonist", DRUGS OF THE FUTURE, PROUS SCIENCE, ES, vol. 18, no. 11, 1 January 1993 (1993-01-01), ES, pages 1005 - 1008, XP008099004, ISSN: 0377-8282 *
GERDING T K; DRENTH B F H; DE ZEEUW R A: "SEPARATION OF N-0437 ENANTIOMERS BY RP-HPLC AFTER PRE-COLUMN DERIVATIZATION WITH D-DEXTRO GLUCURONIC ACID", JOURNAL OF HIGH RESOLUTION CHROMATOGRAPHY AND CHROMATOGRAPHYCOMMUNICATIONS., DR.ALFRED HUETHIG VERLAG. HEIDELBERG., DE, vol. 10, no. 9, 1 January 1987 (1987-01-01), DE, pages 523 - 525, XP008099046, ISSN: 0344-7138, DOI: 10.1002/jhrc.1240100911 *
HOEVE TEN W, WYNBERG H: "The design of resolving agents. Chiral cyclic phosphoric acids", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY ^ETC.|, vol. 50, 1 January 1985 (1985-01-01), pages 4508 - 4514, XP002217908, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/jo00223a018 *
JOHANNA M. JANSEN, SWIER COPINGA, GERT GRUPPEN, ROLAND ISAKSSON, DIRK T. WITTE, AND COR J. GROL: "Semipreparative Enantiomeric Separation of a Series of Putative Melatonin Receptor Agents Using Tri-acetylcellulose as Chiral Stationary Phase", CHIRALITY., WILEY-LISS, NEW YORK., US, vol. 6, 1 January 1994 (1994-01-01), US, pages 596 - 604, XP007918303, ISSN: 0899-0042 *
SELDITZ U, ET AL.: "TEMPERATURE EFFECTS ON THE CHROMATOGRAPHIC BEHAVIOUR OF RACEMIC 2-AMIDOTETRALINS ON A WHELK-O 1 STATIONARY PHASE IN SUPER-AND SUBCRITICAL FLUID CHROMATOGRAPHY", DIE PHARMAZIE: AN INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, GOVI VERLAG PHARMAZEUTISCHER VERLAG GMBH, DE, vol. 54, no. 03, 1 January 1999 (1999-01-01), DE, pages 183 - 191, XP001008740, ISSN: 0031-7144 *
SONESSON C, ET AL.: "SYNTHESIS AND EVALUATION OF PHARMACOLOGICAL AND PHARMACOKINETIC PROPERTIES OF MONOPROPYL ANALOGS OF 5-, 7,- AND 8-¬¬TRIFLUOROMETHYL)SULFONYL¾SULFONYL¾OXY¾-2-AMINOTETRALINS: CENTRAL DOPAMINE AND SEROTONIN RECEPTOR ACTIVITY", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY., EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER, PARIS., FR, vol. 38, 1 January 1995 (1995-01-01), FR, pages 1319 - 1329, XP001008743, ISSN: 0223-5234, DOI: 10.1021/jm00008a010 *
WIKSTROEM H, ET AL: "Resolved monophenolic 2-aminotetralins and 1,2,3,4,4a,5,6,10b- octahydrobenzo[f]quinolines: structural and stereochemical considerations for centrally acting pre- and postsynaptic dopamine-receptor agonists", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, UNITED STATES, vol. 28, no. 2, 1 January 1985 (1985-01-01), United States, pages 215 - 225, XP002325506, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm00380a012 *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1185339A1 (zh) 2014-02-14
EP2585428A2 (en) 2013-05-01
US20130102794A1 (en) 2013-04-25
JP2013530977A (ja) 2013-08-01
AU2011268871B2 (en) 2015-01-22
EP2585428B1 (en) 2017-05-10
AU2011268871A1 (en) 2013-01-10
EA201201674A1 (ru) 2013-06-28
CA2798815C (en) 2017-01-03
US8981121B2 (en) 2015-03-17
WO2011161255A2 (en) 2011-12-29
KR20130122721A (ko) 2013-11-08
WO2011161255A3 (en) 2012-03-15
IL222799A0 (en) 2012-12-31
WO2011161255A4 (en) 2012-06-21
CA2798815A1 (en) 2011-12-29
AU2011268871C1 (en) 2015-06-04
BR112012029944A2 (pt) 2019-09-24
CN103119015A (zh) 2013-05-22
MX2012013818A (es) 2013-01-24
CN103119015B (zh) 2016-01-27
JP5748848B2 (ja) 2015-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2016188245A (ja) アミノ酸誘導体の新規な調製方法
SK9392002A3 (en) Process of preparing tolterodine and analogues thereof as well as intermediates prepared in the process
WO2015037460A1 (ja) 光学活性な３－（ビフェニル－４－イル）－２－［（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン－１－オールの製造方法
EA026337B1 (ru) Способы разделения замещенных по атому азота производных (s)-5-алкокси-2-аминотетралина
JP2009539901A (ja) キラルな新規中間体、その製造方法及びトルテロジン、フェソテロジン又はその活性代謝物の製造における新規中間体の使用
JP3868488B2 (ja) 鏡像異性体を富化したオルト置換α，α−二芳香族メタノールの製造
WO2012167413A1 (zh) 一种光学纯的（-）-黄皮酰胺类化合物的制备方法
CN103304447B (zh) (s)-卡巴拉汀的合成工艺
WO2012089177A1 (en) Method of producing (2r,3r)-na-dimethyl-3-(3-hydroxyphenyi)-2-methylpentylamine (tapentadol)
WO2007080470A2 (en) A method for the purification of levetiracetam
CN114539077A (zh) 一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法
EP0612716A1 (fr) Procédé pour la préparation d&#39;un aminoalcool optiquement pur
WO2021002407A1 (ja) フルオロアルキル基含有化合物とその製造方法
KR100933172B1 (ko) 아토르바스타틴 칼슘염의 개선된 제조방법
CN104876869B (zh) 一种手性菲诺多泮的拆分方法
JP7303618B2 (ja) スフィンゴリン脂質前駆体及びその製造方法、並びに、スフィンゴリン脂質の製造方法
CN110922354B (zh) 一种1-r-3-氟哌啶-4-羧酸的化学拆分制备方法及其产物
JP2004505950A (ja) 光学活性アジリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造方法
EA012575B1 (ru) Пироглютаматы и их применение для разделения оптических изомеров промежуточных продуктов синтеза декстроцетиризина и левоцетиризина
US9193743B2 (en) Method of enantioselective addition to imines
KR20040035568A (ko) 3-아미노펜탄니트릴의 라세미체 분할 방법
CZ293791B6 (cs) Způsob výroby N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylaminu v jeho racemické nebo opticky aktivní formě
EP2282991B1 (de) Verfahren zur herstellung von 1,4-benzothiepin-1,1-dioxidderivaten
CN110452149A (zh) 二氢吲哚化合物的制备方法、二氢吲哚化合物及用途
JPH06271512A (ja) 光学活性トランス−１，２−ジアミノ−４−シクロヘキセンの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU