JPH11500118A - 鏡像異性体を富化したオルト置換α，α−二芳香族メタノールの製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式II 〔式中、Ｒ₁およびＲ₂の一方は−ＯＨ、−ＳＨおよび−ＮＨＲ₇からなる群から選択される：およびＲ₁およびＲ₂の他方はＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨＲ₇およびＲ₈からなる群から選択される；Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立してＲ₈から選択される；ｎおよびｍはそれぞれ独立して３；および各Ｒ₅および各Ｒ₆は独立して−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨＲ₇およびＲ₈；Ｒ₈は明細書で詳述の通り〕の化合物を、Ｂ−ハロイソピノカンフェイルボラン存在下で還元することを含む、式Ｉ 〔式中、Ｒ₁−Ｒ₆は式IIで定義の意味〕の化合物を鏡像異性体富化形で製造する方法。

Description

【発明の詳細な説明】 鏡像異性体を富化したオルト置換α,α−二芳香族メタノールの製造発明の分野 本発明は、一般的な鏡像異性体合成の分野および、特に非対称α,α−二芳香 族メタノールの鏡像異性体合成に関する。発明の背景 非対称合成は、特に医薬産業において、重要性が増してきている。監督機関は 、ますます、ラセミ型活性化合物をそれぞれの鏡像異性体に分離させ、活性鏡像 異性体のみに販売の承認を授けることを目指している。明らかに、ラセミ混合物 を単に分離する能力は重要であるが、非活性鏡像異性体を活性なものに変換する またはキラル合成する手段なしでは、明らかに収率の５０％がこの点だけで損失 する。分離技術が利用できたとしても、収率の実質的損失をしばしばもたらし、 または製造工程に望ましくない溶媒を導入しなければならない。従って、対称的 合成に付随する生産物の著しい損失および望ましくない溶媒の使用を避けるよう な、高い収率および純度でキラル合成する経路の必要性がある。 近年、ベンズヒドロールの非対称合成が、相当な興味を引いている。この分野 の最近の文献には、(１)キラルグリニヤール試薬での(Ｇuette et al.，Ｔetrah edron 1979，35，1807-1815)またはリチウム−水素化アルミニウム−キラルアミ ノアルコール複合体での(Ｂrown et al.，Ｔetrahedron：Ａsymmetry 1992，3,8 41-844およびＢrown et al.，Ｔetrahedron：Ａsymmetry 1991，2，339-342)で のベンズフェノンの非対称還元；(２)芳香族アルデヒドへのキラルチタン試薬の 付加(Ｗang et al.，Ｓynthesis 1989，291-292)；および(３)ベンズヒドロール のブルシンとの複合体化による分離(Ｔoda et al.，Ｔetrahedron：Ａsymmetry 1991，2，873-874)が記載されている。目的 本発明の目的は、鏡像異性体を富化したα,α−二芳香族メタノールの製造の ための簡便な非対称合成法の提供である。 本発明の他の目的は、高収率および純度で鏡像異性体を富化したα,α−二芳 香族メタノールを提供することである。発明の要約 本発明のこれらのおよび他の目的は、式II 〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、全て、ＡＲ₁とＡＲ₂の間の中央ケトンにオ ルトで原子に結合している；ＡＲ₁およびＡＲ₂は、それぞれ、５から７員であり 、１つまたは２つの環から成る芳香族炭素環式およびヘテロ環式環からそれぞれ 選択され、二環式の少なくとも一つが芳香族である；Ｒ₁およびＲ₂の一方は−Ｏ Ｈ、−ＳＨおよび−ＮＨＲ₇から選択される；および他方は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｓ Ｈ、−ＮＨＲ₇およびＲ₈から選択される；Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立してＨお よびＲ₈から選択される；ｎおよびｍはそれぞれ独立して０から、ＡＲ₁およびＡ Ｒ₂のそれぞれの残った利用可能な置換位を満たすのに充分な数から選ばれる； および各Ｒ₅および各Ｒ₆は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨＲ₇および Ｒ₈から選ばれる；およびＲ₈は下に詳述する〕 の非対称二芳香族ケトンを、式IIIまたはIIIａ 〔式中、Ｒ₉はＣ_1-6アルキル、Ｃ_5-6シクロアルキルフェニルまたはイソピノカ ンフェイルおよびＸは水素またはハロゲン〕 のイソピノカンフェイルボランの存在下で還元し、式Ｉ のベンゾヒドロールを、鏡像異性体富化形で製造することを含む方法により達成 される。発明の詳細な説明 本発明は、式IIのプロキラルオルト置換二芳香族ケトン化合物のケト結合を、 式IIIまたはIIIａ 〔式中、Ｒ₉はＣ_1-6アルキル、Ｃ_5-6シクロアルキル、フェニルまたはイソピノ カンフェイルおよびＸは水素またはハロゲン〕 のイソピノカンフェイルボランの存在下で還元し、対応する式Ｉの非対称二芳香 族メタノールを鏡像異性体富化形で製造する。これらの化合物において、Ｘは好 ましくはハロゲン、より好ましくは塩素または臭素、最も好ましくは塩素である 。Ｒ₉は好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ チル、sec−ブチル、第３級ブチル、テキシル(すなわち、２,１,１−トリメチル プロピル)、シクロペンチル、フェニルまたはイソピノカンフェイルから選択さ れる；より好ましくはイソピノカンフェイルである。Ｒ₉がイソピノカンフェイ ルである時、それは、それぞれ式IIIおよびIIIａに示すイソピノカンフェイル構 造と同じ立体配置でなければならない。最も好ましくは、式IIIの化合物は(１Ｒ )−(−)−Ｂ−ハロジイソピノカンフェイルボランおよび式IIIａの化合物は(１ Ｓ) −(＋)−Ｂ−ハロジイソカンフェイルボランである。式IIIおよびIIIａの化合物 は、それ自体使用し得、または単離せずにその場で製造し得る。式IIIおよびIII ａの化合物は、好ましくは、Ｋing，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．1993，58，3731-3735； Ｓimpson，et al.，Ｓyn．comm．21(15＆16)，1705-1714(1991)；Ｂrown，Ｊ． Ｏrg．Ｃhem．1984，49，945；および／またはＢrown，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．1989, 54，1577に記載の方法で製造する。 (１Ｒ)−(−)−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン、(１Ｓ)−(＋)−Ｂ −クロロジイソピノカンフェイルボランおよびそれらのブロモ相当物は、イソピ ノカンフェオールおよびイソピノカンフェイルアミン、クロロボラン硫化メチル 、ボラン硫化メチルおよびα−ピネンとしてＡldrich Ｃhemicalsから入手可能 である。 式ＩおよびIIの化合物は である。 ＡＲ₁およびＡＲ₂は、互いに独立して、それぞれ、５から７員環を有する環の １つまたは２つの融合環を有する炭素環式およびヘテロ環式環から選択され、少 なくともＲ₁およびＲ₃に結合している環は芳香族である。好ましくは、ＡＲ₁お よびＡＲ₂の一つは炭素環であり、より好ましくは両方とも炭素環である。ＡＲ₁ およびＡＲ₂の一つまたは両方とも二環である時、還元すべきケトンに結合して いる二環の環が好ましくは炭素環であり、最も好ましくは、ＡＲ₁およびＡＲ₂の 両方ともが二環である場合、還元すべきケトンに結合してる各二環の環が炭素環 である。二環の両方の環が芳香族である時、いずれの環も還元を意図しているケ トンに結合し得る。一つの特に好ましいグループは、ＡＲ₁およびＡＲ₂の両方が 同じ環である時、単または二環、炭素環またはヘテロ環のいずれかである。ＡＲ₁ またはＡＲ₂がヘテロ環である全ての時、還元すべきと意図されているカルボニ ル(ＡＲ₁とＡＲ₂の間)に結合している環の原子は、炭素でなければならない。 より具体的に、ＡＲ₁およびＡＲ₂炭素環は、独立して、フェニル、ナフチル、 インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、シクロヘ プタフェニル、シクロヘプタジエンフェニルおよびシクロヘプタトリエンフェニ ルから選択され、好ましくは、フェニルおよびナフチル、最も好ましくはフェニ ルである。式Ｉおよび式IIの化合物の非常に好ましいグループは、ＡＲ₁および ＡＲ₂の両方がフェニルである時である。 ＡＲ₁およびＡＲ₂ヘテロ環式単環は、チエニル、フラニル、ピリジル、ピロリ ル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、 オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピラニル、ピリダジニル、ピリ ミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルを含む。前記の環のいずれにおいても ヘテロ原子は、例えば、“トリアゾリルなる用語”が、１,２,３−および１,２, ４−トリアゾリルの両方を含むように、適当な位置を取り得る。 ＡＲ₁およびＡＲ₂の好ましい単環式ヘテロ環は、フラニル、ピロリル、ピリジ ル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピラニル、ピリダジニル、ピリミ ジニルおよびトリアジニルを含む；より好ましくはピリジル、ピラゾリル、トリ アゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニル；最も好ましくはピ リジルである。 ＡＲ₁およびＡＲ₂ヘテロ環式二環は、一つまたは両方の環がヘテロ芳香族、他 方の環が炭素環またはヘテロ環、および芳香族または非芳香族であるものを含む 。二環の両方の環が芳香族である時、いずれの環も還元を意図されるケトンに結 合し得る。このような二環式芳香族環は、ベンゾピロリル、ベンゾフラニル、チ オナフテニル、ベンゾキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾ キサジニル、キノリニル、ベンゾジアジニル、ピリンデニル、ピラノピロリル、 ピラノピラニル、ピラノフラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ピリドピ リ ジニル、プリニル、プテリジニルおよびその部分的水素化対応物であるが、ただ し、各融合環の少なくとも一つのヘテロ環が芳香族のままである。上記融合環の いずれにおいても、“ベンゾジアジニル”なる用語が、例えば、フタラジニル、 シンノリニルおよびキナゾリニルを含むように、融合結合は環の任意の側であり 得、ヘテロ原子は任意の位置であり得る。 好ましくは二環式環は、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、キノ リニル、キナゾリニルのような融合ベンゾヘテロ環およびベンゾ(部分的飽和)ヘ テロ環対応物である。好ましい二環式二ヘテロ環は、ピリドピリジン、プリンお よびその部分的飽和対応物を含む。 本発明の反応は、式11 で示されるケト基を還元し、式Ｉ される対応するアルコールに、実質的に鏡像体が過剰となるように還元する。式 IIおよびＩの化合物において、ＡＲ₁およびＡＲ₂は上記で定義の意味、Ｒ₁−Ｒ₄ は全て各ＡＲ基と中央ケトン(式II中)または対応するヒドロキシ基(式Ｉ中)を結 合している結合に対してオルトである。Ｒ₁およびＲ₂の一つは−ＯＨ、−ＳＨお よび−ＮＨＲ₇から選択されなければならない；および他のＲ₁およびＲ₂はＨ、 −ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨＲ₇およびＲ₈から選択される；好ましくは、Ｒ₁および Ｒ₂の一方が−ＯＨおよび他方がＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨＲ₇およびＲ₈から 選択される；より好ましくは、第２のＲ₁およびＲ₂はＨまたは−ＯＨである。Ｒ₇ はＨ、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイルおよびＣ₁−Ｃ₇アルコキシカ ルボニルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ₇はＨ、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル 、Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイルからなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ₇はＨで ある。 Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立してＨおよびＲ₈からなる群から選択される。 ｎおよびｍはそれぞれ独立して０から、それが関連するＡＲ基の遊離置換位の 数までの整数から選ばれる。好ましくは、ｎは０から３、より好ましくは０また は１、最も好ましくはｍとｎの一方が０およびｍとｎの他方が１である。 各Ｒ₅および各Ｒ₆は、独立して、Ｒ₈、Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨおよび−ＮＨＲ₇か らなる群から選ばれる（ここで、Ｒ₇は上記で定義の意味）；好ましくは、Ｈお よびＲ₈である。 Ｒ₈は、下記式IV、ハロゲン(好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、より好ましく はＦ)、ニトロ、カルボキシ、−Ｓｉ(Ｒ₁₄)₃(式中、各Ｒ₁₄はそれぞれ独立して 、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルおよびフェニルから選択される)、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシ 、Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₇アル キルチオ、−Ｎ(Ｒ₁₅)₂(式中、Ｒ₁₅基は独立してＲ₇または、両方のＲ₁₅基が、 それらが結合している窒素と共に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０−２個の更 なるヘテロ原子を有する５−６員環を形成)、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ₁₅)₂(式中、Ｒ₁₅ 基は独立してＲ₇または、両方のＲ₁₅基が、それらが結合している窒素と共に、 Ｎ、ＯまたはＳから選択される０−２個の更なるヘテロ原子を有する５−６員環 を形成)、非置換または置換フェノキシ、非置換または置換フェニルチオ(フェノ キシおよびフェニルチオのフェニル基の置換基は３個までであり、水素、ハロゲ ンおよびトリフルオロメチルから独立して選択される)から選択される。好まし くは、Ｒ₈は下記式IV、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシおよびＣ₁−Ｃ₇アルカ ノイルオキシから選択される。二つのＲ₁₅基が、それがら結合している窒素原子 と共に５−６陰環を形成する時、このような環はピロリル、ピラゾリル、トリア ゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ジオキサゾリル、ジオ キサゾリル、オキサチアゾリル、ピリジル、ジアジニル、トリアジニル、オキサ ジニル、 チアジニル、オキサチアジニル、オキサジアジニルおよびそれらの部分的または 完全に飽和された対応物から選択され、それぞれ非置換またはＣ₁−Ｃ₇アルキル で置換され得、またはＣ_1-7アルキル、カルボキシまたはＣ_1-7アルコキシカルボ ニルでＮ−置換(適当な場合)され得る。 式IVは 〔式中、ＷはＯまたはＳ、好ましくはＯ；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ₇、好ましくは ＮＲ₇、より好ましくはＮＨ；Ｒ₁₀およびＲ₁₁はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン 、Ｃ₁−Ｃ₇アルキルおよびトリフルオロメチル；Ｒ₁₂はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アル キルおよびフェニル−Ｃ₁−Ｃ₇アルキルから選択され、Ｒ₁₃は水素；またはＲ₁₂ およびＲ₁₃は一緒になって＝Ｏ、好ましくはＲ₁₂およびＲ₁₃は一緒になって＝Ｏ ；およびＺは−ＣＯＲ₁₆から選択される〕 である。Ｒ₁₆はＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシ、(アミノ、アシルアミノ、モノ−ま たはジ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキルアミノ)−Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシ、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₇ アルコキシ(例えば、アルファ−カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシ)、Ｃ₁−Ｃ₇ アルコキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシ(例えば、アルファ−Ｃ₁−Ｃ₇アル コキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシ)、ａ−(ジ−Ｃ_1-7アルキルアミノ、ア ミノ、モノ−Ｃ_1-7アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノまた は１−Ｃ_1-7アルキルピペラジノ)−カルボニル−Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシ、(炭素環 式またはヘテロ環式アリール、好ましくはフェニルまたはピリジル)−Ｃ₁−Ｃ₇ アルコキシ(好ましくはメトキシ)(アリール基は非置換またはハロ、Ｃ_1-7アルキ ルおよびＣ_1-Ｃ₇アルコキシから選択される置換基で３個まで置換されている)、 １−(ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイルオキシまたはＣ₁−Ｃ₇アルコキシ)−Ｃ₁ −Ｃ₇アルコキシ(例えば、ピバロイルオキシメトキシ)、(ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₇ アルカノイルオキシまたはＣ₁−Ｃ₇アルコキシ)−Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシメトキシ 、 １−(Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシカルボニルオキシ)−Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシ、フェノキシ 、置換フェノキシ(フェニル環は１個から３個の置換基を有し、それぞれ独立し てＣ₁−Ｃ₇アルキル、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択さ れる)、５−インダニルオキシ、３−フタリドキシ、(Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、Ｃ₁− Ｃ₇アルコキシまたはハロ)−置換−３−フタリドキシ、ジヒドロキシプロピルオ キシおよびＮ−(Ｒ₁₅)₂(各Ｒ₁₅は上記で定義の意味である)、好ましくはＯＨ、 Ｃ₁−Ｃ₇アルキシおよび−Ｎ(Ｒ₁₅)₂(各Ｒ₁₅は、好ましくは、独立してＨおよび Ｃ₁−Ｃ₇アルキルからなる群から選択される)からなる群から選択される。好ま しくは、Ｒ₁₆は、ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシフェノキシ、置換フェノキシ(ここ で、フェニル環は１個から３個の置換基を有し、それぞれ独立してＣ₁−Ｃ₇アル キル、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される)および− Ｎ(Ｒ₁₅)₂(各Ｒ₁₅は好ましくは独立してＨおよびＣ₁−Ｃ₇アルキルから選択され る)からなる群から選択される。Ｒ₈が式IVである化合物は、１９９３年１１月１ ８日出願の米国出願第０８／１５４,２０３号および対応する欧州出願第９３８ １０４９５.７号に記載されている。 式Ｉ−IVの化合物に含まれる前記グループの全てにおいて、Ｃ_1-7の炭素限界 を有するサブグループは、好ましくはＣ_1-4、より好ましくはＣ_1-3である。これ らのグループおよびサブグループは、直鎖または分枝鎖であり得る。 本発明での還元に特に好ましいケトン化合物は、ＡＲ₁がフェニル環、ＡＲ₂が フェニル環、Ｒ₁がヒドロキシ、Ｒ₂−Ｒ₄が全部水素、ｎおよびｍがそれぞれ１ 、Ｒ₅がフッ素およびＲ₆が式IVである式IIの化合物である。このグループの中で 、ＡＲ₁とＡＲ₂の間のケトン基に対してＲ₅がパラおよびＲ₆がメタであることが 非常に好ましい。同時に、Ｒ₆がＲ₁にパラであることが好ましい。このグループ の中でより非常に好ましくは、式IVが４−((Ｃ_1-4アルコキシカルボニルまたは カルボキシ)−カルバモイル)−２,６−ジ(Ｃ_1-4アルキル)−フェノキシである化 合物である。 本方法は、上記式IIの化合物を、上記式IIIまたはIIIａのボラン化合物で還元 し、上記式Ｉの化合物を、実質的鏡像体過剰状態で得ることを含む。式IIIまた はIIIａを有する化合物の鏡像異性体の一つは、本発明の方法に使用するために 適当な溶媒に溶解するか、そこで製造する。適当な溶媒は、テトラヒドロフラン 、塩化メチレン、エチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、トルエンおよび １,２−ジクロロエタンから選択され、好ましくはテトラヒドロフランである。 式IIIまたはIIIａの化合物を溶媒に溶解した後、温度を約−２５℃から約２５℃ 、好ましくは約−２０℃から約２０℃、より好ましくは約−１７℃から約０℃、 最も好ましくは約−１５℃に下げる。還元すべきケトン(式IIの化合物)を本溶液 に添加し、約１時間から約７２時間、好ましくは約２時間から約３６時間、より 好ましくは約２.５時間から約１０時間、最も好ましくは約３時間そこで維持す る。次いで、反応混合物を約−１５℃から約３５℃、好ましくは約０℃から約２ ５℃、最も好ましくは環境温度に暖め、続いてトリＣ_1-4アルカノールアミン、 好ましくはトリエタノールアミンおよび３％過酸化水素溶液で処理する。得られ る溶液の酢酸エチルでの抽出的単離、続くシリカゲルでのカラムクロマトグラフ ィーにより、化合物Ｉの(還元によりもたらされるキラルヒドロキシ基に関する) 二つの鏡像異性体の一つが、高い鏡像体過剰で製造される。 記載のような式IIIおよびIIIａの化合物は、純粋化合物として使用でき、また は、その場で製造し単離せずに使用できる。Ｋing et al.， Ｓimpson et al.お よびＢrown et al.が記載のように、式IIIまたはIIIａの特定の鏡像異性体は、 α−ピネンの適当な鏡像異性体から、多くの方法で得ることができる。α−ピネ ンとハロボラン−硫化メチルとの反応は、ジイソピノカンフェイルボランハライ ド(Ｒ₉＝イソピノカンフェイルおよびＸ＝ハロゲン)をもたらす。α−ピネンと ボラン−硫化メチルとの反応は、ジイソピノカンフェイルボラン(Ｒ₉＝イソピノ カンフェイルおよびＸ＝水素)をもたらし、ヒドロハリック酸(hydrohalic acid) が存在する場合、対応するハライドをもたらす。α−ピネンのＲ₉ＢＨ(Ｘ)(Ｘ＝ ハロゲン)でのヒドロホウ素化は、また式IIIおよびIIIａの化合物の他の製造法 である。 殆どの式IIの化合物は商品から容易に入手できる。上記のように、Ｒ₈が式IV であるものは、１９９３年１１月１８日出願の米国出願第０８／１５４,２０３ 号およびその対応欧州出願第９３８１０４９５.７号に記載されており、両方と も参考として本明細書に包含する。 本発明は、説明のために存在し、請求されている本発明を限定するものではな い以下の実施例を参考にしてより容易に評価される。実施例 実施例１： (１Ｒ)−(−)−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン(０.３２１ｇ、１mm ol／Ａldrich)をテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)２mlに溶解し、溶液を−２０℃に 冷却する。ＴＨＦ ２ml中の式Ａ のオルトヒドロキシベンゾフェノン(０.２２６ｇ、０.５mmol)の溶液を添加し、 混合物を−２０℃で３時間撹拌する。ＴＨＦ １ml中のトリエタノールアミン( ０.３１ｇ、２.１mmol)を添加し、混合物を室温まで暖める。沈殿を濾過剤の助 けを借りた濾過により除去する。濾液を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄する 。有機相を、Ｄiacel Ｃhiralcel ＯＪ ４.６mm×２５０mmを使用し、移動相が ヘキサン／エタノール(８０：２０)のキラルＨＰＬＣで分析する。得られる生産 物は、ベンズヒドロールの(−)−鏡像異性体９８.３％(示していない)および式 Ｂの(＋)−鏡像異性体(下に示す)であることが判明する。 実施例２： (１Ｒ)−(−)−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン(０.９８３mmol)０. ３０１ｇを−２０℃に冷却し、ＴＨＦ ２ml中の化合物Ａ(実施例１に示す)０. ２１２ｇ(０.４６９ｇ)をシリンジで添加する。混合物を−２０℃で３時間撹拌 し、ＴＨＦ １ml中のトリエタノールアミン０.２９４ｇ(１.９７mmol)をまた− ２０℃で添加する。次いで、冷却浴を除き、３０分後、酢酸エチル５mlおよび塩 化ナトリウム５mlを添加する。次いで、有機相をsep-pakシリカカートリッジ(Ｗ aters Ａssociates)で濾過する。ＨＰＬＣ分析に付した非濾過生産物のサンプル は、生産物がジベンゾアルコールの(−)−鏡像異性体主体の９５.１鏡像体過剰 であり、その(＋)−鏡像異性体は実施例１の構造Ｂに示す。シリカゲルカラムで の精製により、白色固体として(−)−鏡像異性を製造する。[α]²⁵ _D＝−２１.０ (ｃ＝１、アセトニトリル)。実施例３： (１Ｓ)−(＋)−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン(０.４２ｇ、１.３ １mmol)およびＴＨＦ ２.５mlをフラスコに添加し、次いで−２０℃に冷却する 。ＴＨＦ ２.５ml中の化合物Ａ０.２８ｇ(０．６２mmol)の溶液をシリンジで添 加する。混合物を−２０℃で４時間撹拌する。ＴＨＦ ２.５ml中のトリエタノ ールアミン０.３９ｇ(２.６２mmol)を添加し、冷却浴を除く。溶液を撹拌しなが ら、室温にする(３０分)。濾過剤(０.５ｇ／Ａldrich)を添加し、混合物をガラ スフリットで濾過する。フラスコを濾過ケーキの洗浄に使用した酢酸エチルで濯 ぐ。 濾液を、飽和塩化ナトリウム１０mlを含む分離漏斗に添加する。有機相をsep- pakシリカカートリッジ(Ｗaters)で濾過する。ＨＰＬＣ分析は、実施例１に式Ｂ として示す(＋)−鏡像異性体が、９６.７％鏡像体過剰で産生されることを示す。 粗反応生産物(０.２５ｇ)を、２：３酢酸エチル：ヘキサン溶媒系を使用した シリカゲル２５ｇ(２３０−４００メッシュ、６０オングストローム／Ａldrich) で精製する。溶媒を回転蒸発(rotvap)により除去し、透明な油状物を得、それを 酢酸エチル０.５mlに溶解し、ヘキサン２０mlを添加して白色沈殿が形成する。 生産物の分析は、実施例１に式Ｂとして示す(＋)−鏡像異性体が、９５.５％鏡 像体過剰率で存在することを示す。[α]²⁵ _D＝＋２１.５(Ｃ＝１.１、アセトニト リル)実施例４：(１Ｓ)−(＋)−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボランのその場で の製造によるケトン還元 １Ｓ−(−)−α−ピネン(９７％光学的純粋／Ａldrich)１３.２mmol(２.１ml) を、窒素下で、５０ml、三首フラスコに満たす。モノクロロボラン−硫化メチル ６mmol(０.６３ml)を滴下し、溶液を３０−３５℃で２時間撹拌する。次いで、 得られる溶液をＴＨＦ １０mlで希釈し、−２０℃に冷却する。 ＴＨＦ １０ml中の式Ａのオルトヒドロキシベンゾフェノン１.３ｇ(２.９mmo l)の溶液を製造し、上記溶液に１時間にわたり添加する。混合物を−２０℃で２ .５時間撹拌する。次いで、混合物を０℃に暖め、水１３ml中の３０％過酸化水 素(１.５g、１３mmol)、Ｋ₂ＰＨＯ₄・３Ｈ₂Ｏ(１.６９g、７.４mmol)、ＫＨ₂Ｐ Ｏ₄(１g、７.４mmol)の溶液を添加する。混合物を更に１５分、冷却せずに撹拌 し、沈殿を得る。 酢酸エチル２０mlを混合物に添加し、有機相を分離し、１０％重亜硫酸ナトリ ウム(１.３５ｇ、１３mmol、水１２ml中)で１５℃で洗浄する。有機相を分離し 、飽和塩化ナトリウム１５mlで洗浄する。次いで、溶媒を蒸発させ、生産物を、 ヘキサン／酢酸エチル(１：１)で溶出してシリカゲルカラム(９０ｇ、２００− ４００メッシュ)で精製し、白色固体０.８１ｇ、６１.７％を得、その９６.０％ が式Ｂのベンズヒドロールの(＋)−鏡像異性体であり、その３.９％が(−)−鏡 像異性体である。実施例５： (１Ｒ)−(−)−Ｂ−クロロジイソピンカンフェイルボラン２.１ｇ(６.６mmol) をＴＨＦ １２mlに溶解し、−２０℃に冷却する。ＴＨＦ １０ml中のｏ−ヒド ロキシベンゾフェノン０.５９５ｇ(３mmol)の溶液を１時間にわたり添加し、更 に３時間、−１５℃から−２０℃で撹拌する。その後、混合物を０℃に暖める。 ＴＨＦ ５ml中のトリエタノールアミン２.１ｇ(１３.９mmol)の溶液を添加し、 混合物を室温で１.５時間撹拌し、白色沈殿を製造する。 沈殿を濾過して除去し、水６.５ml中の３０％過酸化水素(０.７５g、６.５mmo l)、Ｋ₂ＰＨＯ₄・３Ｈ₂Ｏ(０.８５g、３.７mmol)、ＫＨ₂ＰＯ₄(０.５g、３.７mm ol)の溶液を添加する。水(５０ml)および酢酸エチル(３０ml)を添加し、有機相 を分離する。次いで、水１２ml中の１０％ＮａＨＳＯ₃(０.７ｇ)を０℃で添加し 、有機相を分離し、水１２mlおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥させる。次いで、溶媒を真空で蒸発させ、油状物２.２ｇを得る。生 産物を更にヘキサン：酢酸エチル(４：１)で溶出してシリカゲルカラム(６０ｇ 、２００−４００メッシュ)で精製し、油状物１.１ｇを得る。ヘキサンでのトリ チル化により、更なる結晶化の種晶として使用するための９６.４％鏡像体過剰 の結晶を製造する。種晶添加は、その構造の９９％純粋鏡像異性体を製造する。 [α]²⁵ _D＝−１０.０(ｃ＝１.０４、アセトニトリル) 実施例６： (１Ｒ)−(−)−Ｂ−ジイソピノカンフェイルクロリド１ｇ(３.１２mmol)をＴ ＨＦ ２mlに溶解し、−２０℃に冷却する。これに、ＴＨＦ ２ml中のｏ−アミ ノ−ベンゾフェノン０.３ｇ(１.５mmol)の溶液を添加する。混合物を、３時間、 −１５から−２０℃で撹拌し、次いで２５℃に暖める。次いで混合物を室温で更 に７２時間撹拌する。ＴＨＦ ２ml中のジエタノールアミン０.７３６(７mmol) の溶液を添加し、１時間撹拌する。沈殿を濾過し、濾液を酢酸エチル５mlで希釈 する。有機相を水３.７５ml中の３０％過酸化水素０.８ｇ、Ｋ₂ＰＨＯ₄・３Ｈ₂ Ｏ ０.８ｇ、ＫＨ₂ＰＯ₄ ０.５ｇの溶液と３０分撹拌する。有機相を分離し、 １０％ＮａＨＳＯ₄(一回、６ml)、水(一回、６ml)および飽和ＮａＣｌ(一回、６ ml)で洗浄する。溶媒を蒸発乾固し粗生産物をキラルＨＰＬＣで分析する。７０. ４％の収率が、９４％の下記に示す所望の鏡像異性体および６％が望ましくない 鏡像異性体で８８％の鏡像体過剰で得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 215/68 Ｃ０７Ｃ 215/68 231/18 231/18 233/56 233/56 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ， ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 カールソン，ジョン・アラン アメリカ合衆国 07922ニュージャージー 州 バークレー・ハイツ、マウンテン・ア ベニュー 363番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式II の化合物を、式IIIまたはIIIａ の化合物から選択される還元剤で還元することを含む、式Ｉ の化合物の鏡像異性体の製造法 〔式中、ＡＲ₁およびＡＲ₂は、それぞれ、１から７員であり、１つまたは２つの 環から成る炭素環式およびヘテロ環式からそれぞれ選択され、少なくともＲ₁お よびＲ₃に結合してる環は芳香族である；ｎおよびｍはそれぞれ独立して０から 、それが関連するＡＲ基の遊離置換位の数までの整数から選ばれる；Ｒ₁−Ｒ₄は 全 て、それぞれのＡＲ基と中央ケトン(式II)または対応するヒドロキシ基(式Ｉ)を 結合する結合に対しオルトである；Ｒ₁およびＲ₂の一方は−ＯＨ、−ＳＨおよび −ＮＨＲ₇から選択されるべきである；およびＲ₁およびＲ₂の他方はＨ、−ＯＨ 、−ＳＨ、−ＮＨＲ₇およびＲ₈から選択される；Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立し てＨおよびＲ₈からなる群から選択される；各Ｒ₅および各Ｒ₆は、独立して、Ｒ₈ 、Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨおよび−ＮＨＲ₇からなる群から選ばれる；Ｒ₇はＨ、Ｃ₁ −Ｃ₇アルキル、Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイルおよびＣ₁−Ｃ₇アルコキシカルボニルか らなる群から選択される；Ｒ₈は、下記式IV、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、 −Ｓｉ(Ｒ₁₄)₃(式中、各Ｒ₁₄はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルおよび フェニルから選択される)、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイルオキシ 、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₇アルキルチオ、−Ｎ(Ｒ₁₅)₂(式中、 Ｒ₁₅基は独立してＲ₇または、両方のＲ₁₅基が、それらが結合している窒素と共 に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０−２個の更なるヘテロ原子を有する５−６ 員環を形成)、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ₁₅)₂(式中、Ｒ₁₅基は独立してＲ₇または、両方の Ｒ₁₅基が、それらが結合している窒素と共に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０ −２個の更なるヘテロ原子を有する５−６員環を形成)、非置換または置換フェ ノキシ、非置換または置換フェニルチオ(フェノキシおよびフェニルチオのフェ ニル基の置換基は３個までであり、水素、ハロゲンおよびトリフルオロメチルか ら独立して選択される)から選択される；式IVは 〔式中、ＷはＯまたはＳ；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ₇；Ｒ₁₀およびＲ₁₁はそれぞれ 独立してＨ、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アルキルおよびトリフルオロメチルから選択さ れる；Ｒ₁₂はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アルキルおよびフェニル−Ｃ₁−Ｃ₇アルキルか ら選択される；およびＲ₁₃は水素；またはＲ₁₂およびＲ₁₃は一緒になって＝Ｏ； およびＺは−ＣＯＲ₁₆から選択される；Ｒ₁₆はＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシ、(ア ミノ、アシルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ₁−Ｃ₇アルキルアミノ)−Ｃ₁−Ｃ₇ア ルコキシ、カルボキシ−Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシカルボニル− Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシ、ａ−(ジ−Ｃ_1-7アルキルアミノ、アミノ、モノ−Ｃ_1-7ア ルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノまたは１−Ｃ_1-7アルキル ピペラジノ)−カルボニル−Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシ、(炭素環式またはヘテロ環式ア リール)−Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシ(アリール基は非置換またはハロ、Ｃ_1-7アルキル およびＣ_1-Ｃ₇アルコキシから選択される置換基で３個まで置換されている)、１ −(ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイルオキシまたはＣ₁−Ｃ₇アルコキシ)−Ｃ₁ −Ｃ₇アルコキシ、(ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイルオキシまたはＣ₁−Ｃ₇ア ルコキシ)−Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシメトキシ、１−(Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシカルボニル オキシ)−Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ(フェニル環は１個 から３個の置換基を有し、それぞれ独立してＣ₁−Ｃ₇アルキル、ハロゲンおよび トリフルオロメチルからなる群から選択される)、５−インダニルオキシ、３− フタリドキシ、(Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシまたはハロ)−置換−３ −フタリドキシ、ジヒドロキシプロピルオキシおよびＮ−(Ｒ₁₅)₂(各Ｒ₁₅は上記 で定義の意味である)からなる群から選択される；Ｒ₉はＣ_1-6アルキル、Ｃ_5-6シ クロアルキル、フェニルまたはイソピノカンフェイル(分子中の他のイソピノカ ンフェイル基と同じ立体配置)；およびＸは水素またはハロゲンである〕。 ２．式IIIまたはIIIａの化合物が(１Ｓ)−(＋)−Ｂ−ジイソピノカンフェイル ボランクロリドまたは(１Ｒ)−(−)−Ｂ−ジイソカンフェイルボランクロリドで ある、請求項１記載の方法。 ３．ＡＲ₁およびＡＲ₂がそれぞれ独立してフェニル、ナフチル、ピリジル、ピ リミジニルおよびトリアジニルから選択される、請求項１記載の方法。 ４．ＡＲ₁およびＡＲ₂のそれぞれが同じ環系であり、独立して非置換または置 換であるが、ただしＡＲ₁の置換基の数、種類および位置はＡＲ₂の置換基の数、 種類および位置と同一ではない、請求項１記載の方法。 ５．ＡＲ₁およびＡＲ₂の両方が請求項１に示すように非置換または置換されて いるフェニル環である、請求項１記載の方法。 ６．Ｒ₁およびＲ₂の少なくとも一つが−ＯＨおよび−ＮＨＲ₇から選択される 、請求項１記載の方法。 ７．Ｒ₁およびＲ₂の少なくとも一つが−ＯＨから選択される、請求項１記載の 方法。 ８．ｎおよびｍがそれぞれ独立して０から３から選択される、請求項１記載の 方法。 ９．各Ｒ₅およびＲ₆がそれぞれ独立してＨおよびＲ₈からなる群から選択され る、請求項１記載の方法。 １０．各Ｒ₇がそれぞれ独立してＨ、Ｃ₁−Ｃ₇アルキルおよびＣ₁−Ｃ₇アルカ ノイルからなる群から選択される、請求項１記載の方法。 １１．各Ｒ₇がＨである、請求項１記載の方法。 １２．各Ｒ₈がそれぞれ独立して式IVからなる群から選択される、請求項１記 載の方法。 １３．Ｒ₁₂およびＲ₁₃が一緒になってオキソである、請求項１記載の方法。 １４．Ｒ₁₆がＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₇アルコキシ、フェノキシ、置換フェノキシ(フェ ニル環は１個から３個の置換基を有し、それぞれ独立してＣ₁−Ｃ₇アルキル、ハ ロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される)および−Ｎ(Ｒ₁₅)₂ (各Ｒ₁₅はそれぞれ独立してＨおよびＣ₁−Ｃ₇アルキルからなる群から選択され る)からなる群から選択される、請求項１３記載の方法。 １５．(ａ)α−ピネンの適当な鏡像異性体をハロボラン−硫化メチルまたはボ ラン−硫化メチルと反応させ、または(ｂ)α−ピネンの適当な鏡像異性体を、ヒ ドロハリック酸存在下でボラン−硫化メチルと反応させ、または(ｃ)α−ピネン をＲ₉ＢＨ(Ｘ)でヒドロホウ素化することを含む、式IIの化合物の添加前に、式I IIの化合物または式IIIａの化合物をその場で製造することを更に含む、請求項 １記載の方法。