JP3868488B2 - 鏡像異性体を富化したオルト置換α，α−二芳香族メタノールの製造 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、一般的な鏡像異性体合成の分野および、特に不斉α,α−二芳香族メタノールの鏡像異性体合成に関する。
発明の背景
不斉合成は、特に医薬産業において、重要性が増してきている。監督機関は、ますます、ラセミ型活性化合物をそれぞれの鏡像異性体に分離させ、活性鏡像異性体のみに販売の承認を授けることを目指している。明らかに、ラセミ混合物を単に分離する能力は重要であるが、非活性鏡像異性体を活性なものに変換するまたはキラル合成する手段なしでは、明らかに収率の５０％がこの点だけで損失する。分離技術が利用できたとしても、収率の実質的損失をしばしばもたらし、または製造工程に望ましくない溶媒を導入しなければならない。従って、対称的合成に付随する生産物の著しい損失および望ましくない溶媒の使用を避けるような、高い収率および純度でキラル合成する経路の必要性がある。
近年、ベンズヒドロールの不斉合成が、相当な興味を引いている。この分野の最近の文献には、(１)キラルグリニヤール試薬での(Ｇuette et al., Ｔetrahedron 1979, 35, 1807-1815)またはリチウム−水素化アルミニウム−キラルアミノアルコール複合体での(Ｂrown et al., Ｔetrahedron：Ａsymmetry 1992, 3, 841-844およびＢrown et al., Ｔetrahedron：Ａsymmetery 1991, 2, 339-342)でのベンズフェノンの不斉還元；(２)芳香族アルデヒドへのキラルチタン試薬の付加(Ｗang et al., Ｓynthesis 1989, 291-292)；および(３)ベンズヒドロールのブルシンとの複合体化による分離(Ｔoda et al., Ｔetrahedron：Ａsymmetry 1991, 2, 873-874)が記載されている。
目的
本発明の目的は、鏡像異性体を富化したα,α−二芳香族メタノールの製造のための簡便な不斉合成法の提供である。
本発明の他の目的は、高収率および純度で鏡像異性体を富化したα,α−二芳香族メタノールを提供することである。
発明の要約
本発明のこれらのおよび他の目的は、式II
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、全て、ＡＲ1とＡＲ2の間の中央ケトンにオルトで原子に結合している；ＡＲ1およびＡＲ2は、それぞれ、５から７員であり、１つまたは２つの環から成る芳香族炭素環式およびヘテロ環式環からそれぞれ選択され、二環式の少なくとも一つが芳香族である；Ｒ1およびＲ2の一方は−ＯＨ、−ＳＨおよび−ＮＨＲ7から選択される；および他方は、Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨＲ7およびＲ8から選択される；Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立してＨおよびＲ8から選択される；ｎおよびｍはそれぞれ独立して０から、ＡＲ1およびＡＲ2のそれぞれの残った利用可能な置換位を満たすのに充分な数から選ばれる；および各Ｒ5および各Ｒ6は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨＲ7およびＲ8から選ばれる；およびＲ8は下に詳述する〕
の不斉二芳香族ケトンを、式IIIまたはIIIａ
〔式中、Ｒ9はＣ1-6アルキル、Ｃ5-6シクロアルキルフェニルまたはイソピノカンフェイルおよびＸは水素またはハロゲン〕
のイソピノカンフェイルボランの存在下で還元し、式Ｉ
のベンゾヒドロールを、鏡像異性体富化形で製造することを含む方法により達成される。
発明の詳細な説明
本発明は、式IIのプロキラルオルト置換二芳香族ケトン化合物のケト結合を、式IIIまたはIIIａ
〔式中、Ｒ9はＣ1-6アルキル、Ｃ5-6シクロアルキル、フェニルまたはイソピノカンフェイルおよびＸは水素またはハロゲン〕
のイソピノカンフェイルボランの存在下で還元し、対応する式Ｉの不斉二芳香族メタノールを鏡像異性体富化形で製造する。これらの化合物において、Ｘは好ましくはハロゲン、より好ましくは塩素または臭素、最も好ましくは塩素である。Ｒ9は好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、第３級ブチル、テキシル(すなわち、２,１,１−トリメチルプロピル)、シクロペンチル、フェニルまたはイソピノカンフェイルから選択される；より好ましくはイソピノカンフェイルである。Ｒ9がイソピノカンフェイルである時、それは、それぞれ式IIIおよびIIIａに示すイソピノカンフェイル構造と同じ立体配置でなければならない。最も好ましくは、式IIIの化合物は(１Ｒ)−(−)−Ｂ−ハロジイソピノカンフェイルボランおよび式IIIａの化合物は(１Ｓ)−(＋)−Ｂ−ハロジイソカンフェイルボランである。式IIIおよびIIIａの化合物は、それ自体使用し得、または単離せずにその場で製造し得る。式IIIおよびIIIａの化合物は、好ましくは、Ｋing, Ｊ. Ｏrg. Ｃhem. 1993, 58, 3731-3735；Ｓimpson, et al., Ｓyn. comm. 21(15＆16), 1705-1714(1991)；Ｂrown, Ｊ. Ｏrg. Ｃhem. 1984, 49, 945；および／またはＢrown, Ｊ. Ｏrg. Ｃhem. 1989, 54, 1577に記載の方法で製造する。
(１Ｒ)−(−)−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン、(１Ｓ)−(＋)−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボランおよびそれらのブロモ相当物は、イソピノカンフェオールおよびイソピノカンフェイルアミン、クロロボラン硫化メチル、ボラン硫化メチルおよびα−ピネンとしてＡldrich Ｃhemicalsから入手可能である。
式ＩおよびIIの化合物は
である。
ＡＲ1およびＡＲ2は、互いに独立して、それぞれ、５から７員環を有する環の１つまたは２つの縮合環を有する炭素環式およびヘテロ環式環から選択され、少なくともＲ1およびＲ3に結合している環は芳香族である。好ましくは、ＡＲ1およびＡＲ2の一つは炭素環であり、より好ましくは両方とも炭素環である。ＡＲ1およびＡＲ2の一つまたは両方とも二環である時、還元すべきケトンに結合している二環の環が好ましくは炭素環であり、最も好ましくは、ＡＲ1およびＡＲ2の両方ともが二環である場合、還元すべきケトンに結合してる各二環の環が炭素環である。二環の両方の環が芳香族である時、いずれの環も還元を意図しているケトンに結合し得る。一つの特に好ましいグループは、ＡＲ1およびＡＲ2の両方が同じ環である時、単または二環、炭素環またはヘテロ環のいずれかである。ＡＲ1またはＡＲ2がヘテロ環である全ての時、還元すべきと意図されているカルボニル(ＡＲ1とＡＲ2の間)に結合している環の原子は、炭素でなければならない。
より具体的に、ＡＲ1およびＡＲ2炭素環は、独立して、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、シクロヘプタフェニル、シクロヘプタジエンフェニルおよびシクロヘプタトリエンフェニルから選択され、好ましくは、フェニルおよびナフチル、最も好ましくはフェニルである。式Ｉおよび式IIの化合物の非常に好ましいグループは、ＡＲ1およびＡＲ2の両方がフェニルである時である。
ＡＲ1およびＡＲ2ヘテロ環式単環は、チエニル、フラニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピラニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルを含む。前記の環のいずれにおいてもヘテロ原子は、例えば、“トリアゾリルなる用語”が、１,２,３−および１,２,４−トリアゾリルの両方を含むように、適当な位置を取り得る。
ＡＲ1およびＡＲ2の好ましい単環式ヘテロ環は、フラニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピラニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルを含む；より好ましくはピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニル；最も好ましくはピリジルである。
ＡＲ1およびＡＲ2ヘテロ環式二環は、一つまたは両方の環がヘテロ芳香族、他方の環が炭素環またはヘテロ環、および芳香族または非芳香族であるものを含む。二環の両方の環が芳香族である時、いずれの環も還元を意図されるケトンに結合し得る。このような二環式芳香族環は、ベンゾピロリル、ベンゾフラニル、チオナフテニル、ベンゾキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサジニル、キノリニル、ベンゾジアジニル、ピリンデニル、ピラノピロリル、ピラノピラニル、ピラノフラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル、プリニル、プテリジニルおよびその部分的水素化対応物であるが、ただし、各縮合環の少なくとも一つのヘテロ環が芳香族のままである。上記融合環のいずれにおいても、“ベンゾジアジニル”なる用語が、例えば、フタラジニル、シンノリニルおよびキナゾリニルを含むように、縮合結合は環の任意の側であり得、ヘテロ原子は任意の位置であり得る。
好ましくは二環式環は、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、キノリニル、キナゾリニルのような縮合ベンゾヘテロ環およびベンゾ(部分的飽和)ヘテロ環対応物である。好ましい二環式二ヘテロ環は、ピリドピリジン、プリンおよびその部分的飽和対応物を含む。
本発明の反応は、式II
で示されるケト基を還元し、式Ｉ
される対応するアルコールに、実質的に鏡像体が過剰となるように還元する。式IIおよびＩの化合物において、ＡＲ1およびＡＲ2は上記で定義の意味、Ｒ1−Ｒ4は全て各ＡＲ基と中央ケトン(式II中)または対応するヒドロキシ基(式Ｉ中)を結合している結合に対してオルトである。Ｒ1およびＲ2の一つは−ＯＨ、−ＳＨおよび−ＮＨＲ7から選択されなければならない；および他のＲ1およびＲ2はＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨＲ7およびＲ8から選択される；好ましくは、Ｒ1およびＲ2の一方が−ＯＨおよび他方がＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨＲ7およびＲ8から選択される；より好ましくは、第２のＲ1およびＲ2はＨまたは−ＯＨである。Ｒ7はＨ、Ｃ1−Ｃ7アルキル、Ｃ1−Ｃ7アルカノイルおよびＣ1−Ｃ7アルコキシカルボニルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ7はＨ、Ｃ1−Ｃ7アルキル、Ｃ1−Ｃ7アルカノイルからなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ7はＨである。
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立してＨおよびＲ8からなる群から選択される。
ｎおよびｍはそれぞれ独立して０から、それが関連するＡＲ基の遊離置換位の数までの整数から選ばれる。好ましくは、ｎは０から３、より好ましくは０または１、最も好ましくはｍとｎの一方が０およびｍとｎの他方が１である。
各Ｒ5および各Ｒ6は、独立して、Ｒ8、Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨおよび−ＮＨＲ7からなる群から選ばれる(ここで、Ｒ7は上記で定義の意味)；好ましくは、ＨおよびＲ8である。
Ｒ8は、下記式IV、ハロゲン(好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、より好ましくはＦ)、ニトロ、カルボキシ、−Ｓｉ(Ｒ14)3(式中、各Ｒ14はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキルおよびフェニルから選択される)、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、Ｃ1−Ｃ7アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ7アルキルチオ、−Ｎ(Ｒ15)2(式中、各Ｒ15基は独立してＲ7または、両方のＲ15基が、それらが結合している窒素と共に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０−２個の更なるヘテロ原子を有する５−６員環を形成)、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ15)2(式中、各Ｒ15基は独立してＲ7または、両方のＲ15基が、それらが結合している窒素と共に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０−２個の更なるヘテロ原子を有する５−６員環を形成)、非置換または置換フェノキシ、非置換または置換フェニルチオ(フェノキシおよびフェニルチオのフェニル基の置換基は３個までであり、水素、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立して選択される)から選択される。好ましくは、Ｒ8は下記式IV、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシおよびＣ1−Ｃ7アルカノイルオキシから選択される。二つのＲ15基が、それがら結合している窒素原子と共に５−６員環を形成する時、このような環はピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、ピリジル、ジアジニル、トリアジニル、オキサジニル、チアジニル、オキサチアジニル、オキサジアジニルおよびそれらの部分的または完全に飽和された対応物から選択され、それぞれ非置換またはＣ1−Ｃ7アルキルで置換され得、またはＣ1-7アルキル、カルボキシまたはＣ1-7アルコキシカルボニルでＮ−置換(適当な場合)され得る。
式IVは
〔式中、ＷはＯまたはＳ、好ましくはＯ；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ7、好ましくはＮＲ7、より好ましくはＮＨ；Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ7アルキルおよびトリフルオロメチル；Ｒ12はハロゲン、Ｃ1−Ｃ7アルキルおよびフェニル−Ｃ1−Ｃ7アルキルから選択され、Ｒ13は水素；またはＲ12およびＲ13は一緒になって＝Ｏ、好ましくはＲ12およびＲ13は一緒になって＝Ｏ；およびＺは−ＣＯＲ16から選択される〕
である。Ｒ16はＯＨ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、(アミノ、アシルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ1−Ｃ7アルキルアミノ)−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、カルボキシ−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ(例えば、アルファ−カルボキシ−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ)、Ｃ1−Ｃ7アルコキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ(例えば、アルファ−Ｃ1−Ｃ7アルコキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ)、ａ−(ジ−Ｃ1-7アルキルアミノ、アミノ、モノ−Ｃ1-7アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノまたは１−Ｃ1-7アルキルピペラジノ)−カルボニル−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、(炭素環式またはヘテロ環式アリール、好ましくはフェニルまたはピリジル)−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ(好ましくはメトキシ)(アリール基は非置換またはハロ、Ｃ1-7アルキルおよびＣ1-Ｃ7アルコキシから選択される置換基で３個まで置換されている)、１−(ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ7アルカノイルオキシまたはＣ1−Ｃ7アルコキシ)−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ(例えば、ピバロイルオキシメトキシ)、(ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ7アルカノイルオキシまたはＣ1−Ｃ7アルコキシ)−Ｃ1−Ｃ7アルコキシメトキシ、１−(Ｃ1−Ｃ7アルコキシカルボニルオキシ)−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ(フェニル環は１個から３個の置換基を有し、それぞれ独立してＣ1−Ｃ7アルキル、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される)、５−インダニルオキシ、３−フタリドキシ、(Ｃ1−Ｃ7アルキル、Ｃ1−Ｃ7アルコキシまたはハロ)−置換−３−フタリドキシ、ジヒドロキシプロピルオキシおよびＮ−(Ｒ15)2(各Ｒ15は上記で定義の意味である)、好ましくはＯＨ、Ｃ1−Ｃ7アルキシおよび−Ｎ(Ｒ15)2(各Ｒ15は、好ましくは、独立してＨおよびＣ1−Ｃ7アルキルからなる群から選択される)からなる群から選択される。好ましくは、Ｒ16は、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシフェノキシ、置換フェノキシ(ここで、フェニル環は１個から３個の置換基を有し、それぞれ独立してＣ1−Ｃ7アルキル、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される)および−Ｎ(Ｒ15)2(各Ｒ15は好ましくは独立してＨおよびＣ1−Ｃ7アルキルから選択される)からなる群から選択される。Ｒ8が式IVである化合物は、１９９３年１１月１８日出願の米国出願第０８／１５４,２０３号および対応する欧州出願第９３８１０４９５.７号に記載されている。
式Ｉ−IVの化合物に含まれる前記グループの全てにおいて、Ｃ1-7の炭素限界を有するサブグループは、好ましくはＣ1-4、より好ましくはＣ1-3である。これらのグループおよびサブグループは、直鎖または分枝鎖であり得る。
本発明での還元に特に好ましいケトン化合物は、ＡＲ1がフェニル環、ＡＲ2がフェニル環、Ｒ1がヒドロキシ、Ｒ2−Ｒ4が全部水素、ｎおよびｍがそれぞれ１、Ｒ5がフッ素およびＲ6が式IVである式IIの化合物である。このグループの中で、ＡＲ1とＡＲ2の間のケトン基に対してＲ5がパラおよびＲ6がメタであることが非常に好ましい。同時に、Ｒ6がＲ1にパラであることが好ましい。このグループの中でより非常に好ましくは、式IVが４−((Ｃ1-4アルコキシカルボニルまたはカルボキシ)−カルバモイル)−２,６−ジ(Ｃ1-4アルキル)−フェノキシである化合物である。
本方法は、上記式IIの化合物を、上記式IIIまたはIIIａのボラン化合物で還元し、上記式Ｉの化合物を、実質的鏡像体過剰状態で得ることを含む。式IIIまたはIIIａを有する化合物の鏡像異性体の一つは、本発明の方法に使用するために適当な溶媒に溶解するか、そこで製造する。適当な溶媒は、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、エチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、トルエンおよび１,２−ジクロロエタンから選択され、好ましくはテトラヒドロフランである。式IIIまたはIIIａの化合物を溶媒に溶解した後、温度を約−２５℃から約２５℃、好ましくは約−２０℃から約２０℃、より好ましくは約−１７℃から約０℃、最も好ましくは約−１５℃に下げる。還元すべきケトン(式IIの化合物)を本溶液に添加し、約１時間から約７２時間、好ましくは約２時間から約３６時間、より好ましくは約２.５時間から約１０時間、最も好ましくは約３時間そこで維持する。次いで、反応混合物を約−１５℃から約３５℃、好ましくは約０℃から約２５℃、最も好ましくは環境温度に暖め、続いてトリＣ1-4アルカノールアミン、好ましくはトリエタノールアミンおよび３％過酸化水素溶液で処理する。得られる溶液の酢酸エチルでの抽出的単離、続くシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、化合物Ｉの(還元によりもたらされるキラルヒドロキシ基に関する)二つの鏡像異性体の一つが、高い鏡像体過剰で製造される。
記載のような式IIIおよびIIIａの化合物は、純粋化合物として使用でき、または、その場で製造し単離せずに使用できる。Ｋing et al., Ｓimpson et al.およびＢrown et al.が記載のように、式IIIまたはIIIａの特定の鏡像異性体は、α−ピネンの適当な鏡像異性体から、多くの方法で得ることができる。α−ピネンとハロボラン−硫化メチルとの反応は、ジイソピノカンフェイルボランハライド(Ｒ9＝イソピノカンフェイルおよびＸ＝ハロゲン)をもたらす。α−ピネンとボラン−硫化メチルとの反応は、ジイソピノカンフェイルボラン(Ｒ9＝イソピノカンフェイルおよびＸ＝水素)をもたらし、ヒドロハリック酸(hydrohalic acid)が存在する場合、対応するハライドをもたらす。α−ピネンのＲ9ＢＨ(Ｘ)(Ｘ＝ハロゲン)でのヒドロホウ素化は、また式IIIおよびIIIａの化合物の他の製造法である。
殆どの式IIの化合物は商品から容易に入手できる。上記のように、Ｒ8が式IVであるものは、１９９３年１１月１８日出願の米国出願第０８／１５４,２０３号およびその対応欧州出願第９３８１０４９５.７号に記載されており、両方とも参考として本明細書に包含する。
本発明は、説明のために存在し、請求されている本発明を限定するものではない以下の実施例を参考にしてより容易に評価される。
実施例
実施例１：
(１Ｒ)−(−)−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン(０.３２１ｇ、１mmol／Ａldrich)をテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)２mlに溶解し、溶液を−２０℃に冷却する。ＴＨＦ ２ml中の式Ａ
のオルトヒドロキシベンゾフェノン(０.２２６ｇ、０.５mmol)の溶液を添加し、混合物を−２０℃で３時間撹拌する。ＴＨＦ １ml中のトリエタノールアミン(０.３１ｇ、２.１mmol)を添加し、混合物を室温まで暖める。沈殿を濾過剤の助けを借りた濾過により除去する。濾液を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄する。有機相を、Ｄiacel Ｃhiralcel ＯＪ ４.６mm×２５０mmを使用し、移動相がヘキサン／エタノール(８０：２０)のキラルＨＰＬＣで分析する。得られる生産物は、ベンズヒドロールの(−)−鏡像異性体９８.３％(示していない)および式Ｂの(＋)−鏡像異性体(下に示す)であることが判明する。
実施例２：
(１Ｒ)−(−)−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン(０.９８３mmol)０.３０１ｇを−２０℃に冷却し、ＴＨＦ ２ml中の化合物Ａ(実施例１に示す)０.２１２ｇ(０.４６９ｇ)をシリンジで添加する。混合物を−２０℃で３時間撹拌し、ＴＨＦ １ml中のトリエタノールアミン０.２９４ｇ(１.９７mmol)をまた−２０℃で添加する。次いで、冷却浴を除き、３０分後、酢酸エチル５mlおよび塩化ナトリウム５mlを添加する。次いで、有機相をsep-pakシリカカートリッジ(Ｗaters Ａssociates)で濾過する。ＨＰＬＣ分析に付した非濾過生産物のサンプルは、生産物がジベンゾアルコールの(−)−鏡像異性体主体の９５.１鏡像体過剰であり、その(＋)−鏡像異性体は実施例１の構造Ｂに示す。シリカゲルカラムでの精製により、白色固体として(−)−鏡像異性を製造する。［α］25 D＝−２１.０(ｃ＝１、アセトニトリル)。
実施例３：
(１Ｓ)−(＋)−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン(０.４２ｇ、１.３１mmol)およびＴＨＦ ２.５mlをフラスコに添加し、次いで−２０℃に冷却する。ＴＨＦ ２.５ml中の化合物Ａ０.２８ｇ(０.６２mmol)の溶液をシリンジで添加する。混合物を−２０℃で４時間撹拌する。ＴＨＦ ２.５ml中のトリエタノールアミン０.３９ｇ(２.６２mmol)を添加し、冷却浴を除く。溶液を撹拌しながら、室温にする(３０分)。濾過剤(０.５ｇ／Ａldrich)を添加し、混合物をガラスフリットで濾過する。フラスコを濾過ケーキの洗浄に使用した酢酸エチルで濯ぐ。
濾液を、飽和塩化ナトリウム１０mlを含む分離漏斗に添加する。有機相をsep-pakシリカカートリッジ(Ｗaters)で濾過する。ＨＰＬＣ分析は、実施例１に式Ｂとして示す(＋)−鏡像異性体が、９６.７％鏡像体過剰で産生されることを示す。
粗反応生産物(０.２５ｇ)を、２：３酢酸エチル：ヘキサン溶媒系を使用したシリカゲル２５ｇ(２３０−４００メッシュ、６０オングストローム／Ａldrich)で精製する。溶媒を回転蒸発(rotvap)により除去し、透明な油状物を得、それを酢酸エチル０.５mlに溶解し、ヘキサン２０mlを添加して白色沈殿が形成する。生産物の分析は、実施例１に式Ｂとして示す(＋)−鏡像異性体が、９５.５％鏡像体過剰率で存在することを示す。［α］25 D＝＋２１.５(Ｃ＝１.１、アセトニトリル)
実施例４：(１Ｓ)−(＋)−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボランのその場での製造によるケトン還元
１Ｓ−(−)−α−ピネン(９７％光学的純粋／Ａldrich)１３.２mmol(２.１ml)を、窒素下で、５０ml、三首フラスコに満たす。モノクロロボラン−硫化メチル６mmol(０.６３ml)を滴下し、溶液を３０−３５℃で２時間撹拌する。次いで、得られる溶液をＴＨＦ １０mlで希釈し、−２０℃に冷却する。
ＴＨＦ １０ml中の式Ａのオルトヒドロキシベンゾフェノン１.３ｇ(２.９mmol)の溶液を製造し、上記溶液に１時間にわたり添加する。混合物を−２０℃で２.５時間撹拌する。次いで、混合物を０℃に暖め、水１３ml中の３０％過酸化水素(１.５ｇ、１３mmol)、Ｋ2ＰＨＯ4・３Ｈ2Ｏ(１.６９ｇ、７.４mmol)、ＫＨ2ＰＯ4(１ｇ、７.４mmol)の溶液を添加する。混合物を更に１５分、冷却せずに撹拌し、沈殿を得る。
酢酸エチル２０mlを混合物に添加し、有機相を分離し、１０％重亜硫酸ナトリウム(１.３５ｇ、１３mmol、水１２ml中)で１５℃で洗浄する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム１５mlで洗浄する。次いで、溶媒を蒸発させ、生産物を、ヘキサン／酢酸エチル(１：１)で溶出してシリカゲルカラム(９０ｇ、２００−４００メッシュ)で精製し、白色固体０.８１ｇ、６１.７％を得、その９６.０％が式Ｂのベンズヒドロールの(＋)−鏡像異性体であり、その３.９％が(−)−鏡像異性体である。
実施例５：
(１Ｒ)−(−)−Ｂ−クロロジイソピンカンフェイルボラン２.１ｇ(６.６mmol)をＴＨＦ １２mlに溶解し、−２０℃に冷却する。ＴＨＦ １０ml中のｏ−ヒドロキシベンゾフェノン０.５９５ｇ(３mmol)の溶液を１時間にわたり添加し、更に３時間、−１５℃から−２０℃で撹拌する。その後、混合物を０℃に暖める。ＴＨＦ ５ml中のトリエタノールアミン２.１ｇ(１３.９mmol)の溶液を添加し、混合物を室温で１.５時間撹拌し、白色沈殿を製造する。
沈殿を濾過して除去し、水６.５ml中の３０％過酸化水素(０.７５ｇ、６.５mmol)、Ｋ2ＰＨＯ4・３Ｈ2Ｏ(０.８５ｇ、３.７mmol)、ＫＨ2ＰＯ4(０.５ｇ、３.７mmol)の溶液を添加する。水(５０ml)および酢酸エチル(３０ml)を添加し、有機相を分離する。次いで、水１２ml中の１０％ＮａＨＳＯ3(０.７ｇ)を０℃で添加し、有機相を分離し、水１２mlおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、溶媒を真空で蒸発させ、油状物２.２ｇを得る。生産物を更にヘキサン：酢酸エチル(４：１)で溶出してシリカゲルカラム(６０ｇ、２００−４００メッシュ)で精製し、油状物１.１ｇを得る。ヘキサンでのトリチル化により、更なる結晶化の種晶として使用するための９６.４％鏡像体過剰の結晶を製造する。種晶添加は、その構造の９９％純粋鏡像異性体を製造する。［α］25 D＝−１０.０(ｃ＝１.０４、アセトニトリル)
実施例６：
(１Ｒ)−(−)−Ｂ−ジイソピノカンフェイルクロリド１ｇ(３.１２mmol)をＴＨＦ ２mlに溶解し、−２０℃に冷却する。これに、ＴＨＦ ２ml中のｏ−アミノ−ベンゾフェノン０.３ｇ(１.５mmol)の溶液を添加する。混合物を、３時間、−１５から−２０℃で撹拌し、次いで２５℃に暖める。次いで混合物を室温で更に７２時間撹拌する。ＴＨＦ ２ml中のジエタノールアミン０.７３６(７mmol)の溶液を添加し、１時間撹拌する。沈殿を濾過し、濾液を酢酸エチル５mlで希釈する。有機相を水３.７５ml中の３０％過酸化水素０.８ｇ、Ｋ2ＰＨＯ4・３Ｈ2Ｏ ０.８ｇ、ＫＨ2ＰＯ4 ０.５ｇの溶液と３０分撹拌する。有機相を分離し、１０％ＮａＨＳＯ4(一回、６ml)、水(一回、６ml)および飽和ＮａＣｌ(一回、６ml)で洗浄する。溶媒を蒸発乾固し粗生産物をキラルＨＰＬＣで分析する。７０.４％の収率が、９４％の下記に示す所望の鏡像異性体および６％が望ましくない鏡像異性体で８８％の鏡像体過剰で得られる。
本発明は、一般的な鏡像異性体合成の分野および、特に不斉α,α−二芳香族メタノールの鏡像異性体合成に関する。
発明の背景
不斉合成は、特に医薬産業において、重要性が増してきている。監督機関は、ますます、ラセミ型活性化合物をそれぞれの鏡像異性体に分離させ、活性鏡像異性体のみに販売の承認を授けることを目指している。明らかに、ラセミ混合物を単に分離する能力は重要であるが、非活性鏡像異性体を活性なものに変換するまたはキラル合成する手段なしでは、明らかに収率の５０％がこの点だけで損失する。分離技術が利用できたとしても、収率の実質的損失をしばしばもたらし、または製造工程に望ましくない溶媒を導入しなければならない。従って、対称的合成に付随する生産物の著しい損失および望ましくない溶媒の使用を避けるような、高い収率および純度でキラル合成する経路の必要性がある。
近年、ベンズヒドロールの不斉合成が、相当な興味を引いている。この分野の最近の文献には、(１)キラルグリニヤール試薬での(Ｇuette et al., Ｔetrahedron 1979, 35, 1807-1815)またはリチウム−水素化アルミニウム−キラルアミノアルコール複合体での(Ｂrown et al., Ｔetrahedron：Ａsymmetry 1992, 3, 841-844およびＢrown et al., Ｔetrahedron：Ａsymmetery 1991, 2, 339-342)でのベンズフェノンの不斉還元；(２)芳香族アルデヒドへのキラルチタン試薬の付加(Ｗang et al., Ｓynthesis 1989, 291-292)；および(３)ベンズヒドロールのブルシンとの複合体化による分離(Ｔoda et al., Ｔetrahedron：Ａsymmetry 1991, 2, 873-874)が記載されている。
目的
本発明の目的は、鏡像異性体を富化したα,α−二芳香族メタノールの製造のための簡便な不斉合成法の提供である。
本発明の他の目的は、高収率および純度で鏡像異性体を富化したα,α−二芳香族メタノールを提供することである。
発明の要約
本発明のこれらのおよび他の目的は、式II
の不斉二芳香族ケトンを、式IIIまたはIIIａ
のイソピノカンフェイルボランの存在下で還元し、式Ｉ
発明の詳細な説明
本発明は、式IIのプロキラルオルト置換二芳香族ケトン化合物のケト結合を、式IIIまたはIIIａ
のイソピノカンフェイルボランの存在下で還元し、対応する式Ｉの不斉二芳香族メタノールを鏡像異性体富化形で製造する。これらの化合物において、Ｘは好ましくはハロゲン、より好ましくは塩素または臭素、最も好ましくは塩素である。Ｒ9は好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、第３級ブチル、テキシル(すなわち、２,１,１−トリメチルプロピル)、シクロペンチル、フェニルまたはイソピノカンフェイルから選択される；より好ましくはイソピノカンフェイルである。Ｒ9がイソピノカンフェイルである時、それは、それぞれ式IIIおよびIIIａに示すイソピノカンフェイル構造と同じ立体配置でなければならない。最も好ましくは、式IIIの化合物は(１Ｒ)−(−)−Ｂ−ハロジイソピノカンフェイルボランおよび式IIIａの化合物は(１Ｓ)−(＋)−Ｂ−ハロジイソカンフェイルボランである。式IIIおよびIIIａの化合物は、それ自体使用し得、または単離せずにその場で製造し得る。式IIIおよびIIIａの化合物は、好ましくは、Ｋing, Ｊ. Ｏrg. Ｃhem. 1993, 58, 3731-3735；Ｓimpson, et al., Ｓyn. comm. 21(15＆16), 1705-1714(1991)；Ｂrown, Ｊ. Ｏrg. Ｃhem. 1984, 49, 945；および／またはＢrown, Ｊ. Ｏrg. Ｃhem. 1989, 54, 1577に記載の方法で製造する。
(１Ｒ)−(−)−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン、(１Ｓ)−(＋)−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボランおよびそれらのブロモ相当物は、イソピノカンフェオールおよびイソピノカンフェイルアミン、クロロボラン硫化メチル、ボラン硫化メチルおよびα−ピネンとしてＡldrich Ｃhemicalsから入手可能である。
式ＩおよびIIの化合物は
ＡＲ1およびＡＲ2は、互いに独立して、それぞれ、５から７員環を有する環の１つまたは２つの縮合環を有する炭素環式およびヘテロ環式環から選択され、少なくともＲ1およびＲ3に結合している環は芳香族である。好ましくは、ＡＲ1およびＡＲ2の一つは炭素環であり、より好ましくは両方とも炭素環である。ＡＲ1およびＡＲ2の一つまたは両方とも二環である時、還元すべきケトンに結合している二環の環が好ましくは炭素環であり、最も好ましくは、ＡＲ1およびＡＲ2の両方ともが二環である場合、還元すべきケトンに結合してる各二環の環が炭素環である。二環の両方の環が芳香族である時、いずれの環も還元を意図しているケトンに結合し得る。一つの特に好ましいグループは、ＡＲ1およびＡＲ2の両方が同じ環である時、単または二環、炭素環またはヘテロ環のいずれかである。ＡＲ1またはＡＲ2がヘテロ環である全ての時、還元すべきと意図されているカルボニル(ＡＲ1とＡＲ2の間)に結合している環の原子は、炭素でなければならない。
より具体的に、ＡＲ1およびＡＲ2炭素環は、独立して、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、シクロヘプタフェニル、シクロヘプタジエンフェニルおよびシクロヘプタトリエンフェニルから選択され、好ましくは、フェニルおよびナフチル、最も好ましくはフェニルである。式Ｉおよび式IIの化合物の非常に好ましいグループは、ＡＲ1およびＡＲ2の両方がフェニルである時である。
ＡＲ1およびＡＲ2ヘテロ環式単環は、チエニル、フラニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピラニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルを含む。前記の環のいずれにおいてもヘテロ原子は、例えば、“トリアゾリルなる用語”が、１,２,３−および１,２,４−トリアゾリルの両方を含むように、適当な位置を取り得る。
ＡＲ1およびＡＲ2の好ましい単環式ヘテロ環は、フラニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピラニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルを含む；より好ましくはピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニル；最も好ましくはピリジルである。
ＡＲ1およびＡＲ2ヘテロ環式二環は、一つまたは両方の環がヘテロ芳香族、他方の環が炭素環またはヘテロ環、および芳香族または非芳香族であるものを含む。二環の両方の環が芳香族である時、いずれの環も還元を意図されるケトンに結合し得る。このような二環式芳香族環は、ベンゾピロリル、ベンゾフラニル、チオナフテニル、ベンゾキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサジニル、キノリニル、ベンゾジアジニル、ピリンデニル、ピラノピロリル、ピラノピラニル、ピラノフラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル、プリニル、プテリジニルおよびその部分的水素化対応物であるが、ただし、各縮合環の少なくとも一つのヘテロ環が芳香族のままである。上記融合環のいずれにおいても、“ベンゾジアジニル”なる用語が、例えば、フタラジニル、シンノリニルおよびキナゾリニルを含むように、縮合結合は環の任意の側であり得、ヘテロ原子は任意の位置であり得る。
好ましくは二環式環は、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、キノリニル、キナゾリニルのような縮合ベンゾヘテロ環およびベンゾ(部分的飽和)ヘテロ環対応物である。好ましい二環式二ヘテロ環は、ピリドピリジン、プリンおよびその部分的飽和対応物を含む。
本発明の反応は、式II
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立してＨおよびＲ8からなる群から選択される。
ｎおよびｍはそれぞれ独立して０から、それが関連するＡＲ基の遊離置換位の数までの整数から選ばれる。好ましくは、ｎは０から３、より好ましくは０または１、最も好ましくはｍとｎの一方が０およびｍとｎの他方が１である。
各Ｒ5および各Ｒ6は、独立して、Ｒ8、Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨおよび−ＮＨＲ7からなる群から選ばれる(ここで、Ｒ7は上記で定義の意味)；好ましくは、ＨおよびＲ8である。
Ｒ8は、下記式IV、ハロゲン(好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、より好ましくはＦ)、ニトロ、カルボキシ、−Ｓｉ(Ｒ14)3(式中、各Ｒ14はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキルおよびフェニルから選択される)、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、Ｃ1−Ｃ7アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ7アルキルチオ、−Ｎ(Ｒ15)2(式中、各Ｒ15基は独立してＲ7または、両方のＲ15基が、それらが結合している窒素と共に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０−２個の更なるヘテロ原子を有する５−６員環を形成)、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ15)2(式中、各Ｒ15基は独立してＲ7または、両方のＲ15基が、それらが結合している窒素と共に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０−２個の更なるヘテロ原子を有する５−６員環を形成)、非置換または置換フェノキシ、非置換または置換フェニルチオ(フェノキシおよびフェニルチオのフェニル基の置換基は３個までであり、水素、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立して選択される)から選択される。好ましくは、Ｒ8は下記式IV、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシおよびＣ1−Ｃ7アルカノイルオキシから選択される。二つのＲ15基が、それがら結合している窒素原子と共に５−６員環を形成する時、このような環はピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、ピリジル、ジアジニル、トリアジニル、オキサジニル、チアジニル、オキサチアジニル、オキサジアジニルおよびそれらの部分的または完全に飽和された対応物から選択され、それぞれ非置換またはＣ1−Ｃ7アルキルで置換され得、またはＣ1-7アルキル、カルボキシまたはＣ1-7アルコキシカルボニルでＮ−置換(適当な場合)され得る。
式IVは
である。Ｒ16はＯＨ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、(アミノ、アシルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ1−Ｃ7アルキルアミノ)−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、カルボキシ−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ(例えば、アルファ−カルボキシ−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ)、Ｃ1−Ｃ7アルコキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ(例えば、アルファ−Ｃ1−Ｃ7アルコキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ)、ａ−(ジ−Ｃ1-7アルキルアミノ、アミノ、モノ−Ｃ1-7アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノまたは１−Ｃ1-7アルキルピペラジノ)−カルボニル−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、(炭素環式またはヘテロ環式アリール、好ましくはフェニルまたはピリジル)−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ(好ましくはメトキシ)(アリール基は非置換またはハロ、Ｃ1-7アルキルおよびＣ1-Ｃ7アルコキシから選択される置換基で３個まで置換されている)、１−(ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ7アルカノイルオキシまたはＣ1−Ｃ7アルコキシ)−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ(例えば、ピバロイルオキシメトキシ)、(ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ7アルカノイルオキシまたはＣ1−Ｃ7アルコキシ)−Ｃ1−Ｃ7アルコキシメトキシ、１−(Ｃ1−Ｃ7アルコキシカルボニルオキシ)−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ(フェニル環は１個から３個の置換基を有し、それぞれ独立してＣ1−Ｃ7アルキル、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される)、５−インダニルオキシ、３−フタリドキシ、(Ｃ1−Ｃ7アルキル、Ｃ1−Ｃ7アルコキシまたはハロ)−置換−３−フタリドキシ、ジヒドロキシプロピルオキシおよびＮ−(Ｒ15)2(各Ｒ15は上記で定義の意味である)、好ましくはＯＨ、Ｃ1−Ｃ7アルキシおよび−Ｎ(Ｒ15)2(各Ｒ15は、好ましくは、独立してＨおよびＣ1−Ｃ7アルキルからなる群から選択される)からなる群から選択される。好ましくは、Ｒ16は、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシフェノキシ、置換フェノキシ(ここで、フェニル環は１個から３個の置換基を有し、それぞれ独立してＣ1−Ｃ7アルキル、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される)および−Ｎ(Ｒ15)2(各Ｒ15は好ましくは独立してＨおよびＣ1−Ｃ7アルキルから選択される)からなる群から選択される。Ｒ8が式IVである化合物は、１９９３年１１月１８日出願の米国出願第０８／１５４,２０３号および対応する欧州出願第９３８１０４９５.７号に記載されている。
式Ｉ−IVの化合物に含まれる前記グループの全てにおいて、Ｃ1-7の炭素限界を有するサブグループは、好ましくはＣ1-4、より好ましくはＣ1-3である。これらのグループおよびサブグループは、直鎖または分枝鎖であり得る。
本発明での還元に特に好ましいケトン化合物は、ＡＲ1がフェニル環、ＡＲ2がフェニル環、Ｒ1がヒドロキシ、Ｒ2−Ｒ4が全部水素、ｎおよびｍがそれぞれ１、Ｒ5がフッ素およびＲ6が式IVである式IIの化合物である。このグループの中で、ＡＲ1とＡＲ2の間のケトン基に対してＲ5がパラおよびＲ6がメタであることが非常に好ましい。同時に、Ｒ6がＲ1にパラであることが好ましい。このグループの中でより非常に好ましくは、式IVが４−((Ｃ1-4アルコキシカルボニルまたはカルボキシ)−カルバモイル)−２,６−ジ(Ｃ1-4アルキル)−フェノキシである化合物である。
本方法は、上記式IIの化合物を、上記式IIIまたはIIIａのボラン化合物で還元し、上記式Ｉの化合物を、実質的鏡像体過剰状態で得ることを含む。式IIIまたはIIIａを有する化合物の鏡像異性体の一つは、本発明の方法に使用するために適当な溶媒に溶解するか、そこで製造する。適当な溶媒は、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、エチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、トルエンおよび１,２−ジクロロエタンから選択され、好ましくはテトラヒドロフランである。式IIIまたはIIIａの化合物を溶媒に溶解した後、温度を約−２５℃から約２５℃、好ましくは約−２０℃から約２０℃、より好ましくは約−１７℃から約０℃、最も好ましくは約−１５℃に下げる。還元すべきケトン(式IIの化合物)を本溶液に添加し、約１時間から約７２時間、好ましくは約２時間から約３６時間、より好ましくは約２.５時間から約１０時間、最も好ましくは約３時間そこで維持する。次いで、反応混合物を約−１５℃から約３５℃、好ましくは約０℃から約２５℃、最も好ましくは環境温度に暖め、続いてトリＣ1-4アルカノールアミン、好ましくはトリエタノールアミンおよび３％過酸化水素溶液で処理する。得られる溶液の酢酸エチルでの抽出的単離、続くシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、化合物Ｉの(還元によりもたらされるキラルヒドロキシ基に関する)二つの鏡像異性体の一つが、高い鏡像体過剰で製造される。
記載のような式IIIおよびIIIａの化合物は、純粋化合物として使用でき、または、その場で製造し単離せずに使用できる。Ｋing et al., Ｓimpson et al.およびＢrown et al.が記載のように、式IIIまたはIIIａの特定の鏡像異性体は、α−ピネンの適当な鏡像異性体から、多くの方法で得ることができる。α−ピネンとハロボラン−硫化メチルとの反応は、ジイソピノカンフェイルボランハライド(Ｒ9＝イソピノカンフェイルおよびＸ＝ハロゲン)をもたらす。α−ピネンとボラン−硫化メチルとの反応は、ジイソピノカンフェイルボラン(Ｒ9＝イソピノカンフェイルおよびＸ＝水素)をもたらし、ヒドロハリック酸(hydrohalic acid)が存在する場合、対応するハライドをもたらす。α−ピネンのＲ9ＢＨ(Ｘ)(Ｘ＝ハロゲン)でのヒドロホウ素化は、また式IIIおよびIIIａの化合物の他の製造法である。
殆どの式IIの化合物は商品から容易に入手できる。上記のように、Ｒ8が式IVであるものは、１９９３年１１月１８日出願の米国出願第０８／１５４,２０３号およびその対応欧州出願第９３８１０４９５.７号に記載されており、両方とも参考として本明細書に包含する。
本発明は、説明のために存在し、請求されている本発明を限定するものではない以下の実施例を参考にしてより容易に評価される。
実施例
実施例１：
(１Ｒ)−(−)−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン(０.３２１ｇ、１mmol／Ａldrich)をテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)２mlに溶解し、溶液を−２０℃に冷却する。ＴＨＦ ２ml中の式Ａ
(１Ｒ)−(−)−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン(０.９８３mmol)０.３０１ｇを−２０℃に冷却し、ＴＨＦ ２ml中の化合物Ａ(実施例１に示す)０.２１２ｇ(０.４６９ｇ)をシリンジで添加する。混合物を−２０℃で３時間撹拌し、ＴＨＦ １ml中のトリエタノールアミン０.２９４ｇ(１.９７mmol)をまた−２０℃で添加する。次いで、冷却浴を除き、３０分後、酢酸エチル５mlおよび塩化ナトリウム５mlを添加する。次いで、有機相をsep-pakシリカカートリッジ(Ｗaters Ａssociates)で濾過する。ＨＰＬＣ分析に付した非濾過生産物のサンプルは、生産物がジベンゾアルコールの(−)−鏡像異性体主体の９５.１鏡像体過剰であり、その(＋)−鏡像異性体は実施例１の構造Ｂに示す。シリカゲルカラムでの精製により、白色固体として(−)−鏡像異性を製造する。［α］25 D＝−２１.０(ｃ＝１、アセトニトリル)。
実施例３：
(１Ｓ)−(＋)−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン(０.４２ｇ、１.３１mmol)およびＴＨＦ ２.５mlをフラスコに添加し、次いで−２０℃に冷却する。ＴＨＦ ２.５ml中の化合物Ａ０.２８ｇ(０.６２mmol)の溶液をシリンジで添加する。混合物を−２０℃で４時間撹拌する。ＴＨＦ ２.５ml中のトリエタノールアミン０.３９ｇ(２.６２mmol)を添加し、冷却浴を除く。溶液を撹拌しながら、室温にする(３０分)。濾過剤(０.５ｇ／Ａldrich)を添加し、混合物をガラスフリットで濾過する。フラスコを濾過ケーキの洗浄に使用した酢酸エチルで濯ぐ。
濾液を、飽和塩化ナトリウム１０mlを含む分離漏斗に添加する。有機相をsep-pakシリカカートリッジ(Ｗaters)で濾過する。ＨＰＬＣ分析は、実施例１に式Ｂとして示す(＋)−鏡像異性体が、９６.７％鏡像体過剰で産生されることを示す。
粗反応生産物(０.２５ｇ)を、２：３酢酸エチル：ヘキサン溶媒系を使用したシリカゲル２５ｇ(２３０−４００メッシュ、６０オングストローム／Ａldrich)で精製する。溶媒を回転蒸発(rotvap)により除去し、透明な油状物を得、それを酢酸エチル０.５mlに溶解し、ヘキサン２０mlを添加して白色沈殿が形成する。生産物の分析は、実施例１に式Ｂとして示す(＋)−鏡像異性体が、９５.５％鏡像体過剰率で存在することを示す。［α］25 D＝＋２１.５(Ｃ＝１.１、アセトニトリル)
実施例４：(１Ｓ)−(＋)−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボランのその場での製造によるケトン還元
１Ｓ−(−)−α−ピネン(９７％光学的純粋／Ａldrich)１３.２mmol(２.１ml)を、窒素下で、５０ml、三首フラスコに満たす。モノクロロボラン−硫化メチル６mmol(０.６３ml)を滴下し、溶液を３０−３５℃で２時間撹拌する。次いで、得られる溶液をＴＨＦ １０mlで希釈し、−２０℃に冷却する。
ＴＨＦ １０ml中の式Ａのオルトヒドロキシベンゾフェノン１.３ｇ(２.９mmol)の溶液を製造し、上記溶液に１時間にわたり添加する。混合物を−２０℃で２.５時間撹拌する。次いで、混合物を０℃に暖め、水１３ml中の３０％過酸化水素(１.５ｇ、１３mmol)、Ｋ2ＰＨＯ4・３Ｈ2Ｏ(１.６９ｇ、７.４mmol)、ＫＨ2ＰＯ4(１ｇ、７.４mmol)の溶液を添加する。混合物を更に１５分、冷却せずに撹拌し、沈殿を得る。
酢酸エチル２０mlを混合物に添加し、有機相を分離し、１０％重亜硫酸ナトリウム(１.３５ｇ、１３mmol、水１２ml中)で１５℃で洗浄する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム１５mlで洗浄する。次いで、溶媒を蒸発させ、生産物を、ヘキサン／酢酸エチル(１：１)で溶出してシリカゲルカラム(９０ｇ、２００−４００メッシュ)で精製し、白色固体０.８１ｇ、６１.７％を得、その９６.０％が式Ｂのベンズヒドロールの(＋)−鏡像異性体であり、その３.９％が(−)−鏡像異性体である。
実施例５：
(１Ｒ)−(−)−Ｂ−クロロジイソピンカンフェイルボラン２.１ｇ(６.６mmol)をＴＨＦ １２mlに溶解し、−２０℃に冷却する。ＴＨＦ １０ml中のｏ−ヒドロキシベンゾフェノン０.５９５ｇ(３mmol)の溶液を１時間にわたり添加し、更に３時間、−１５℃から−２０℃で撹拌する。その後、混合物を０℃に暖める。ＴＨＦ ５ml中のトリエタノールアミン２.１ｇ(１３.９mmol)の溶液を添加し、混合物を室温で１.５時間撹拌し、白色沈殿を製造する。
沈殿を濾過して除去し、水６.５ml中の３０％過酸化水素(０.７５ｇ、６.５mmol)、Ｋ2ＰＨＯ4・３Ｈ2Ｏ(０.８５ｇ、３.７mmol)、ＫＨ2ＰＯ4(０.５ｇ、３.７mmol)の溶液を添加する。水(５０ml)および酢酸エチル(３０ml)を添加し、有機相を分離する。次いで、水１２ml中の１０％ＮａＨＳＯ3(０.７ｇ)を０℃で添加し、有機相を分離し、水１２mlおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで、溶媒を真空で蒸発させ、油状物２.２ｇを得る。生産物を更にヘキサン：酢酸エチル(４：１)で溶出してシリカゲルカラム(６０ｇ、２００−４００メッシュ)で精製し、油状物１.１ｇを得る。ヘキサンでのトリチル化により、更なる結晶化の種晶として使用するための９６.４％鏡像体過剰の結晶を製造する。種晶添加は、その構造の９９％純粋鏡像異性体を製造する。［α］25 D＝−１０.０(ｃ＝１.０４、アセトニトリル)
(１Ｒ)−(−)−Ｂ−ジイソピノカンフェイルクロリド１ｇ(３.１２mmol)をＴＨＦ ２mlに溶解し、−２０℃に冷却する。これに、ＴＨＦ ２ml中のｏ−アミノ−ベンゾフェノン０.３ｇ(１.５mmol)の溶液を添加する。混合物を、３時間、−１５から−２０℃で撹拌し、次いで２５℃に暖める。次いで混合物を室温で更に７２時間撹拌する。ＴＨＦ ２ml中のジエタノールアミン０.７３６(７mmol)の溶液を添加し、１時間撹拌する。沈殿を濾過し、濾液を酢酸エチル５mlで希釈する。有機相を水３.７５ml中の３０％過酸化水素０.８ｇ、Ｋ2ＰＨＯ4・３Ｈ2Ｏ ０.８ｇ、ＫＨ2ＰＯ4 ０.５ｇの溶液と３０分撹拌する。有機相を分離し、１０％ＮａＨＳＯ4(一回、６ml)、水(一回、６ml)および飽和ＮａＣｌ(一回、６ml)で洗浄する。溶媒を蒸発乾固し粗生産物をキラルＨＰＬＣで分析する。７０.４％の収率が、９４％の下記に示す所望の鏡像異性体および６％が望ましくない鏡像異性体で８８％の鏡像体過剰で得られる。
Claims (15)
- 式II
の化合物を、式IIIまたはIIIａ
の化合物から選択される還元剤で還元することを含む、式Ｉ
の化合物の鏡像異性体を実質的に鏡像体が過剰となるように製造する方法
〔式中、ＡＲ1およびＡＲ2は、それぞれ、５から７員であり、１つまたは２つの縮合環から成る炭素環式およびヘテロ環式からそれぞれ選択され、少なくともＲ1およびＲ3に結合している環は芳香族である；ｎおよびｍはそれぞれ独立して０から、それが関連するＡＲ基の遊離置換位の数までの整数から選ばれる；Ｒ1−Ｒ4は全て、それぞれのＡＲ基と中央ケトン(式II)または対応するヒドロキシ基(式Ｉ)を結合する結合に対しオルトである；Ｒ1およびＲ2の一方は−ＯＨ、−ＳＨおよび−ＮＨＲ7から選択されるべきである；およびＲ1およびＲ2の他方はＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨＲ7およびＲ8から選択される；Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立してＨおよびＲ8からなる群から選択される；各Ｒ5および各Ｒ6は、独立して、Ｒ8、Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨおよび−ＮＨＲ7からなる群から選ばれる；Ｒ7はＨ、Ｃ1−Ｃ7アルキル、Ｃ1−Ｃ7アルカノイルおよびＣ1−Ｃ7アルコキシカルボニルからなる群から選択される；Ｒ8は、下記式IV、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、−Ｓｉ(Ｒ14)3(式中、各Ｒ14はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキルおよびフェニルから選択される)、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、Ｃ1−Ｃ7アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ7アルキルチオ、−Ｎ(Ｒ15)2(式中、各Ｒ15基は独立してＲ7 であるか、または、両方のＲ15基が、それらが結合している窒素と共に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０−２個の更なるヘテロ原子を有する５−６員環を形成する)、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ15)2(式中、各Ｒ15基は独立してＲ7 であるか、または、両方のＲ15基が、それらが結合している窒素と共に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０−２個の更なるヘテロ原子を有する５−６員環を形成する)、非置換または置換フェノキシ、非置換または置換フェニルチオ(フェノキシおよびフェニルチオのフェニル基の置換基は３個までであり、水素、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立して選択される)から選択される；式IVは
〔式中、ＷはＯまたはＳ；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ7；Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ7アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される；Ｒ12はハロゲン、Ｃ1−Ｃ7アルキルおよびフェニル−Ｃ1−Ｃ7アルキルから選択される；およびＲ13は水素；またはＲ12およびＲ13は一緒になって＝Ｏ；およびＺは−ＣＯＲ16から選択される；Ｒ16はＯＨ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、(アミノ、アシルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ1−Ｃ7アルキルアミノ)−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、カルボキシ−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、ａ−(ジ−Ｃ1-7アルキルアミノ、アミノ、モノ−Ｃ1-7アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノまたは１−Ｃ1-7アルキルピペラジノ)−カルボニル−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、(炭素環式またはヘテロ環式アリール)−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ(アリール基は非置換またはハロ、Ｃ1-7アルキルおよびＣ1−Ｃ7アルコキシから選択される置換基で３個まで置換されている)、１−(ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ7アルカノイルオキシまたはＣ1−Ｃ7アルコキシ)−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、(ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ7アルカノイルオキシまたはＣ1−Ｃ7アルコキシ)−Ｃ1−Ｃ7アルコキシメトキシ、１−(Ｃ1−Ｃ7アルコキシカルボニルオキシ)−Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ(フェニル環は１個から３個の置換基を有し、それぞれ独立してＣ1−Ｃ7アルキル、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される)、５−インダニルオキシ、３−フタリドキシ、(Ｃ1−Ｃ7アルキル、Ｃ1−Ｃ7アルコキシまたはハロ)−置換−３−フタリドキシ、ジヒドロキシプロピルオキシおよびＮ−(Ｒ15)2(各Ｒ15は上記で定義の意味である)からなる群から選択される；Ｒ9はＣ1-6アルキル、Ｃ5-6シクロアルキル、フェニルまたはイソピノカンフェイル(分子中の他のイソピノカンフェイル基と同じ立体配置)；およびＸは水素またはハロゲンである〕。 - 式IIIまたはIIIａの化合物が(１Ｓ)−(＋)−Ｂ−ジイソピノカンフェイルボランクロリドまたは(１Ｒ)−(−)−Ｂ−ジイソカンフェイルボランクロリドである、請求項１記載の方法。
- ＡＲ1およびＡＲ2がそれぞれ独立してフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニルおよびトリアジニルから選択される、請求項１記載の方法。
- ＡＲ1およびＡＲ2のそれぞれが同じ環系であり、独立して非置換または置換であるが、ただしＡＲ1の置換基の数、種類および位置はＡＲ2の置換基の数、種類および位置と同一ではない、請求項１記載の方法。
- ＡＲ1およびＡＲ2が、それぞれ請求項１に示すように非置換または置換されているフェニル環である、請求項１記載の方法。
- Ｒ1およびＲ2の少なくとも一つが−ＯＨおよび−ＮＨＲ7から選択される、請求項１記載の方法。
- Ｒ1およびＲ2の少なくとも一つが−ＯＨから選択される、請求項１記載の方法。
- ｎおよびｍがそれぞれ独立して０から３から選択される、請求項１記載の方法。
- 各Ｒ5およびＲ6がそれぞれ独立してＨおよびＲ8からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
- 各Ｒ7がそれぞれ独立してＨ、Ｃ1−Ｃ7アルキルおよびＣ1−Ｃ7アルカノイルからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
- 各Ｒ7がＨである、請求項１記載の方法。
- 各Ｒ8がそれぞれ独立して式IVの基から選択される、請求項１記載の方法。
- Ｒ12およびＲ13が一緒になってオキソである、請求項１記載の方法。
- Ｒ16がＯＨ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ(フェニル環は１個から３個の置換基を有し、それぞれ独立してＣ1−Ｃ7アルキル、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される)および−Ｎ(Ｒ15)2(各Ｒ15はそれぞれ独立してＨおよびＣ1−Ｃ7アルキルからなる群から選択される)からなる群から選択される、請求項１３記載の方法。
- (ａ)α−ピネンの適当な鏡像異性体をハロボラン−硫化メチルまたはボラン−硫化メチルと反応させること、または(ｂ)α−ピネンの適当な鏡像異性体を、ヒドロハリック酸存在下でボラン−硫化メチルと反応させること、または(ｃ)α−ピネンをＲ9ＢＨ(Ｘ)でヒドロホウ素化することを含む、式IIの化合物の添加前に、式IIIの化合物または式IIIａの化合物をその場で形成することを更に含む、請求項１記載の方法。
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