ES2891549T3 - Proceso para la síntesis de intermedios de nebivolol - Google Patents

Proceso para la síntesis de intermedios de nebivolol

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ES2891549T3
ES2891549T3 ES17702954T ES17702954T ES2891549T3 ES 2891549 T3 ES2891549 T3 ES 2891549T3 ES 17702954 T ES17702954 T ES 17702954T ES 17702954 T ES17702954 T ES 17702954T ES 2891549 T3 ES2891549 T3 ES 2891549T3
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Sandra Bartoli
Serena Mannucci
Alessio Griselli
Alessio Stefanini
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Menarini International Operations Luxembourg SA
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Abstract

Un proceso para la síntesis de cromanil halocetonas de fórmula IIIa y/o IIIb como isómeros separados o como una mezcla racémica **(Ver fórmula)** que comprende las siguientes etapas: a. hacer reaccionar un éster de fórmula IIa y/o IIb, **(Ver fórmula)** en donde R es un grupo alquilo C1-C6 lineal, en forma de isómero separado o como una mezcla racémica con un compuesto organometálico y una sal de un ácido haloacético de fórmula general A **(Ver fórmula)** en donde X=F, Cl, Br, I e Y= Li, Na, K, Mg; en donde a reacción de dicho éster con el compuesto organometálico se lleva a cabo a una temperatura entre -10 °C y +10 °C, en donde el compuesto organometálico es un compuesto de magnesio orgánico de fórmula RMgX, donde X es un halógeno y R es una amina o un residuo alquilo C1-C6 lineal o ramificado; b. llevar a cabo una descarboxilación in situ mediante tratamiento con un ácido inorgánico acuoso hasta alcanzar un pH igual o inferior a 5, para dar la correspondiente cromanil halocetona de fórmula IIIa y/o IIIb en forma de un isómero separado o en forma racémica.

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para la síntesis de intermedios de nebivolol
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la síntesis de compuestos de cromanil halocetona y oxiranilcromano, que son útiles como intermedios en la síntesis de Nebivolol.
Técnica anterior
El nebivolol es una mezcla racémica de los dos enantiómeros [2S[2R[R[R]]]]a,a'-[imino-bis(metileno)]bis[6-fluorocroman-2-metanol] y [2R[2S[S[S]]]]a,a'-[imino-bis(metileno)]bis[6-fluoro-croman-2-metanol] (Figura 2).
Figure imgf000002_0001
Nebivololo
Figura 2
El hecho de que la molécula de Nebivolol contenga 4 centros asimétricos, de los que, en teoría, pueden originarse 16 posibles estereoisómeros, reducidos a 10 debido a la simetría de la molécula, explica la complejidad de la estructura de la misma y los múltiples enfoques sintéticos desarrollados para el preparación de los mismos.
El epóxido (I), como intermedio clave en la síntesis de nebivolol, ha sido objeto de muchos enfoques sintéticos desarrollados para la preparación del mismo.
El documento EP0334429 indica la síntesis del epóxido 6-fluoro-2-(oxiran-2-il)cromano en forma de diastereoisómeros separados RS y SR de un éster de ácido croman carboxílico de acuerdo con un método ampliamente reportado en la literatura para obtener epóxidos de ésteres carboxílicos. El éster del ácido 6-fluorocroman carboxílico, después de la resolución de la forma racémica en los dos enantiómeros con (+)-deshidroabietilamina, se reduce a baja temperatura con hidruro de diisobutil aluminio al aldehído correspondiente, que a su vez se convierte en el epóxido por reacción con hidruro de sodio y yoduro de trimetilsulfonio en dimetilsulfóxido. El siguiente esquema sintético (Esquema) describe la conversión del ácido R.
Figure imgf000002_0002
Esquema 1
El 6-fluorocromanil aldehído obtenido no es particularmente estable y es propenso a la racemización si se prepara en forma ópticamente activa.
El documento EP1803715 (Cimex) informa de una síntesis (Esquema 2) en la que el ácido croman carboxílico se transforma en cloruro de acilo y se hace reaccionar con el ácido de Meldrum para luego producir la alfa-clorocetona correspondiente en tres etapas. Después, la alfa-clorocetona se reduce y se cicla para producir epóxido. Sin embargo, la secuencia, que también se sabe que funciona con los ácidos quirales R y S, es larga y laboriosa.
Figure imgf000003_0001
Esquema 2
El documento WO2010034927 (Zach System) informa sobre la preparación de epóxidos a partir de los correspondientes ásteres carboxílicos, tanto en forma racémica como en isómeros quirales individuales, mediante la formación de alfa-halocetona (Esquema 3).
Figure imgf000003_0002
Esquema 3 a. BuLi, CH2BrCl, -80 °C, después AcOH; b. NaBH4,
EtOH, 0 °C; c. /-PrOH, NaOH
El áster croman carboxílico se trata a muy baja temperatura con LiCH2Cl para obtener, después de inactivar con ácido acético, la correspondiente alfa-clorocetona, que después se reduce a alfa-cloro alcohol y se cicla para producir epóxido.
El documento WO2008064826 (Zach System) describe un método de aplicación industrial que permite obtener los 4 posibles enantiómeros del epóxido de 6-fluorocromano sin recurrir a la cromatografía quiral (Esquema 4).
Esquema 4
Después de la separación por cromatografía de los dos epóxidos diastereoisómeros (ambos una mezcla racémica), cada uno de los dos isómeros se somete a una apertura enantioselectiva del anillo en presencia de un catalizador quiral de cobalto. Al final del proceso, el diol y el epóxido enatioméricamente puros que no han reaccionado se separan fácilmente usando los métodos conocidos en la bibliografía. Los dioles se reconvierten en epóxidos mediante tosilación y ciclación. No obstante, la síntesis todavía proporciona la separación cromatográfica de dos diastereoisómeros. El documento WO2011091968 (Corden Pharma) describe un método para obtener cromanil cloro alcoholes enantioméricamente puros mediante reducción enzimática de las correspondientes clorocetonas (Esquema 5):
Figure imgf000004_0001
Los cloroalcoholes así obtenidos se transforman en los correspondientes aminoalcoholes, sin transición a epóxidos, mediante una reacción con catálisis básica. La reacción de los aminoalcoholes con los cloroalcoholes apropiados da como resultado los diversos isómeros de Nebivolol. Ambas reacciones implican tiempos muy largos.
Sumario de la invención
Se describe aquí un nuevo procedimiento eficaz, también aplicable a escala industrial, para la síntesis de cromanil halocetonas de fórmulas IIIa y IIIb y de 6-fluoro-(oxiranil)cromanos de fórmula Ia-d (epóxido).
Tales compuestos se pueden usar ventajosamente como intermedios para la síntesis de Nebivolol.
En particular, el proceso de la invención optimiza la síntesis de los compuestos anteriormente mencionados, permitiendo una reducción de las etapas sintéticas.
En algunos casos, la optimización implica una eliminación o reducción de pasos destinados a la separación de los enantiómeros, por ejemplo, los pares de epóxido enantioméricos (RR/SS RS/SR) y de otros intermedios diastereoisoméricos.
El proceso de la invención, en primer lugar, proporciona una síntesis eficaz de cromanil halocetonas de fórmulas IIIa y IIIb. Tales halocetonas, que son compuestos de partida para la síntesis de los epóxidos de fórmula (Ia-d), se sintetizan a partir de los correspondientes cromanil ésteres de fórmulas IIa y IIb en una sola etapa y con una pureza química aumentada del 96-98 %. Tal pureza se puede llevar posteriormente a un valor superior al 99 % (HPLC), después de una única cristalización.
Además, el proceso comprende una etapa de reducción enantioselectiva de las cromanil halocetonas de fórmulas IIIa y IIIb en haloalcoholes de fórmula IVa-d.
En particular, se ha encontrado que dicha reducción se produce con un enriquecimiento suficiente en uno de los dos diastereómeros de fórmula IV si se usa un disolvente apolar, tal como ciclohexano o heptano o metilciclohexano. Este es un aspecto particularmente sorprendente en la medida en que los solventes apolares nunca se han descrito en la literatura como solventes adecuados para reducciones catalizadas por oxazaborolidina. Además, como se indica en la Tabla 1 a continuación, los disolventes normalmente usados en tales reducciones, a saber, THF, tolueno y DCM, no permiten obtener un exceso diastereoisomérico igualmente alto.
Por tanto, lo siguiente constituye un primer objeto de la presente invención:
- un proceso para la síntesis de cromanil halocetonas de fórmula IIIa-b como isómeros separados o como una mezcla racémica
Figure imgf000005_0001
que comprende las siguientes etapas:
a. hacer reaccionar un éster de fórmula IIa-IIb,
Figure imgf000005_0002
en donde R es un grupo alquilo C1-C6 lineal, en forma de un isómero separado o como una mezcla racémica con un compuesto organometálico y una sal del ácido alfa haloacético de fórmula general A
O
X ^ O Y
Fórmula A
en donde X es halógeno e Y es Li, Na, K, Mg; en donde a reacción de dicho éster con el compuesto organometálico se lleva a cabo a una temperatura entre -10 °C y 10 °C,
en donde el compuesto organometálico es un compuesto de magnesio orgánico de fórmula RMgX, donde X es un halógeno y R es una amina o un residuo alquilo C1-C6 lineal o ramificado;
b. llevar a cabo una descarboxilación in situ mediante tratamiento con un ácido inorgánico acuoso para dar la correspondiente cromanil halocetona de fórmula IIIa-b en forma de un isómero separado o en forma racémica. El segundo objeto de la invención está formado por el proceso anterior que comprende las siguientes etapas adicionales con el fin de obtener los epóxidos de fórmula Ia-Ic en forma de isómeros ópticamente activos separados
Figure imgf000005_0003
con un complejo de borano en presencia de un catalizador de oxazaborolidina (RCBS) de fórmula B
Figure imgf000006_0001
en donde R = metilo o butilo,
en donde dicho catalizador tiene quiralidad R o S,
para obtener el respectivo haloalcohol de fórmula IV
Figure imgf000006_0002
d. llevar a cabo una ciclación in situ de dicho alcohol con una solución acuosa de una base alcalina, para dar los epóxidos correspondientes de fórmula Ia-Id.
Un objeto adicional de la invención está formado por el proceso anterior que comprende etapas adicionales para obtener bencilaminas de fórmula V, bencilnebivolol de fórmula VI y Nebivolol.
El proceso aquí descrito permite eliminar las desventajas de las vías de síntesis conocidas utilizadas para la síntesis de cromanil halocetonas de fórmulas IIIa y IIIb y para la síntesis de oxiranilcromanos de fórmula Ia-d, estas desventajas se resumen por:
- duración y complejidad de los procesos de síntesis,
- necesidad de purificación cromatográfica,
- condiciones de reacción que no se pueden aplicar fácilmente a escala industrial, tales como temperaturas muy bajas o inestabilidad de intermedios.
Los epóxidos, que se obtienen fácilmente y en cantidades industriales según el procedimiento objeto de la invención, pueden utilizarse en la síntesis del principio activo Nebivolol.
Otras ventajas y características de la presente invención resultarán claras a partir de la siguiente descripción detallada. Descripción detallada de la invención
La presente invención describe un proceso para la síntesis de los intermedios constituidos por cromanil halocetonas de fórmulas IIIa y IIIb y 6-fluoro-2-(oxiran-2-il)cromanos de fórmula Ia-d (epóxidos). Tales intermedios se pueden usar en la preparación de Nebivolol de acuerdo con el siguiente esquema:
Figure imgf000007_0001
Nebivololo
Esquema 6
I Cromanil halocetonas (IIIa-b)
El proceso para preparar los compuestos IIIa-b a partir de los ésteres IIa y b se ilustra en el Esquema 7 a continuación.
Figure imgf000007_0002
El producto de partida es el éster del ácido 6-fluoro-croman 2-carboxílico de fórmula (IIa) y/o (IIb). Aunque tal éster puede usarse en forma racémica, para los propósitos de la presente invención se usa preferentemente en forma de un enantiómero puro (R) o (S).
El radical R en la fórmula II es un grupo alquilo C1-C6, preferentemente un grupo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo o (n-, t-, sec)butilo. El éster se trata (etapa a.) con un compuesto organometálico en presencia de un ácido alfahaloacético de fórmula general A
Figure imgf000007_0003
Fórmula A
El compuesto organometálico puede tener la fórmula RMgX, en donde X representa un halógeno y R representa un residuo alquilo C1-C6. El grupo alquilo puede ser lineal o ramificado, preferentemente terciario. Por ejemplo, tal compuesto es cloruro de terc-butilmagnesio (tBuMgCl). Como alternativa, el compuesto puede ser amida de magnesio.
La amida de magnesio se puede preparar, incluso en el momento de su uso, a partir de dialquilamina, por ejemplo diisopropilamina, y RMgCl, en donde R es un grupo alquilo.
El ácido alfa-haloacético de fórmula A se puede seleccionar entre aquellos ácidos en los que X es un halógeno, por ejemplo F, Cl, Br, I e Y es un metal alcalino o alcalinotérreo seleccionado entre Li, Na, K, Mg. A modo de ejemplo, el ácido puede ser ácido cloroacético o una sal del mismo, es decir, cloroacetato de sodio.
La reacción se puede llevar a cabo añadiendo el reactivo organometálico, por ejemplo tBuMgCl, gota a gota a la mezcla que contiene el éster de cromanilo (II) y el ácido. Como alternativa, el reactivo organometálico se puede agregar, nuevamente gota a gota, simultáneamente con el éster (II) y al mismo tiempo a una suspensión del ácido, para mantener una alta dilución de éster y base organometálica durante todo el curso de la reacción. La temperatura se mantiene entre el intervalo - 10/+10 °C, preferentemente entre -5/+5 °C o entre -3/+3 °C.
La reacción de síntesis de cromanilcetonas (III) se lleva a cabo en disolvente orgánico inerte, por ejemplo, un disolvente perteneciente a la familia de los éteres. A modo de ejemplo, el disolvente es tetrahidrofurano, solo o en mezcla con metil terc-butil éter (MTBE).
La siguiente etapa (etapa b.) es una descarboxilación in situ del intermedio 2-cloro-3-(6-fluorocroman-2-il)-3-oxopropanoico formado, dando como resultado las correspondientes cromanil halocetonas de fórmula IIIa o IIIb. Estos estarán en forma de enantiómeros separados o una mezcla racémica, dependiendo de si el éster de partida está en forma de enantiómeros separados o en forma racémica, respectivamente. Claramente, si están en forma racémica, los enantiómeros separados de la 6-fluorocromanil halocetona de fórmula IIIa o IIIb pueden aislarse de la mezcla racémica de acuerdo con cualquier técnica considerada adecuada para este propósito por un experto en la materia.
A continuación, se añade un ácido acuoso inorgánico a la mezcla de reacción de la etapa (a), preferentemente de manera lenta y manteniendo la temperatura sin cambios, por ejemplo -5 °C/+5 °C o entre -3 °C/+3 °C, para conseguir un pH de la mezcla que es igual o menor que 5, preferentemente a pH entre 1-3. El ácido puede ser, por ejemplo, HCl o NaHSO4. El tiempo de reacción para obtener directamente las halocetonas (IIIa-b) es de aproximadamente 20 minutos. Después, se deja en agitación a temperatura ambiente durante al menos 30 minutos.
Por tanto, las halocetonas IIIa-b se obtienen en una sola etapa y con una pureza química aumentada del 98%.
Después, tal pureza se puede llevar a un valor superior al 99% (HPLC), después de una única cristalización.
Los haloalcoholes (IVa-d).
El proceso descrito anteriormente puede comprender una etapa adicional (etapa c.) de reducción enantioselectiva de la 6-fluorocromanil halocetona de fórmula IIIa o IIIb para obtener los correspondientes haloalcoholes (IVa-d).
La reducción enantioselectiva se realiza con un catalizador de oxazaborolidina (R-CBS) y con un complejo de borano.
El catalizador de oxaborolidina tiene la fórmula B,
Figure imgf000008_0001
en donde R = una selección de metilo (Me) o butilo (Bu) para dar MeCBS y BuCBS respectivamente.
El catalizador en sí tiene quiralidad R o S: R-(R-CBS) o S-(R-CBS).
La reacción de reducción se lleva a cabo en un disolvente apolar. El disolvente apolar óptimo se selecciona entre ciclohexano, metilciclohexano, heptano o mezclas de los mismos. El complejo de borano se selecciona del grupo que comprende borano-dietilanilina (BH3*DEA), borano-dimetilsulfuro (BH3*DMS), borano-tetrahidrofurano (BH3*THF). El complejo es preferentemente BH3*DEA.
La estereoselectividad de la reacción de reducción depende tanto del disolvente usado como de la quiralidad R o S del catalizador. Dependiendo de la quiralidad del catalizador, se obtendrá un alcohol R o S, respectivamente. Por consiguiente, la reacción de reducción de la cromanil halocetona (III) producirá los cuatro posibles diastereoisómeros del alcohol cromanílico de fórmula IVa-d en diferentes porcentajes dependiendo de las condiciones adoptadas. En particular, la reacción enantioselectiva a partir de la (R)cromanil halocetona IIIa con el catalizador R-(R-CBS) conducirá a la formación del cromanil haloalcohol de fórmula IVa, mientras que la reacción de la misma halocetona IIIa con el catalizador S-(R-CBS) conducirá a la formación del cromanil haloalcohol de fórmula IVb. Como alternativa, la reacción enantioselectiva a partir de la (S)cromanil halocetona IIIb con el catalizador (R-CBS) conducirá a la formación del cromanil haloalcohol de fórmula IVd, mientras que la reacción de la misma halocetona IIIb con el catalizador S-(R-CBS) conducirá a la formación del cromanil haloalcohol de fórmula IVc.
La temperatura de la reacción de reducción puede estar entre 15 °C y 50 °C, por ejemplo entre 25 °C y 45 °C.
Al final de la reacción, el complejo de borano se puede neutralizar con acetona cuando sea apropiado.
La reacción descrita anteriormente conduce a la formación de haloalcoholes con una pureza diastereomérica al menos igual al 90%.
Como se indica en la Tabla 1, la selección específica del disolvente apolar y la quiralidad del catalizador hacen posible obtener mezclas diastereoisómeras fuertemente enriquecidas con uno de los diastereoisómeros de fórmulas IVa a IVd.
Tabla 1
Figure imgf000009_0001
Fluoro-oxiranil cromano
El proceso descrito anteriormente puede comprender una etapa adicional de ciclación intramolecular en un recipiente (etapa d.) de los haloalcoholes de cromanilo de fórmula IV para obtener los epóxidos (Ia-d) de acuerdo con el siguiente esquema:
Figure imgf000010_0001
Esquema 8
La ciclación se lleva a cabo añadiendo a la mezcla de reacción una solución acuosa de una base alcalina, tales como NaOH, LiOH o KOH. La base es preferentemente acuosa al 50%.
La base se añade a baja temperatura, por ejemplo T = 0 °C. La mezcla así obtenida se puede dejar después a temperatura ambiente.
Los epóxidos de fórmula I obtenidos como se describe anteriormente son intermedios en la preparación de Nebivolol en forma de una mezcla racémica de los dos enantiómeros [2S[2R[R[R]]]]a,a'-[imino-bis(metileno)]bis[6-fluoro-croman-2-metanol] y [2R[2S[S[S]]]]a,a'-[imino-bis(metileno)]bis[6-fluoro-croman-2- metanol].
Para este fin, el proceso descrito anteriormente puede integrarse con etapas adicionales bien conocidas, en las que el isómero SR del epóxido (Id) y el isómero RS del epóxido (Ib) se hacen reaccionar por separado con bencilamina para obtener la correspondiente bencilaminas RS y SR de fórmula (V)
Figure imgf000010_0002
Después, estas aminas se pueden hacer reaccionar por separado con los epóxidos de cromanilo de configuración adecuada. En particular, la amina (V) RS se hace reaccionar con el epóxido SS (Ic) y la amina (V) SR se hace reaccionar por separado con el epóxido RR (Ia) para dar, por separado, los isómeros RSSS y SRRR del bencilnebivolol de fórmula VI.
Figure imgf000010_0003
El isómero SRRR y el isómero RSSS de bencilnebivolol pueden reunirse y cristalizarse para obtener una mezcla racémica. Después, se puede retirar el grupo bencilo protector y se puede formar la sal clorhidrato para obtener el producto final, clorhidrato de nebivolol ((SRRR) d-nebivolol (RSSS)/-nebivolol).
La retirada del grupo bencilo se puede conseguir, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica con un catalizador Pd(OH)2. En tales condiciones, la hidrogenación se puede llevar a cabo en una relación de disolvente de ácido acético: agua de 7:1.
La sal clorhidrato se puede obtener mediante intercambio catiónico con una solución de NaCl.
Ejemplos
EJEMPLO 1: Síntesis de (R)-2-cloro-1-(6-fluorocroman-2-il)etan-1-ona
Figure imgf000011_0001
Una solución de tBuMgCl 1 M en THF (21 1, 21 mol) y una solución que contenía 1,6 kg (7,2 mol) de (R)-etil 6-fluorocromanil IIa carboxilado en MTBE (8 l) se añadieron gota a gota y al mismo tiempo a una suspensión de cloroacetato de sodio (1,74 kg, 15,1 mol) en MTBE (8 l) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. Las velocidades de goteo de las dos soluciones se regulan para obtener un goteo simultáneo de las dos soluciones, asegurando también que la temperatura se mantenga en el intervalo de 3 °C/ 3 °C durante todo el curso de la adición (1,5-2,0 horas). Al final de la adición de los reactivos, la solución se mantiene en agitación a una temperatura de -3 °C/ 3 °C. Después de confirmar que la reacción se ha completado mediante análisis de HPLC, la suspensión se añade, gota a gota, a una mezcla compuesta por una solución al 50 % de H2SO4 (5,4 g), hielo (17 kg) y H2O (17 kg), y se mantenido a una temperatura de -5 °C, asegurando que la temperatura permanece en el intervalo de 0 °C/ 5 °C durante la adición. Al final de la adición, se comprueba que el pH de la fase acuosa se encuentre dentro del intervalo pH = 1-3, después se lleva la solución a temperatura ambiente, manteniéndola en agitación durante 20 min. La fase orgánica, que se separa, se trata con 150 ml de una sol. saturada de NaHCO3 (13,2 kg), 150 ml de NaHCO3 / H2O 1:3 (13,2 kg) y finalmente H2O (13,2 kg).
La fase orgánica se concentra a presión reducida, se realizan tres intercambios de disolventes con isopropanol (360 ml en cada caso), y después la mezcla se cristaliza en isopropanol (3,9 kg, 1,5 volúmenes), dando como resultado 1,3 kg de un sólido (rendimiento del 79 %, pureza HPLC> 99 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 56,98-6,90 (m, 2H); 6,90-6,84 (m, 1H), 4,90-4,86 (d, 1H, J = 16,0 Hz); 4,89-4,87 (m, 1H); 4,79-4,75 (d, 1H, J = 16,0 Hz); 2,88-2,78 (m, 1H); 2,72-2,60 (m, 1H); 2,25-2,10 (m, 1H); 2,08-1,93 (m, 1H). EJEMPLO 2: Síntesis de (S)-2-cloro-1-(6-fluorocroman-2-il)etan-1-ona
La metodología descrita en el Ejemplo 1 se aplica de manera similar al isómero (S)-etil 6-fluoro-cromanil IIb carboxilado, dando como resultado un rendimiento igual del producto correspondiente (S)-6-fluoro-cromanil clorocetona IIb.
EJEMPLO 3: Síntesis de (R)-6-fluoro-2-((S)-oxiran-2-il)cromano y de (S)-6-fluoro-2-((R)-oxiran-2-il)cromano Se añadió (R)-metil oxazaborolidina ((R)-MeCBS) o (S)-metil oxazaborolidina ((S)-MeCBS) (35,9 g, 0,129 mol, 3,3 %) a una solución de BH3 DEA (0,70 kg, 4,3 mol) en ciclohexano (8 kg) en flujo de N2 , y la suspensión obtenida se deja en agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. Las clorocetonas IIIa o IIIb (0,9 kg, 3,9 moles) se añadieron, respectivamente, a dicha mezcla reductora en porciones de 45 g / 10 minutos. Después de los 20 minutos posteriores a la última adición, el análisis por HPLC revela la desaparición casi total del producto de partida (6-fluorocromanil clorocetona <0,5 %) y la formación en un grado predominante, igual al 90 % (pureza enantiomérica), del isómero (R)2-cloro-1-((R)-6-fluorocroman-2-il)etan-1-ol (IVa) comparado al isómero (S)2-cloro-1-((R)-6-fluorocroman-2-il)etan-1-ol (IVb), o, respectivamente, en el caso de IIIb como producto de partida, del isómero (S)2-cloro-1-((S)-6-fluorocroman-2-il)etan-1-ol (IVb) comparado a (R)2-cloro-1-((S)-6-fluorocroman-2-il)etan-1-ol (IVc), dependiendo de la quiralidad del catalizador usado. Se añadió lentamente acetona (0,7 kg) en gotas a la mezcla de reacción, se enfría a 0-5 °C, la temperatura se volvió al valor ambiente y la mezcla se dejó en agitación durante 1 hora. Después de esto, se añadió una solución acuosa al 50 % de NaOH (16 kg), gota a gota, a la mezcla, se añadió a 0 °C-5 °C, se continuó la agitación a temperatura ambiente (12-15 horas). Después de la filtración de la mezcla, la fase orgánica se separó, se trató con H2SO4 1M (7,5 kg), después con H2O ( 2 x 8 kg) y el disolvente se retiró a presión reducida para obtener, respectivamente, (R)6-fluoro-2-(S)oxiranil cromano (Ib) o (S)6-fluoro-2-(R)oxiranil cromano (Id), con un rendimiento para las dos etapas igual al 90 %.
EJEMPLO 4: Síntesis de (R)-6-fluoro-2-((R)-oxiran-2-il)cromano y de (S)-6-fluoro-2-((S)-oxiran-2-il)cromano
Figure imgf000012_0001
Se añadió (R) -metil oxazaborolidine ((R)-MeCBS) o (S)-metil oxazaborolidina ((S)-MeCBS) (35,9 g, 0,129 mol, 3,3%) a una solución de BH3 DEA (0,70 kg, 4,3 mol) en ciclohexano (8 kg), en flujo de N2 , y la suspensión obtenida se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió la cloroacetona IIIa o IIIb (0,9 kg, 3,9 mol), respectivamente, a tal solución reductora en porciones de 45 g /10 minutos. Después de los 20 minutos posteriores a la última adición, el análisis por HPLC revela la desaparición casi total del producto de partida (6-fluorocromanil clorocetona <0,5 %) y la formación en un grado predominante, igual al 98 % (pureza diastereomérica), de (S)2-cloro-1-((R)-6-fluoro-croman-2-il)etan-1-ol (IVb) comparado al enantiómero (R)2-cloro-1-((R)-6-fluorocroman-2-il)etan-1-ol (IVa), o del isómero (R)2-cloro-1-((S)-6-fluorocroman-2-il)etan-1-ol (IVd) comparado al isómero correspondiente, (S)2-cloro-1-((S)-6-fluorocroman-2-il)etan-1-ol (IVc), dependiendo de la quiralidad del catalizador usado. Se añadió lentamente acetona (0,7 kg) en gotas a la mezcla de reacción, se enfría a 0-5 °C, la temperatura se volvió al valor ambiente y la mezcla se dejó en agitación durante 1 hora. Después de esto, se añadió una solución acuosa al 50 % de NaOH (16 kg), gota a gota, a la mezcla, se añadió a 0 °C-5 °C, se continuó la agitación a temperatura ambiente (12-15 horas). Después de la filtración de la mezcla, la fase orgánica se separó, se trató con H2SO4 1 M (7,5 kg), después con H2O (2 x 8 kg), y el disolvente se retiró a presión reducida para obtener, respectivamente, (R)6-fluoro-2-((R)-oxiran-2-il)cromano (Ia) y (S)-6-fluoro-2-((S)-oxiran-2-il)cromano (Ic), con un rendimiento para las dos etapas igual al 90 %.
Ejemplo 5: Síntesis de las aminas Vb RS y Vd SR a partir de los epóxidos Ib RS e Id SR (R)-2-(bencilamino)-1-((S)-6-fluorocroman-2-il)etan-1-ol; (S)-2-(bencilamino)-1-((R)-6-fluorocroman-2-il)etan-1-ol
Figure imgf000013_0001
El epóxido (Ib) o (Id) (0,68 kg, 3,5 mol) se suspendió en BnNH2 (3,76 kg). La mezcla se calentó a 60-70 °C durante 2 h (solubilización completa), después la temperatura se incrementó a 90±5 °C, con destilación al vacío de la mitad del BnNH2 añadido. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió heptano (6,1 kg) a la mezcla de reacción, la cual se dejó en agitación vigorosa, todavía a temperatura ambiente, durante al menos 12 h. La suspensión obtenida se filtró, y el sólido obtenido se suspendió en ciclohexano (7 kg), y la suspensión se calentó a reflujo durante 30 minutos, después se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 1-2 horas. Después de la filtración y secado en un horno de vacío a 35 °C durante al menos 8 horas, se obtuvieron el (S)-2-(bencilamino)-1-((fi)-6-fluorocroman-2-il)etan-1-ol Vb y el (fi)-2-(bencilamino)-1-((S)-6-fluorocroman-2-il)etan-1-ol Vd con una pureza > 98 % (HPLC) y un rendimiento igual al 63 %, respectivamente, a partir de las clorocetonas IIIa and IIIb.
EJEMPLO 6: Síntesis de (SRRR)-d-N-bencilnebivolol VIa
Figure imgf000013_0002
Se añadió (fi)-2-(bencilamino)-1-((S)-6-fluorocroman-2-il)etan-1-ol Vd (0,66 kg) a una solución del epóxido Ia (0,45 kg) en etanol absoluto (2,5 l). La suspensión se calentó a 80-90 °C durante 24-48 horas hasta la finalización de la reacción (reactivos < 2 %).
EJEMPLO 7: Síntesis de (RSSS)-1-N-bencilnebivolol VIb
Figure imgf000013_0003
Se añadió (fi)-2-(bencilamino)-1-((S)-6-fluorocroman-2-il)etan-1-ol Vb (0,66 kg) a una solución del epóxido Ic (0,45 kg) en etanol absoluto (2,5 l). La suspensión se calentó a 80-90 °C durante 24-48 horas hasta la finalización de la reacción (reactivos < 2 %).
EJEMPLO 8: Síntesis de d,^-bencilnebivolol
Figure imgf000014_0001
Las dos mezclas que contenían los isómeros d- y /-N-bencilnebivolol Vía y VIb, obtenidas respectivamente como se describen en el Ejemplo 6 y en el Ejemplo 7, se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido (pureza > 85%) se cristalizó en una mezcla 7:1 de ciclohexano/EtOAc (12,6 volúmenes), para obtener N-bencilnebivolol VIc (1,77 kg) con un rendimiento igual al 80,5 % comparado al aminoalcohol VI.
EJEMPLO 9: Síntesis de clorhidrato de Nebivolol
Figure imgf000014_0002
(SRRR)/(RSSS)-N-bencilNebivololo (SRRR)/(RSSS)-Nebivololo HCI
Se añadió Pd(OH)2 al 20 %/C (50 % húmedo) (aproximadamente 24 g) a una suspensión de (RSSS)/(SRRR)-N-bencilnebivolol VIc (1,5 kg) en AcOH (10 kg) y H2O (1 kg). La suspensión se dejó en agitación en una atmósfera de H2 durante aproximadamente 12 horas. Al final de la reacción, el catalizador se retiró por filtración y se añadió solución acuosa de NaCl (1,06 kg de NaCl en 21 kg de H2O) en agitación, con observación de la precipitación espontánea de un sólido de color blanco. Después de agitar durante al menos 8 horas, la suspensión se filtró y el sólido se lavó con 400 ml de H2O (6 kg), después con EtOH (3 kg), para obtener el clorhidrato de nebivolol en forma de un sólido de color blanco (1,1 kg, rendimiento del 95 %, pureza HPLC 99,7%).

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para la síntesis de cromanil halocetonas de fórmula Illa y/o IIIb como isómeros separados o como una mezcla racémica
Figure imgf000015_0001
a. hacer reaccionar un éster de fórmula IIa y/o IIb,
Figure imgf000015_0002
en donde R es un grupo alquilo C1-C6 lineal, en forma de isómero separado o como una mezcla racémica con un compuesto organometálico y una sal de un ácido haloacético de fórmula general A
O
X^ O Y
Fórmula A
en donde X=F, Cl, Br, I e Y= Li, Na, K, Mg;
en donde a reacción de dicho éster con el compuesto organometálico se lleva a cabo a una temperatura entre -10 °C y 10 °C,
en donde el compuesto organometálico es un compuesto de magnesio orgánico de fórmula RMgX, donde X es un halógeno y R es una amina o un residuo alquilo C1-C6 lineal o ramificado;
b. llevar a cabo una descarboxilación in situ mediante tratamiento con un ácido inorgánico acuoso hasta alcanzar un pH igual o inferior a 5, para dar la correspondiente cromanil halocetona de fórmula IIIa y/o IIIb en forma de un isómero separado o en forma racémica.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto organometálico es un compuesto de magnesio orgánico de fórmula RMgX donde R es un residuo alquilo C1-C6 terciario ramificado.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde dicho compuesto organometálico es t-BuMgCl.
4. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho ácido haloacético es ácido cloroacético o dicha sal es cloroacetato de sodio.
5. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la reacción de dicho éster con el compuesto organometálico se lleva a cabo a una temperatura entre -5 °C y 5 °C, o entre -3 °C y 3 °C.
6. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el disolvente usado en la reacción de dicho éster con el compuesto organometálico es un éter.
7. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicho éter se selecciona entre tetrahidrofurano, metil terc-butiléter o mezclas de los mismos.
8. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende la siguiente etapa adicional c. reducir en un disolvente apolar la halocetona de fórmula Illa o IIIb
Figure imgf000016_0001
en donde R = metilo o butilo,
en donde dicho catalizador tiene quiralidad R o S,
para obtener el respectivo haloalcohol de fórmula IV
Figure imgf000016_0002
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho disolvente apolar en la etapa c se selecciona entre el grupo que comprende ciclohexano, metilciclohexano y heptano.
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en donde el catalizador es (R)MeCBS o (S)MeCBS.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en donde el catalizador es (R)BuCBS o (S)BuCBS.
12. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en donde el complejo del borano se selecciona entre el grupo que comprende borano-dietilanilina (DEA*BH3), borano-dimetilsulfuro (Bh 3*DMS), boranotetrahidrofurano (BH3*THF).
13. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 que comprende la siguiente etapa adicional:
d. llevar a cabo una ciclación in situ de dicho alcohol de fórmula IV con una solución acuosa de una base alcalina, para dar los epóxidos correspondientes de fórmula Ia-Id en forma de isómeros ópticamente activos separados:
Figure imgf000016_0003
14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la base alcalina en la etapa d es una solución de NaOH, LiOH o KOH.
15. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, que comprende la siguiente etapa adicional:
e. hacer reaccionar por separado el isómero SR del epóxido (Id) y el isómero RS del epóxido (Ib) con la bencilamina para obtener la bencilamina RS y SR de fórmula (V)
Figure imgf000017_0001
16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 15, que comprende la siguiente etapa adicional
f. hacer reaccionar por separado la amina RS (V) con el epóxido SS (Ic) y la amina Sr (V) con el epóxido RR (Ia) para dar por separado los isómeros SSSR y SRRR del bencilnebivolol de fórmula (VI)
Figure imgf000017_0002
17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, que comprende las siguiente etapas adicionales:
g. combinar las soluciones de los isómeros RSSS y SRRR del bencilnebivolol de fórmula (VI), y
h. llevar a cabo una cristalización para obtener el bencilnebivolol SRRR/RSSS como racemato.
18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde dicha cristalización se realiza con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano y eventual trituración en ciclohexano caliente.
19. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 18, que comprende la siguiente etapa adicional:
i. retirar el grupo protector bencilo y formar la sal clorhidrato, para obtener el producto clorhidrato de Nebivolol.
20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el grupo bencilo se elimina mediante hidrogenación catalítica con catalizador de Pd(OH)2.
21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el disolvente de la hidrogenación es ácido acético agua 7:1.
22. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, en el cual la sal clorhidrato de nebivolol se obtiene mediante intercambio catiónico con una solución de NaCl.
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