JP2002534407A - キラルアミノ酸の新規な製造方法 - Google Patents
キラルアミノ酸の新規な製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/24—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from hydantoins
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Abstract
(57)【要約】
本発明は、式（ＩＩ）のラセミヒダントインを鏡像異性体分割剤に接触させる段階から成ることを特徴とする式（Ｉ）のキラルアミノ酸の新規な製造方法に関する。
【化１】
Description
【０００１】 （発明の分野） 本発明はラセミヒダントインからキラルアミノ酸を製造する新規な方法、及び
、このようなキラルアミノ酸をキラル有機化合物の合成中間体として使用する用
途に関する。
、このようなキラルアミノ酸をキラル有機化合物の合成中間体として使用する用
途に関する。
【０００２】 （従来の技術） キラルアミノ酸の製造方法に関しては、主として液体クロマトグラフィーによ
るラセミ混合物の分割、アルカロイドによる分割、または酵素処理による分割な
どに基づく多くの方法が、例えば未公開のフランス特許出願第９８０６３３９号
のような文献に記載されている。
るラセミ混合物の分割、アルカロイドによる分割、または酵素処理による分割な
どに基づく多くの方法が、例えば未公開のフランス特許出願第９８０６３３９号
のような文献に記載されている。
【０００３】 これらの種々の分割方法は、工業化が難しく比較的コストが高いという欠点を
有している。使用されている方法は確かに経費が高い。
有している。使用されている方法は確かに経費が高い。
【０００４】 キラルアミノ酸の工業的製造方法（工業的方法とは、実験室製造以外のすべて
の製造方法を意味する）では、鏡像異性体選択的合成、即ち、所望の単一鏡像異
性体だけが高い鏡像異性体純度で得られるような合成が必要である。
の製造方法を意味する）では、鏡像異性体選択的合成、即ち、所望の単一鏡像異
性体だけが高い鏡像異性体純度で得られるような合成が必要である。
【０００５】 ヒダントインからアミノ酸を製造する方法は例えば日本特許ＪＰ６０２２４６
６１及びＪＰ６２１０３０４９に記載されている。しかしながらこれらの方法で
はラセミアミノ酸が得られる。
６１及びＪＰ６２１０３０４９に記載されている。しかしながらこれらの方法で
はラセミアミノ酸が得られる。
【０００６】 逆に、欧州特許ＥＰ−Ａ−７３９９７８は、ラセミヒダントインから光学的に
純粋なアミノ酸を製造する方法を提案している。
純粋なアミノ酸を製造する方法を提案している。
【０００７】 この種の方法には、酵素反応を使用するという欠点、及び、複数の段階を含む
という欠点がある。これらの欠点の直接的な結果として、工業的方法が複雑化し
、また、得られる生成物の収率及び製造コストにも影響が及ぶ。
という欠点がある。これらの欠点の直接的な結果として、工業的方法が複雑化し
、また、得られる生成物の収率及び製造コストにも影響が及ぶ。
【０００８】 本発明の目的は、ラセミヒダントインからキラルアミノ酸を製造するための上
述のような欠点が除去された方法を提供することである。
述のような欠点が除去された方法を提供することである。
【０００９】 本発明の１つの目的は、ラセミヒダントインから実質的に鏡像異性的に純粋な
アミノ酸を製造する方法を提供することである。
アミノ酸を製造する方法を提供することである。
【００１０】 本発明の別の目的は、中間体であるキラルヒダントインの単離を要せずに単一
段階（“ワンポット反応”）でラセミヒダントインから実質的に鏡像異性的に純
粋なアミノ酸を製造する方法を提供することである。
段階（“ワンポット反応”）でラセミヒダントインから実質的に鏡像異性的に純
粋なアミノ酸を製造する方法を提供することである。
【００１１】 本発明の別の目的は、ラセミヒダントインから鏡像異性的に実質的に純粋なア
ミノ酸を高い収率で製造する方法を提供することである。
ミノ酸を高い収率で製造する方法を提供することである。
【００１２】 本発明の付加的な目的は、ラセミヒダントインから実質的に鏡像異性的に純粋
なアミノ酸を製造するための容易に工業化可能で廉価な方法を提供することであ
る。
なアミノ酸を製造するための容易に工業化可能で廉価な方法を提供することであ
る。
【００１３】 これらのすべての目的は以下に記載の本発明方法によって全面的または部分的
に達成され得ることがここに知見された。
に達成され得ることがここに知見された。
【００１４】 （発明の概要） 本発明は、式（Ｉ）：
【００１５】
【化４】 のキラルアミノ酸の新規な製造方法であって、式（ＩＩ）：
【００１６】
【化５】 のラセミヒダントインを鏡像異性体分割剤に接触させることを特徴とする方法か
ら成る。
ら成る。
【００１７】 式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物中、 Ｒ１及びＲ２は、互いに異なる基を表し、 −１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルキルまたはハロアルキ
ル基、 −２−６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルコキシアルキル、アル
キルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノアルキル
、アルケニルまたはアルキニル基、 −３−７個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のジアルキルアミノアルキル
またはシクロアルキル基、 −Ｒ６から選択された１−３個の基で任意に置換されたアリール、即ち、フェ
ニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル
、キノリニル、イソキノリニルまたはメチレンジオキシフェニル基、及び、 −アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキルまたは
アリールスルホニルアルキル｛ここに、アリール及びアルキルなる用語は前記の
定義と同義である｝、 から選択されるか、あるいは、 −Ｒ１とＲ２とは、それらが結合した環の炭素と共に５−７原子の炭素環また
は複素環を形成し、これらの環はＲ６から選択された１−３個の基で任意に置換
されたフェニルに融合してもよく、 Ｒ６は、 −ハロゲン原子、 −１−６個の炭素原子を含むアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアル
コキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオまたはアルキルスルホニル基、 −３−６個の炭素原子を含むシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルケニ
ルオキシ、アルキニルオキシ、アルケニルチオ、アルキニルチオ基、 −ニトロまたはシアノ基、 −１−６個の炭素原子を含むアルキルもしくはアシル基または２−６個の炭素
原子を含むアルコキシカルボニル基で任意にモノ置換またはジ置換されたアミノ
基、及び、 −Ｒ７から選択された同じまたは異なる１−３個の基で任意に置換されたフェ
ニル、フェノキシまたはピリジルオキシ基、 から選択された基を表し、 Ｒ７は、 −フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択されたハロゲン原子、 −１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルキル基、 −１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルコキシまたはアルキル
チオ基、 −１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のハロアルコキシまたはハロ
アルキルチオ基、 −ニトリル基、及び、 −ニトロ基、 から選択された基を表す。
ル基、 −２−６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルコキシアルキル、アル
キルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノアルキル
、アルケニルまたはアルキニル基、 −３−７個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のジアルキルアミノアルキル
またはシクロアルキル基、 −Ｒ６から選択された１−３個の基で任意に置換されたアリール、即ち、フェ
ニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル
、キノリニル、イソキノリニルまたはメチレンジオキシフェニル基、及び、 −アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキルまたは
アリールスルホニルアルキル｛ここに、アリール及びアルキルなる用語は前記の
定義と同義である｝、 から選択されるか、あるいは、 −Ｒ１とＲ２とは、それらが結合した環の炭素と共に５−７原子の炭素環また
は複素環を形成し、これらの環はＲ６から選択された１−３個の基で任意に置換
されたフェニルに融合してもよく、 Ｒ６は、 −ハロゲン原子、 −１−６個の炭素原子を含むアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアル
コキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオまたはアルキルスルホニル基、 −３−６個の炭素原子を含むシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルケニ
ルオキシ、アルキニルオキシ、アルケニルチオ、アルキニルチオ基、 −ニトロまたはシアノ基、 −１−６個の炭素原子を含むアルキルもしくはアシル基または２−６個の炭素
原子を含むアルコキシカルボニル基で任意にモノ置換またはジ置換されたアミノ
基、及び、 −Ｒ７から選択された同じまたは異なる１−３個の基で任意に置換されたフェ
ニル、フェノキシまたはピリジルオキシ基、 から選択された基を表し、 Ｒ７は、 −フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択されたハロゲン原子、 −１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルキル基、 −１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルコキシまたはアルキル
チオ基、 −１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のハロアルコキシまたはハロ
アルキルチオ基、 −ニトリル基、及び、 −ニトロ基、 から選択された基を表す。
【００１８】 このようにして得られたキラルアミノ酸は治療医学または農業の分野で特に有
用なキラル有効物質を製造するために合成中間体として使用し得る。例えば、こ
れらのキラルアミノ酸は、欧州特許ＥＰ−Ａ−０６２９６１６に記載された２−
イミダゾリン−５−オン及び２−イミダゾリン−５−チオンのようなある種の殺
真菌剤を製造するために中間体として使用され得る。
用なキラル有効物質を製造するために合成中間体として使用し得る。例えば、こ
れらのキラルアミノ酸は、欧州特許ＥＰ−Ａ−０６２９６１６に記載された２−
イミダゾリン−５−オン及び２−イミダゾリン−５−チオンのようなある種の殺
真菌剤を製造するために中間体として使用され得る。
【００１９】 本発明は式（Ｉ）：
【００２０】
【化６】 のキラルアミノ酸の新規製造方法に関し、上記式中、 ・Ｒ１とＲ２は異なり、 −炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル又はハロアルキル基、 −炭素原子数２〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシアルキル、アルキルチオアル
キル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノアルキル、アルケニル
又はアルキニル基、 −炭素原子数３〜７の直鎖又は分枝鎖ジアルキルアミノアルキル又はシクロア
ルキル基、 −場合によりＲ６から選択される１〜３個の基で置換されたアリール基、即ち
フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフ
リル、キノリニル、イソキノリニル又はメチレンジオキシフェニル基、及び −アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル又はア
リールスルホニルアルキル基（アリール及びアルキルなる用語は上記定義による
）から選択されるか、あるいは −Ｒ１とＲ２はそれらが環上で結合している炭素と一緒になって炭素原子数５
〜７の炭素環又は複素環を形成してもよく、前記環は場合によりＲ６から選択さ
れる１〜３個の基で置換されたフェニルと融合してもよく、 ・Ｒ６は −ハロゲン原子、 −炭素原子数１〜６のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ
、アルキルチオ、ハロアルキルチオ又はアルキルスルホニル基、 −炭素原子数３〜６のシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルケニルオキ
シ、アルキニルオキシ、アルケニルチオ、アルキニルチオ基、 −ニトロ又はシアノ基、 −場合により炭素原子数１〜６のアルキルもしくはアシル基又は炭素原子数２
〜６のアルコキシカルボニル基でモノ又はジ置換されたアミノ基、及び −場合によりＲ７から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されたフ
ェニル、フェノキシ又はピリジルオキシ基から選択される基を表し、 ・Ｒ７は −フッ素、塩素、臭素及びヨードから選択されるハロゲン原子、 −炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基、 −炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ又はアルキルチオ基、 −炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖ハロアルコキシ又はハロアルキルチオ基
、 −ニトリル基、並びに −ニトロ基から選択される基を表す。
キル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノアルキル、アルケニル
又はアルキニル基、 −炭素原子数３〜７の直鎖又は分枝鎖ジアルキルアミノアルキル又はシクロア
ルキル基、 −場合によりＲ６から選択される１〜３個の基で置換されたアリール基、即ち
フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフ
リル、キノリニル、イソキノリニル又はメチレンジオキシフェニル基、及び −アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル又はア
リールスルホニルアルキル基（アリール及びアルキルなる用語は上記定義による
）から選択されるか、あるいは −Ｒ１とＲ２はそれらが環上で結合している炭素と一緒になって炭素原子数５
〜７の炭素環又は複素環を形成してもよく、前記環は場合によりＲ６から選択さ
れる１〜３個の基で置換されたフェニルと融合してもよく、 ・Ｒ６は −ハロゲン原子、 −炭素原子数１〜６のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ
、アルキルチオ、ハロアルキルチオ又はアルキルスルホニル基、 −炭素原子数３〜６のシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルケニルオキ
シ、アルキニルオキシ、アルケニルチオ、アルキニルチオ基、 −ニトロ又はシアノ基、 −場合により炭素原子数１〜６のアルキルもしくはアシル基又は炭素原子数２
〜６のアルコキシカルボニル基でモノ又はジ置換されたアミノ基、及び −場合によりＲ７から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されたフ
ェニル、フェノキシ又はピリジルオキシ基から選択される基を表し、 ・Ｒ７は −フッ素、塩素、臭素及びヨードから選択されるハロゲン原子、 −炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基、 −炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ又はアルキルチオ基、 −炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖ハロアルコキシ又はハロアルキルチオ基
、 −ニトリル基、並びに −ニトロ基から選択される基を表す。
【００２１】 本発明の好ましい態様によると、式（Ｉ）のキラルアミノ酸は、 −Ｒ１が場合により１〜３個の上記Ｒ６基で置換されたアリール基を表し、 −Ｒ２が炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル又はハロアルキル基を表
すものである。
すものである。
【００２２】 本発明の特に好ましい態様によると、式（Ｉ）のアミノ酸は、 −Ｒ１が場合により１個の上記Ｒ６基で置換されたフェニル基を表し、 −Ｒ２がメチル、エチル、直鎖又は分枝鎖プロピル、直鎖又は分枝鎖ブチル、
直鎖又は分枝鎖ペンチル及び直鎖又は分枝鎖ヘキシルから選択されるアルキル基
を表すものである。
直鎖又は分枝鎖ペンチル及び直鎖又は分枝鎖ヘキシルから選択されるアルキル基
を表すものである。
【００２３】 式（Ｉ）において不斉炭素に付した星印（＊）はアミノ酸がキラルであること
、即ちアミノ酸がＳ又はＲ配置であることを意味する。
、即ちアミノ酸がＳ又はＲ配置であることを意味する。
【００２４】 本発明の方法はキラルアミノ酸を得ることができる。「キラルアミノ酸」とは
、Ｓ配置であるかＲ配置であるかを問わずに実質的に純粋なエナンチオマーを意
味する。
、Ｓ配置であるかＲ配置であるかを問わずに実質的に純粋なエナンチオマーを意
味する。
【００２５】 「実質的に純粋」なる用語は、エナンチオマーのエナンチオマー過剰率が８０
％以上、特に９０％以上であることを意味する。本発明の方法の操作条件によっ
てはエナンチオマー過剰率が１００％になることもあり、即ち、この場合には得
られるエナンチオマーは純粋であり、他方のエナンチオマー形態は検出されない
。
％以上、特に９０％以上であることを意味する。本発明の方法の操作条件によっ
てはエナンチオマー過剰率が１００％になることもあり、即ち、この場合には得
られるエナンチオマーは純粋であり、他方のエナンチオマー形態は検出されない
。
【００２６】 「エナンチオマー過剰率」とは、非所望エナンチオマーに対する所望エナンチ
オマーの過剰の割合を意味する。
オマーの過剰の割合を意味する。
【００２７】 この割合は下式のいずれかにより計算される。
【００２８】 ％ｅ．ｅ．（Ｓ）＝｛（［Ｓ］−［Ｒ］）／（［Ｒ］＋［Ｓ］）｝×１００ ％ｅ．ｅ．（Ｒ）＝｛（［Ｒ］−［Ｓ］）／（［Ｒ］＋［Ｓ］）｝×１００ 式中、 −％ｓ．ｓ（Ｓ）はＳ異性体のエナンチオマー過剰率を表し、 −％ｅ．ｅ．（Ｒ）はＲ異性体のエナンチオマー過剰率を表し、 −［Ｓ］はＳ異性体濃度を表し、 −［Ｒ］はＲ異性体濃度を表す。
【００２９】 本発明の方法はエナンチオマー分割剤と式（ＩＩ）：
【００３０】
【化７】 （式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同義である）のラセミヒダントインを接触させる
ことを特徴とする。
ことを特徴とする。
【００３１】 「ラセミヒダントイン」とは、実質的に非光学活性であり、即ち一方のエナン
チオマーが他方よりも実質的に多量にならない式（ＩＩ）のヒダントインを意味
する。
チオマーが他方よりも実質的に多量にならない式（ＩＩ）のヒダントインを意味
する。
【００３２】 従って、本発明の方法は、 −（ａ）上記式（ＩＩ）のラセミヒダントインを塩基性媒体に可溶化し、 −（ｂ）エナンチオマー分割剤を加え、 −（ｃ）反応媒体から分割剤を分離し、 −（ｄ）反応媒体を塩基性媒体中で加水分解し、所望キラルアミノ酸の塩基性
塩を遊離させることからなり、工程（ａ）及び（ｂ）は同時に実施してもよいし
、連続して実施してもよい。
塩を遊離させることからなり、工程（ａ）及び（ｂ）は同時に実施してもよいし
、連続して実施してもよい。
【００３３】 上記工程（ａ）〜（ｄ）の各々は有機合成分野の当業者に公知の技術により実
施される。これらの工程については以下に詳述するが、当業者は本発明の目的か
ら離れずに各工程に変更及び／又は改良を加えることができる。従って、このよ
うな変更及び／又は改良も本発明に含まれる。
施される。これらの工程については以下に詳述するが、当業者は本発明の目的か
ら離れずに各工程に変更及び／又は改良を加えることができる。従って、このよ
うな変更及び／又は改良も本発明に含まれる。
【００３４】 全工程（ａ）〜（ｄ）を１段階（「ワンポット反応」）即ち各工程後に得られ
る中間体を分離せずに同一反応装置で実施すると有利である。
る中間体を分離せずに同一反応装置で実施すると有利である。
【００３５】 従って、本発明の方法を１段階で実施すると、方法を工業規模で実施する場合
に特に有利である。
に特に有利である。
【００３６】 本発明の方法の第１工程は適宜選択した溶媒中で上記式（ＩＩ）のラセミヒダ
ントインと分割剤と塩基を撹拌下に混合する。反応体を完全に可溶化させるよう
に反応媒体を場合により加熱してもよい。
ントインと分割剤と塩基を撹拌下に混合する。反応体を完全に可溶化させるよう
に反応媒体を場合により加熱してもよい。
【００３７】 得られた沈殿を分離し、塩基性水溶液と混合する。
【００３８】 こうして得られた溶液を処理し、分割剤を分離する。この分離は当業者に公知
の任意方法により実施することができ、好ましくは減圧下に蒸留により分離する
と特に有利である。同様に処理し、濾液に含まれている分割剤を分離する。
の任意方法により実施することができ、好ましくは減圧下に蒸留により分離する
と特に有利である。同様に処理し、濾液に含まれている分割剤を分離する。
【００３９】 従って、分割剤を実質的に定量的に分離及び回収し、他の処理を加えずに別の
キラルアミノ酸製造サイクルで直接再使用することができる。
キラルアミノ酸製造サイクルで直接再使用することができる。
【００４０】 分割剤の除去後、ヒダントイン塩溶液を加水分解する。この工程は反応媒体を
単に加熱することにより実施すると有利である。
単に加熱することにより実施すると有利である。
【００４１】 最後に、媒体の中和後に常法により所望キラルアミノ酸を回収する。
【００４２】 本発明の方法で使用する分割剤は不斉合成分野の当業者に公知の任意分割剤を
使用することができる。この分割剤は予定反応に適した任意型であり、この化合
物の光学活性を表す右旋性又は左旋性なる用語で一般に定義される明確な既知配
置のキラル（又は不斉）化合物である。この分割剤は例えばキラル分割剤から選
択することができ、例えばキラルアミン（例えばキニン、シンコニジン、デヒド
ロアビエチルアミン、エフェドリン、２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロ
パンジオール、α−メチルベンジルアミン、α−（１−ナフチル）−エチルアミ
ン又は２−フェニルグリシノール）と、キラル酸（例えば酒石酸、ジベンゾイル
酒石酸、リンゴ酸、樟脳スルホン酸、マンデル酸又はフェンシフォス）が挙げら
れる。本発明の特に好ましい態様によると、本発明の方法に使用するキラル分割
剤は製造したいアミノ酸が夫々右旋性であるか左旋性であるかに従って、右旋性
α−メチルベンジルアミン（＋）−α−ＭＢＡ又は左旋性α−メチルベンジルア
ミン（−）−α−ＭＢＡである。この分割剤の使用については例えば特許ＷＯ−
Ａ−９２／０８７０２又はＧ．Ｃｏｑｕｅｒｅｌらの文献，Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ
，４，（１９９２），４００−４０３に記載されている。
使用することができる。この分割剤は予定反応に適した任意型であり、この化合
物の光学活性を表す右旋性又は左旋性なる用語で一般に定義される明確な既知配
置のキラル（又は不斉）化合物である。この分割剤は例えばキラル分割剤から選
択することができ、例えばキラルアミン（例えばキニン、シンコニジン、デヒド
ロアビエチルアミン、エフェドリン、２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロ
パンジオール、α−メチルベンジルアミン、α−（１−ナフチル）−エチルアミ
ン又は２−フェニルグリシノール）と、キラル酸（例えば酒石酸、ジベンゾイル
酒石酸、リンゴ酸、樟脳スルホン酸、マンデル酸又はフェンシフォス）が挙げら
れる。本発明の特に好ましい態様によると、本発明の方法に使用するキラル分割
剤は製造したいアミノ酸が夫々右旋性であるか左旋性であるかに従って、右旋性
α−メチルベンジルアミン（＋）−α−ＭＢＡ又は左旋性α−メチルベンジルア
ミン（−）−α−ＭＢＡである。この分割剤の使用については例えば特許ＷＯ−
Ａ−９２／０８７０２又はＧ．Ｃｏｑｕｅｒｅｌらの文献，Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ
，４，（１９９２），４００−４０３に記載されている。
【００４３】 驚くべきことに、本発明のキラルアミノ酸製造方法はラセミヒダントインと分
割剤の接触時に反応媒体に塩基を導入することにより、ラセミヒダントイン量に
対して１倍等量まで（例えば０．２〜１倍等量）の分割剤を使用して実施するこ
とができる。
割剤の接触時に反応媒体に塩基を導入することにより、ラセミヒダントイン量に
対して１倍等量まで（例えば０．２〜１倍等量）の分割剤を使用して実施するこ
とができる。
【００４４】 この塩基は有機塩基でも無機塩基でもよい。本発明の方法に好適な無機塩基と
しては水酸化物を挙げることができ、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属の水
酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを使用する。本発明の方法
に使用可能な有機塩基としてはアミン類、好ましくは第３級アミン類、例えばト
リエチルアミンを挙げることができる。
しては水酸化物を挙げることができ、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属の水
酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを使用する。本発明の方法
に使用可能な有機塩基としてはアミン類、好ましくは第３級アミン類、例えばト
リエチルアミンを挙げることができる。
【００４５】 本発明の方法に使用する塩基は出発時に存在するラセミヒダントイン量に対し
て０．２〜０．８倍等量を反応媒体に存在させる。
て０．２〜０．８倍等量を反応媒体に存在させる。
【００４６】 本願に記載する方法に好適な塩基としては、アルカリ又はアルカリ土類金属の
水酸化物を挙げることができ、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが好ましい
。使用する塩基は水酸化ナトリウムが特に好ましい。塩基の使用量は出発時のラ
セミヒダントイン量に対して塩基０．１〜０．９倍等量、好ましくは０．４〜０
．６、例えば０．５倍等量とする。
水酸化物を挙げることができ、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが好ましい
。使用する塩基は水酸化ナトリウムが特に好ましい。塩基の使用量は出発時のラ
セミヒダントイン量に対して塩基０．１〜０．９倍等量、好ましくは０．４〜０
．６、例えば０．５倍等量とする。
【００４７】 本発明の方法の１態様によると、式（ＩＩ）のラセミヒダントインを溶解する
。この溶解は有機もしくは無機溶媒、有機もしくは無機溶媒の混合物、又は有機
溶媒と無機溶媒の混合物中で実施される。有機溶媒とは、アルコール類やケトン
類（例えばメタノール、エタノール又はジメチルケトン）等のプロトン性又は非
プロトン性極性溶媒を優先的に意味する。無機溶媒とは、例えば水等の極性溶媒
を同様に優先的に意味する。
。この溶解は有機もしくは無機溶媒、有機もしくは無機溶媒の混合物、又は有機
溶媒と無機溶媒の混合物中で実施される。有機溶媒とは、アルコール類やケトン
類（例えばメタノール、エタノール又はジメチルケトン）等のプロトン性又は非
プロトン性極性溶媒を優先的に意味する。無機溶媒とは、例えば水等の極性溶媒
を同様に優先的に意味する。
【００４８】 本発明の方法の実施にあたっては、ヒダントインの溶媒として水を選択するこ
とが好ましく、水／補助溶媒系が更に好ましく、前記補助溶媒はメタノール、エ
タノール又はアセトンから選択すると有利である。
とが好ましく、水／補助溶媒系が更に好ましく、前記補助溶媒はメタノール、エ
タノール又はアセトンから選択すると有利である。
【００４９】 この溶媒の各成分の割合即ち水／補助溶媒は、反応媒体中に５〜３０重量％の
ヒダントイン濃度が得られるように選択する。
ヒダントイン濃度が得られるように選択する。
【００５０】 このためには、補助溶媒の種類に従って９０／１０〜３０／７０の水／補助溶
媒量比を選択する。
媒量比を選択する。
【００５１】 例えば、７０／３０比の水とエタノールの混合物から構成される溶媒を使用す
ることができる。
ることができる。
【００５２】 ラセミヒダントインの溶媒の種類は特に重要であり、実際に溶媒和能が高いと
反応媒体中のヒダントイン濃度が高くなり、従って排液量が著しく減る。この点
は工業的方法の場合に特に重要である。
反応媒体中のヒダントイン濃度が高くなり、従って排液量が著しく減る。この点
は工業的方法の場合に特に重要である。
【００５３】 反応媒体を加熱し、ヒダントインの溶解を助長してもよい。例えば、反応媒体
を４０℃〜８０℃、例えば５０℃〜６０℃の温度に加熱することができる。
を４０℃〜８０℃、例えば５０℃〜６０℃の温度に加熱することができる。
【００５４】 ラセミヒダントインを溶解させ、分割剤を反応媒体に加え、場合により最も溶
けにくい化合物を沈殿させるような温度まで全体を冷却した後に、得られた沈殿
を分離する。
けにくい化合物を沈殿させるような温度まで全体を冷却した後に、得られた沈殿
を分離する。
【００５５】 この沈殿の水溶液に過剰の塩基を同様に水溶液状で加える。使用する塩基は無
機塩基であり、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化アンモニウ
ムである。加える過剰の塩基は出発時のラセミヒダントインの量に対して１〜１
０倍等量とする。
機塩基であり、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化アンモニウ
ムである。加える過剰の塩基は出発時のラセミヒダントインの量に対して１〜１
０倍等量とする。
【００５６】 最後に、塩基性反応媒体から直接エナンチオマー分割剤を分離し、その後、本
発明の方法に再使用することができる。この分離は当業者に公知の任意方法によ
り実施する。本発明の特に好ましい態様によると、この分離は蒸留により実施す
る。
発明の方法に再使用することができる。この分離は当業者に公知の任意方法によ
り実施する。本発明の特に好ましい態様によると、この分離は蒸留により実施す
る。
【００５７】 こうして反応媒体は分割剤を全く含まないキラルヒダントインの塩基性塩の溶
液を含み、前記塩は分離せず、対応するキラルアミノ酸の塩に直接変換する。こ
の場合の加水分解も文献公知の任意方法により実施することができる。例えば、
選択する温度に応じて数分〜２０時間以上の反応時間で５０℃〜２５０℃、好ま
しくは１００℃〜２００℃の温度に単に加熱して加水分解する。
液を含み、前記塩は分離せず、対応するキラルアミノ酸の塩に直接変換する。こ
の場合の加水分解も文献公知の任意方法により実施することができる。例えば、
選択する温度に応じて数分〜２０時間以上の反応時間で５０℃〜２５０℃、好ま
しくは１００℃〜２００℃の温度に単に加熱して加水分解する。
【００５８】 最後に、例えば中和、洗浄、再結晶、蒸留、乾燥等の当分野で使用されている
慣用技術により反応媒体から所望キラルアミノ酸を分離する。当業者に公知の操
作条件でこれらの技術の１種以上を同時又は連続して実施することができ、当業
者は各場合に適した適切な反応体と反応条件を選択することができる。
慣用技術により反応媒体から所望キラルアミノ酸を分離する。当業者に公知の操
作条件でこれらの技術の１種以上を同時又は連続して実施することができ、当業
者は各場合に適した適切な反応体と反応条件を選択することができる。
【００５９】 本発明の方法により得られる上記式（Ｉ）のキラルアミノ酸は特に医療又は農
業で有用なキラル活性成分の製造で合成中間体として利用すると特に有利である
。
業で有用なキラル活性成分の製造で合成中間体として利用すると特に有利である
。
【００６０】 例えば、式（Ｉ）のキラルアミノ酸は特許ＥＰ−Ａ−０６２９６１６に記載さ
れている式（Ａ）：
れている式（Ａ）：
【００６１】
【化８】 の所定の殺カビ剤性２−イミダゾリン−５−オン及び２−イミダゾリン−５−チ
オンの製造で中間体として使用することができ、上記式中、Ｒ１及びＲ２は式（
Ｉ）のアミノ酸について上記に定義した通りであり、 ・Ｗは酸素原子、硫黄原子又はＳ＝Ｏ基を表し、 ・Ｍは酸素原子、硫黄原子又は場合によりハロゲン化されたＣＨ２基を表し、 ・ｐは０又は１の整数であり、 ・Ｒ３は −ｐが０であるか又は（Ｍ）ｐがＣＨ２基である場合には、水素又は場合によ
りハロゲン化されたＣ１−Ｃ２アルキル基を表し、 −（Ｍ）ｐが酸素又は硫黄原子を表す場合には、場合によりハロゲン化された
Ｃ１−Ｃ２アルキル基を表し、 ・Ｒ４は −水素原子、 −炭素原子数１〜６のアルキル基、 −炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ハロアル
キル、シアノアルキル、チオシアナトアルキル、アルケニルもしくはアルキニル
基、 −炭素原子数３〜６のジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアル
キルもしくはＮ−アルキルカルバモイルアルキル基、 −炭素原子数４〜８のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基、 −場合によりＲ６から選択される１〜３個の基で置換されたフェニル、ナフチ
ル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベ
ンゾチエニル、ベンゾフリル、キノリニル、イソキノリニルもしくはメチレンジ
オキシフェニルを含むアリール基、又は −アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキルもしく
はアリールスルホニルアルキル基（アリール及びアルキルなる用語は上記定義に
よる）を表し、 ・Ｒ５は −水素原子、又は炭素原子数１〜６のアルキル、ハロアルキル、アルキルスル
ホニル、ハロアルキルスルホニル基、 −炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アシル、
アルケニル、アルキニル、ハロアシル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ
カルボニル、アルコキシアルキルスルホニル、シアノアルキルスルホニル基、 −炭素原子数３〜６のアルコキシアルコキシカルボニル、アルキルチオアルコ
キシカルボニル、シアノアルコキシカルボニル基、 −ホルミル基、又は炭素原子数３〜６のシクロアルキル、アルコキシアシル、
アルキルチオアシル、シアノアシル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボ
ニル基、 −炭素原子数４〜８のシクロアルキルカルボニル基、 −フェニル、アリールアルキルカルボニル（特にフェニルアセチル及びフェニ
ルプロピオニル）、場合によりＲ６から選択される１〜３個の基で置換されたア
リールカルボニル（特にベンゾイル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、
ピリジルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルフリルオキシカルボニル
、テトラヒドロフルフリルオキシカルボニル、チエニルメトキシカルボニル、ピ
リジルメトキシカルボニル、フェノキシカルボニル又はフェニルチオカルボニル
であり、フェニル基はそれ自体場合によりＲ６から選択される１〜３個の基で置
換されていてもよい）、アルキルチオカルボニル、ハロアルキルチオカルボニル
、アルコキシアルキルチオカルボニル、シアノアルキルチオカルボニル、ベンジ
ルチオカルボニル、フルフリルチオカルボニル、テトラヒドロフルフリルチオカ
ルボニル、チエニルメチルチオカルボニル、ピリジルメチルチオカルボニル又は
アリールスルホニル基、又は −場合により −炭素原子数１〜６のアルキルもしくはハロアルキル基、 −炭素原子数３〜６のシクロアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、 −炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキルもしくはシ
アノアルキル基、又は −場合により１〜３個のＲ６基で置換されたフェニル基 でモノ又はジ置換されたカルバモイル基、 −場合により −炭素原子数１〜６のアルキルもしくはハロアルキル基、 −炭素原子数３〜６のシクロアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、 −炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキルもしくはシ
アノアルキル基、又は −場合により１〜３個のＲ６基で置換されたフェニル基で モノ又はジ置換されたスルファモイル基、 −炭素原子数３〜８のアルキルチオアルキルスルホニル又は炭素原子数３〜７の
シクロアルキルスルホニル基を表し、 −Ｒ４とＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になり、場合により炭素原
子数１〜３のアルキル基で置換されたピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ又は
ピペラジノ基を形成してもよく、 ・Ｒ６は −ハロゲン原子、 −炭素原子数１〜６のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ
、アルキルチオ、ハロアルキルチオ又はアルキルスルホニル基、 −炭素原子数３〜６のシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルケニルオキ
シ、アルキニルオキシ、アルケニルチオ、アルキニルチオ基、 −ニトロ又はシアノ基、 −場合により炭素原子数１〜６のアルキルもしくはアシル基又は炭素原子数２
〜６のアルコキシカルボニル基でモノ又はジ置換されたアミノ基、 −場合によりＲ７から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されたフ
ェニル、フェノキシ又はピリジルオキシ基を表し、 ・Ｒ７は −フッ素、塩素、臭素、ヨードから選択されるハロゲン原子、 −炭素原子数１〜６のアルキル基、 −炭素原子数１〜６のアルコキシもしくはアルキルチオ基、 −炭素原子数１〜６のハロアルコキシもしくはハロアルキルチオ基、又は −ニトリルもしくはニトロ基を表す。
オンの製造で中間体として使用することができ、上記式中、Ｒ１及びＲ２は式（
Ｉ）のアミノ酸について上記に定義した通りであり、 ・Ｗは酸素原子、硫黄原子又はＳ＝Ｏ基を表し、 ・Ｍは酸素原子、硫黄原子又は場合によりハロゲン化されたＣＨ２基を表し、 ・ｐは０又は１の整数であり、 ・Ｒ３は −ｐが０であるか又は（Ｍ）ｐがＣＨ２基である場合には、水素又は場合によ
りハロゲン化されたＣ１−Ｃ２アルキル基を表し、 −（Ｍ）ｐが酸素又は硫黄原子を表す場合には、場合によりハロゲン化された
Ｃ１−Ｃ２アルキル基を表し、 ・Ｒ４は −水素原子、 −炭素原子数１〜６のアルキル基、 −炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ハロアル
キル、シアノアルキル、チオシアナトアルキル、アルケニルもしくはアルキニル
基、 −炭素原子数３〜６のジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアル
キルもしくはＮ−アルキルカルバモイルアルキル基、 −炭素原子数４〜８のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基、 −場合によりＲ６から選択される１〜３個の基で置換されたフェニル、ナフチ
ル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベ
ンゾチエニル、ベンゾフリル、キノリニル、イソキノリニルもしくはメチレンジ
オキシフェニルを含むアリール基、又は −アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキルもしく
はアリールスルホニルアルキル基（アリール及びアルキルなる用語は上記定義に
よる）を表し、 ・Ｒ５は −水素原子、又は炭素原子数１〜６のアルキル、ハロアルキル、アルキルスル
ホニル、ハロアルキルスルホニル基、 −炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アシル、
アルケニル、アルキニル、ハロアシル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシ
カルボニル、アルコキシアルキルスルホニル、シアノアルキルスルホニル基、 −炭素原子数３〜６のアルコキシアルコキシカルボニル、アルキルチオアルコ
キシカルボニル、シアノアルコキシカルボニル基、 −ホルミル基、又は炭素原子数３〜６のシクロアルキル、アルコキシアシル、
アルキルチオアシル、シアノアシル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボ
ニル基、 −炭素原子数４〜８のシクロアルキルカルボニル基、 −フェニル、アリールアルキルカルボニル（特にフェニルアセチル及びフェニ
ルプロピオニル）、場合によりＲ６から選択される１〜３個の基で置換されたア
リールカルボニル（特にベンゾイル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、
ピリジルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルフリルオキシカルボニル
、テトラヒドロフルフリルオキシカルボニル、チエニルメトキシカルボニル、ピ
リジルメトキシカルボニル、フェノキシカルボニル又はフェニルチオカルボニル
であり、フェニル基はそれ自体場合によりＲ６から選択される１〜３個の基で置
換されていてもよい）、アルキルチオカルボニル、ハロアルキルチオカルボニル
、アルコキシアルキルチオカルボニル、シアノアルキルチオカルボニル、ベンジ
ルチオカルボニル、フルフリルチオカルボニル、テトラヒドロフルフリルチオカ
ルボニル、チエニルメチルチオカルボニル、ピリジルメチルチオカルボニル又は
アリールスルホニル基、又は −場合により −炭素原子数１〜６のアルキルもしくはハロアルキル基、 −炭素原子数３〜６のシクロアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、 −炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキルもしくはシ
アノアルキル基、又は −場合により１〜３個のＲ６基で置換されたフェニル基 でモノ又はジ置換されたカルバモイル基、 −場合により −炭素原子数１〜６のアルキルもしくはハロアルキル基、 −炭素原子数３〜６のシクロアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基、 −炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキルもしくはシ
アノアルキル基、又は −場合により１〜３個のＲ６基で置換されたフェニル基で モノ又はジ置換されたスルファモイル基、 −炭素原子数３〜８のアルキルチオアルキルスルホニル又は炭素原子数３〜７の
シクロアルキルスルホニル基を表し、 −Ｒ４とＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になり、場合により炭素原
子数１〜３のアルキル基で置換されたピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ又は
ピペラジノ基を形成してもよく、 ・Ｒ６は −ハロゲン原子、 −炭素原子数１〜６のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ
、アルキルチオ、ハロアルキルチオ又はアルキルスルホニル基、 −炭素原子数３〜６のシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルケニルオキ
シ、アルキニルオキシ、アルケニルチオ、アルキニルチオ基、 −ニトロ又はシアノ基、 −場合により炭素原子数１〜６のアルキルもしくはアシル基又は炭素原子数２
〜６のアルコキシカルボニル基でモノ又はジ置換されたアミノ基、 −場合によりＲ７から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されたフ
ェニル、フェノキシ又はピリジルオキシ基を表し、 ・Ｒ７は −フッ素、塩素、臭素、ヨードから選択されるハロゲン原子、 −炭素原子数１〜６のアルキル基、 −炭素原子数１〜６のアルコキシもしくはアルキルチオ基、 −炭素原子数１〜６のハロアルコキシもしくはハロアルキルチオ基、又は −ニトリルもしくはニトロ基を表す。
【００６２】 式（Ａ）の化合物の製造方法は下記スキーム：
【００６３】
【化９】 で表すことができ、上記スキーム中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｍ、ｐ及
びＷは上記と同義であり、Ｒはヒドロキシ、炭素原子数１〜６のアルコキシ、ベ
ンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、炭素原子数１〜６
のアルキルアミノ基を表し、Ｘは塩素、臭素及びヨードから選択されるハロゲン
原子、硫酸基、アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基等
の脱離基を表す。
びＷは上記と同義であり、Ｒはヒドロキシ、炭素原子数１〜６のアルコキシ、ベ
ンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、炭素原子数１〜６
のアルキルアミノ基を表し、Ｘは塩素、臭素及びヨードから選択されるハロゲン
原子、硫酸基、アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基等
の脱離基を表す。
【００６４】 上記スキームにおいて、 −段階（ａ）は本発明の方法であり、以下に例示し、 −段階（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）は参考資料としてその開示内容を本明細書の
一部とする特許ＷＯ−９８／０３４９０に記載されており、 −段階（ｅ）は参考資料としてその開示内容を本明細書の一部とする特許ＥＰ
−Ａ−０６２９６１６に記載されている。
一部とする特許ＷＯ−９８／０３４９０に記載されており、 −段階（ｅ）は参考資料としてその開示内容を本明細書の一部とする特許ＥＰ
−Ａ−０６２９６１６に記載されている。
【００６５】 式（ＩＩ）のラセミヒダントインから出発して式（Ｉ）の中間体を介する式（
Ａ）の化合物の合成方法全体は新規であり、従って、本発明の範囲に含まれる。
Ａ）の化合物の合成方法全体は新規であり、従って、本発明の範囲に含まれる。
【００６６】 以下、実施例により本発明の方法の目的と利点を更に説明するが、これらの実
施例により発明の範囲を制限するものではない。
施例により発明の範囲を制限するものではない。
【００６７】 実施例１： ７０／３０比の水とエタノールから構成される溶媒中でラセミ５−メチル−５
−フェニルヒダントイン１５．７ｍｍｏｌと、Ｒ−（＋）−α−メチルベンジル
アミン１５．７ｍｍｏｌと、水酸化ナトリウム７．８５ｍｍｏｌを撹拌下に混合
した。
−フェニルヒダントイン１５．７ｍｍｏｌと、Ｒ−（＋）−α−メチルベンジル
アミン１５．７ｍｍｏｌと、水酸化ナトリウム７．８５ｍｍｏｌを撹拌下に混合
した。
【００６８】 反応媒体を５０℃に１時間３０分加熱した後、１０℃まで冷却した。
【００６９】 沈殿を濾過後、水洗した。
【００７０】 次に、この沈殿を水酸化ナトリウム（沈殿重量の０．３倍等量）の存在下に水
に溶かした。得られた溶液を減圧（４００ｍｂａｒ）下に共沸蒸留し、Ｒ−（＋
）−α−メチルベンジルアミンを定量的に回収した。
に溶かした。得られた溶液を減圧（４００ｍｂａｒ）下に共沸蒸留し、Ｒ−（＋
）−α−メチルベンジルアミンを定量的に回収した。
【００７１】 次に、反応媒体を４時間かけて１４０℃まで上げた。
【００７２】 ２５℃まで冷却後、反応媒体を３３％塩酸水溶液で酸性化した。
【００７３】 次に、得られたキラルアミノ酸沈殿を濾過後、洗浄（水、アセトン）、次いで
減圧乾燥した。
減圧乾燥した。
【００７４】 出発時のラセミヒダントインに対して３２％の収率と９７％のエナンチオマー
過剰率で所望右旋性キラルアミノ酸が得られた。
過剰率で所望右旋性キラルアミノ酸が得られた。
【００７５】 実施例２： ７０／３０比の水とエタノールから構成される溶媒中でラセミ５−メチル−５
−フェニルヒダントインと、Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミン（ラセミ５
−メチル−５−フェニルヒダントイン量に対して０．９倍等量）と、水酸化ナト
リウム（ラセミ５−メチル−５−フェニルヒダントイン量に対して０．５倍等量
）を撹拌下に混合した。
−フェニルヒダントインと、Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミン（ラセミ５
−メチル−５−フェニルヒダントイン量に対して０．９倍等量）と、水酸化ナト
リウム（ラセミ５−メチル−５−フェニルヒダントイン量に対して０．５倍等量
）を撹拌下に混合した。
【００７６】 反応媒体を５５℃に３０分加熱した後、２０℃まで冷却した。
【００７７】 得られた沈殿を濾過後、水洗した。
【００７８】 次に、この沈殿を水酸化ナトリウム（沈殿重量の０．３倍等量）の存在下に水
に溶かし、得られた溶液からＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミンを蒸留によ
り分離した。
に溶かし、得られた溶液からＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミンを蒸留によ
り分離した。
【００７９】 次に、反応媒体を４時間１６０℃に加熱した。
【００８０】 ２５℃まで冷却後、反応媒体を３３％塩酸水溶液で酸性化した。
【００８１】 次に、得られたキラルアミノ酸沈殿を濾過後、洗浄し、最後に乾燥した。
【００８２】 出発時のラセミヒダントインに対して３３％の収率と９８％のエナンチオマー
過剰率でＳ−（＋）−メチルフェニルグリシンが得られた。
過剰率でＳ−（＋）−メチルフェニルグリシンが得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
Claims (15)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒ１及びＲ２は、互いに異なる基を表し、 −１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルキルまたはハロアルキ
ル基、 −２−６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルコキシアルキル、アル
キルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノアルキル
、アルケニルまたはアルキニル基、 −３−７個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のジアルキルアミノアルキル
またはシクロアルキル基、 −Ｒ６から選択された１−３個の基で任意に置換されたアリール、即ち、フェ
ニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル
、キノリニル、イソキノリニルまたはメチレンジオキシフェニル基、及び、 −アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキルまたは
アリールスルホニルアルキル｛ここに、アリール及びアルキルなる用語は前記の
定義と同義である｝、 から選択されるか、あるいは、 Ｒ１とＲ２とは、それらが結合した環の炭素と共に５−７原子の炭素環または
複素環を形成し、これらの環はＲ６から選択された１−３個の基で任意に置換さ
れたフェニルに融合してもよく、 Ｒ６は、 −ハロゲン原子、 −１−６個の炭素原子を含むアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアル
コキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオまたはアルキルスルホニル基、 −３−６個の炭素原子を含むシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルケニ
ルオキシ、アルキニルオキシ、アルケニルチオ、アルキニルチオ基、 −ニトロまたはシアノ基、 −１−６個の炭素原子を含むアルキルもしくはアシル基または２−６個の炭素
原子を含むアルコキシカルボニル基で任意にモノ置換またはジ置換されたアミノ
基、及び、 −Ｒ７から選択された同じまたは異なる１−３個の基で任意に置換されたフェ
ニル、フェノキシまたはピリジルオキシ基、 から選択された基を表し、 Ｒ７は、 −フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択されたハロゲン原子、 −１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルキル基、 −１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルコキシまたはアルキル
チオ基、 −１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のハロアルコキシまたはハロ
アルキルチオ基、 −ニトリル基、及び、 −ニトロ基、 から選択された基を表す〕のキラルアミノ酸の製造方法であって、式（ＩＩ）： 【化２】 〔式中、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）の定義と同義〕のラセミヒダントインを鏡像異
性体分割剤に接触させることを特徴とする方法。 - 【請求項２】 （ａ）請求項１に記載の式（ＩＩ）のラセミヒダントインを
塩基性媒体に可溶化する段階と、 （ｂ）鏡像異性体分割剤を添加する段階と、 （ｃ）分割剤を反応媒体から分離する段階と、 （ｄ）所望のキラルアミノ酸の塩基性塩を遊離させるために反応媒体を塩基性媒
体中で加水分解する段階と、 から成り、処理段階（ａ）及び（ｂ）は同時段階でもよくまたは順次段階でもよ
いことを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 ラセミヒダントインの使用量に対して０．２−１当量の分割
剤を使用して行うことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。 - 【請求項４】 単一段階（“ワンポット反応”）で行うことを特徴とする請
求項１から３のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項５】 分割剤がキラルアミンまたはキラル酸であることを特徴とす
る請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項６】 分割剤が、Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミンまたはＳ
−（−）−α−メチルベンジルアミンであることを特徴とする請求項５に記載の
方法。 - 【請求項７】 ラセミヒダントインの使用量に対して０．２−０．８当量の
有機塩基または無機塩基、好ましくは０．４−０．６当量の有機塩基または無機
塩基を使用して行うことを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の方
法。 - 【請求項８】 式（ＩＩ）のヒダントインを水／助溶媒系に溶解させること
を特徴とする請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項９】 助溶媒がメタノール、エタノール及びアセトンから選択され
ることを特徴とする請求項８に記載の方法。 - 【請求項１０】 水／助溶媒の比は、反応媒体中で５−３０重量％のラセミ
ヒダントイン濃度が得られるような比であることを特徴とする請求項８または９
に記載の方法。 - 【請求項１１】 水／助溶媒の比が、９０／１０−３０／７０であることを
特徴とする請求項８から１０のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１２】 分割剤が、反応後に分離され、実質的に定量的に回収され
、追加処理を要せずに新しいキラルアミノ酸製造サイクルで直接再利用されるこ
とを特徴とする請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１３】 式（Ｉ）のキラルアミノ酸において、 Ｒ１が、請求項１に定義の１−３個の基Ｒ６で任意に置換されたアリール基を
表し、 Ｒ２が、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状のアルキル基またはハ
ロアルキル基を表すことを特徴とする請求項１から１２のいずれか一項に記載の
方法。 - 【請求項１４】 式（Ｉ）のキラルアミノ酸において、 Ｒ１が、前記に定義の１個の基Ｒ６で任意に置換されたフェニル基を表し、 Ｒ２が、メチル、エチル、直鎖状または分枝状のプロピル、直鎖状または分枝
状のブチル、直鎖状または分枝状のペンチル及び直鎖状または分枝状のヘキシル
から選択されたアルキル基を表すことを特徴とする請求項１３に記載の方法。 - 【請求項１５】 以下の反応スキーム： 【化３】 〔式中、 基Ｒ１及びＲ２は請求項１から１４のいずれかに記載の定義と同義であり、 Ｗは、酸素原子もしくはイオウ原子または基Ｓ＝Ｏを表し、 Ｍは、酸素原子もしくはイオウ原子または任意にハロゲン置換された基ＣＨ２ を表し、 ｐは０または１に等しい整数であり、 Ｒ３は、 −ｐが０に等しいかまたは（Ｍ）ｐが基ＣＨ２であるときは、水素または任意
にハロゲン置換されたＣ１−Ｃ２アルキル基を表し、 −（Ｍ）ｐが酸素原子またはイオウ原子を表すときは、任意にハロゲン置換さ
れたＣ１−Ｃ２アルキル基を表し、 Ｒ４は、 −水素原子、または、 −１−６個の炭素原子を含むアルキル基、または、 −２−６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ハ
ロアルキル、シアノアルキル、チオシアナトアルキル、アルケニルもしくはアル
キニル基、または、 −３−６個の炭素原子を含むジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニ
ルアルキルまたはＮ−アルキルカルバモイルアルキル基、または、 −４−８個の炭素原子を含むＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基、ま
たは、 −Ｒ６から選択された１−３個の基で任意に置換されたアリール、例えば、フ
ェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、
ピラジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、キノリニル、イソキノリニルもし
くはメチレンジオキシフェニル基、または、 −アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキルもしく
はアリールスルホニルアルキル基｛ここに、アリール及びアルキルなる用語は前
記の定義と同義である｝、 を表し、 Ｒ５は、 −水素、または、１−６個の炭素原子を含むアルキル、ハロアルキル、アルキ
ルスルホニル、ハロアルキルスルホニル基、または、 −２−６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ア
シル、アルケニル、アルキニル、ハロアシル、アルコキシカルボニル、ハロアル
コキシカルボニル、アルコキシアルキルスルホニル、シアノアルキルスルホニル
基、または、 −３−６個の炭素原子を含むアルコキシアルコキシカルボニル、アルキルチオ
アルコキシカルボニル、シアノアルコキシカルボニル基、または、 −ホルミル基、または、３−６個の炭素原子を含むシクロアルキル、アルコキ
シアシル、アルキルチオアシル、シアノアシル、アルケニルカルボニル、アルキ
ニルカルボニル基、または、 −４−８個の炭素原子を含むシクロアルキルカルボニル基、または、 −フェニル；アリールアルキルカルボニル特にフェニルアセチル及びフェニル
プロピオニル、Ｒ６から選択された１−３個の基で任意に置換されたアリールカ
ルボニル特にベンゾイル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピリジルカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルフリルオキシカルボニル、テトラヒ
ドロフルフリルオキシカルボニル、チエニルメトキシカルボニル、ピリジルメト
キシカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニル基自体がＲ６から選択された
１−３個の基で任意に置換されたフェニルチオールカルボニル、アルキルチオー
ルカルボニル、ハロアルキルチオールカルボニル、アルコキシアルキルチオール
カルボニル、シアノアルキルチオールカルボニル、ベンジルチオールカルボニル
、フルフリルチオールカルボニル、テトラヒドロフルフリルチオールカルボニル
、チエニルメチルチオールカルボニル、ピリジルメチルチオールカルボニルもし
くはアリールスルホニル基、または、 −以下の基によって任意にモノ置換またはジ置換されたカルバモイル基、 −１−６個の炭素原子を含むアルキルもしくはハロアルキル基、 −３−６個の炭素原子を含むシクロアルキル、アルケニルもしくはアルキニ
ル基、 −２−６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、アルキルチオアルキルも
しくはシアノアルキル基、 −１−３個の基Ｒ６で任意に置換されたフェニル基、または、 −以下の基によって任意にモノ置換またはジ置換されたスルファモイル基、 −１−６個の炭素原子を含むアルキルもしくはハロアルキル基、 −３−６個の炭素原子を含むシクロアルキル、アルケニルもしくはアルキニ
ル基、 −２−６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、アルキルチオアルキルも
しくはシアノアルキル基、 −１−３個の基Ｒ６で任意に置換されたフェニル基、または、 −３−８個の炭素原子を含むアルキルチオアルキルスルホニル基または３−７
個の炭素原子を含むシクロアルキルスルホニル基、 を表し、 Ｒ４とＲ５とはまた、それらが結合した窒素原子と共に、１−３個の炭素原子
を含むアルキル基で任意に置換されたピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまた
はピペラジノ基を形成してもよく、 Ｒ６は、 −ハロゲン原子、または、 −１−６個の炭素原子を含むアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアル
コキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオもしくはアルキルスルホニル基、また
は、 −３−６個の炭素原子を含むシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルケニ
ルオキシ、アルキニルオキシ、アルケニルチオ、アルキニルチオ基、または、 −ニトロもしくはシアノ基、または、 −１−６個の炭素原子を含むアルキルもしくはアシル基または２−６個の炭素
原子を含むアルコキシカルボニルによって任意にモノ置換またはジ置換されたア
ミノ基、または、 −Ｒ７から選択された同じまたは異なる１−３個の基によって任意に置換され
たフェニル、フェノキシまたはピリジルオキシ基、 を表し、 Ｒ７は、 −フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選択されたハロゲン原子、または、 −１−６個の炭素原子を含むアルキル基、または、 −１−６個の炭素原子を含むアルコキシもしくはアルキルチオ基、または、 −１−６個の炭素原子を含むハロアルコキシもしくはハロアルキルチオ基、ま
たは、 −ニトリルもしくはニトロ基、 を表し、 Ｒは、ヒドロキシ、１−６個の炭素原子を含むアルコキシ、ベンジルオキシ、
アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基｛ここに、アルキルアミノ基
は１−６個の炭素原子を含む｝を表し、 Ｘは、塩素、臭素及びヨウ素から選択されたハロゲン原子またはスルフェート
基またはアルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基のよう
な離脱基を表す〕 による式（Ａ）の化合物の製造方法であって、スキームの段階（ａ）が、式（Ｉ
Ｉ）のラセミヒダントインを式（Ｉ）のアミノ酸に変換する請求項１から１４の
いずれか一項に記載の方法であることを特徴とする方法。
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