JP2002514436A - 合成中間体の新規な製造方法 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/80—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with hetero atoms or acyl radicals directly attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/04—Alpha- or beta- amino acids
Abstract
(57)【要約】
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）：
【化１】
Description
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、化合物の製造に使用される光学活性合成中間体の新規な製造方法に
関する。より特定的には本発明は、α−フェニルアラニン誘導体の鏡像異性的富
化方法に関する。
関する。より特定的には本発明は、α−フェニルアラニン誘導体の鏡像異性的富
化方法に関する。
【０００２】 （従来技術） 例えば医学及び農芸化学のような多くの分野で活性化合物は益々複雑になって
おり、１つまたは複数の非対称中心を含むものも極めて多い。これらの市販物質
は大抵の場合にラセミ混合物の形態である。即ち、活性物質中に全ての形態の鏡
像異性体及び／またはジアステレオ異性体が存在している。しかしながら極めて
多くの場合、１つの光学活性形態だけは所望の活性を有しているが、残りの光学
異性体は不活性であったり、もっと悪くすると所望の効果を妨害したり哺乳動物
及び／または環境に危険を生じたりする。従って、所望の異性体だけが得られる
ような化学的または生化学的（例えば酵素的）合成方法の開発が極めて重要であ
る。このような方法としては例えば非対称合成があり、また、出発物質が鏡像異
性体の混合物であるときは、いわゆる鏡像異性的富化方法がある。
おり、１つまたは複数の非対称中心を含むものも極めて多い。これらの市販物質
は大抵の場合にラセミ混合物の形態である。即ち、活性物質中に全ての形態の鏡
像異性体及び／またはジアステレオ異性体が存在している。しかしながら極めて
多くの場合、１つの光学活性形態だけは所望の活性を有しているが、残りの光学
異性体は不活性であったり、もっと悪くすると所望の効果を妨害したり哺乳動物
及び／または環境に危険を生じたりする。従って、所望の異性体だけが得られる
ような化学的または生化学的（例えば酵素的）合成方法の開発が極めて重要であ
る。このような方法としては例えば非対称合成があり、また、出発物質が鏡像異
性体の混合物であるときは、いわゆる鏡像異性的富化方法がある。
【０００３】 酵素触媒作用による鏡像異性的富化方法は文献で公知である。これらの文献と
しては例えば、Ｂ．Ｋａｐｔｅｉｎら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｅｔ
ｒｙ，４（６），（１９９３），１１１３−１１１６）があり、この文献には、
ブタの肝リパーゼによるエチルエステルの加水分解が記載されている。しかしな
がら方法の選択性は極めて悪い。即ち、生成物の鏡像体過剰率が十分でない。
しては例えば、Ｂ．Ｋａｐｔｅｉｎら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｅｔ
ｒｙ，４（６），（１９９３），１１１３−１１１６）があり、この文献には、
ブタの肝リパーゼによるエチルエステルの加水分解が記載されている。しかしな
がら方法の選択性は極めて悪い。即ち、生成物の鏡像体過剰率が十分でない。
【０００４】 国際特許公開ＷＯ−Ａ−９６／１２０３５は、高い鏡像体過剰率を有するカル
ボン酸エステルを製造するために酵素触媒作用を利用した方法を開示している。
使用する触媒は、バクテリア、リパーゼ、プロテアーゼから選択される。この場
合にも、比較的低い鏡像体過剰率が観察され、Ｓ形鏡像異性体の場合には特に低
い鏡像体過剰率が観察される。
ボン酸エステルを製造するために酵素触媒作用を利用した方法を開示している。
使用する触媒は、バクテリア、リパーゼ、プロテアーゼから選択される。この場
合にも、比較的低い鏡像体過剰率が観察され、Ｓ形鏡像異性体の場合には特に低
い鏡像体過剰率が観察される。
【０００５】 本発明の目的は、高い鏡像体過剰率を有する化合物を得るために酵素触媒作用
を利用する鏡像異性的富化方法を提供することである。
を利用する鏡像異性的富化方法を提供することである。
【０００６】 本発明の目的は、酵素触媒作用を利用して鏡像異性的に実質的に純粋な化合物
を製造する方法を提供することである。
を製造する方法を提供することである。
【０００７】 本発明の別の目的は、酵素触媒作用を利用して鏡像異性体混合物から実質的に
純粋なＳ形鏡像異性体または実質的に純粋なＲ形鏡像異性体を製造する方法を提
供することである。
純粋なＳ形鏡像異性体または実質的に純粋なＲ形鏡像異性体を製造する方法を提
供することである。
【０００８】 本発明の別の目的は、エステルの鏡像異性体混合物を出発材料とし酵素触媒作
用を利用して鏡像異性体を富化する方法を提供することである。
用を利用して鏡像異性体を富化する方法を提供することである。
【０００９】 本発明の別の目的は、エステルの鏡像異性体混合物から鏡像異性的に実質的に
純粋な化合物が高収率で得られるような酵素触媒作用を利用した鏡像異性的富化
方法を提供することである。
純粋な化合物が高収率で得られるような酵素触媒作用を利用した鏡像異性的富化
方法を提供することである。
【００１０】 これらのすべての目的は以下に記載の本発明方法によって全面的または部分的
に達成され得ることがここに知見された。
に達成され得ることがここに知見された。
【００１１】 （発明の概要） 本発明は、α−フェニルアラニンエステルの鏡像異性体混合物を未精製または
部分精製もしくは完全精製された酵素から成る酵素触媒に接触させることを特徴
とする、α−フェニルアラニンエステルの鏡像異性体の新規な富化方法を提供す
る。これらの酵素は遊離状態でまたは有機もしくは無機の支持体に吸収もしくは
固定させた状態で当業者に公知の方法によって使用され得る。
部分精製もしくは完全精製された酵素から成る酵素触媒に接触させることを特徴
とする、α−フェニルアラニンエステルの鏡像異性体の新規な富化方法を提供す
る。これらの酵素は遊離状態でまたは有機もしくは無機の支持体に吸収もしくは
固定させた状態で当業者に公知の方法によって使用され得る。
【００１２】 本発明によって得られる鏡像異性的に実質的に純粋な化合物は治療または農業
に有用なキラル活性物質を製造するための合成中間体として使用され得る。例え
ば、α−フェニルアラニンエステルの鏡像異性体は、欧州特許公開ＥＰ−Ａ−０
６２９６１６に記載された幾つかの２−イミダゾリン−５−オン及び２−イミダ
ゾリン−５−チオン殺真菌剤を製造するための中間体として使用される。
に有用なキラル活性物質を製造するための合成中間体として使用され得る。例え
ば、α−フェニルアラニンエステルの鏡像異性体は、欧州特許公開ＥＰ−Ａ−０
６２９６１６に記載された幾つかの２−イミダゾリン−５−オン及び２−イミダ
ゾリン−５−チオン殺真菌剤を製造するための中間体として使用される。
【００１３】 （詳細な説明） 従って本発明は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）：
【００１４】
【化３】 〔式中、Ａｌｋは、炭素原子数１−６の直鎖状または分枝状アルキル基、例えば
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、
イソ−プロピル、イソ−ブチル、イソ−ペンチル、イソ−ヘキシル、ｔｅｒｔｉ
ｏ−ブチル、ｔｅｒｔｉｏ−ペンチル、ｔｅｒｔｉｏ−ヘキシル、ネオ−ペンチ
ルまたはネオ−ヘキシルを表す〕で示される鏡像異性的に実質的に純粋なα−フ
ェニルアラニンエステルの新規な製造方法であって、α−フェニルアラニンエス
テルの鏡像異性体混合物を、遊離形態または吸収もしくは固定された形態のリパ
ーゼ、エステラーゼまたはプロテアーゼに接触させることを特徴とする方法に関
する。
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、
イソ−プロピル、イソ−ブチル、イソ−ペンチル、イソ−ヘキシル、ｔｅｒｔｉ
ｏ−ブチル、ｔｅｒｔｉｏ−ペンチル、ｔｅｒｔｉｏ−ヘキシル、ネオ−ペンチ
ルまたはネオ−ヘキシルを表す〕で示される鏡像異性的に実質的に純粋なα−フ
ェニルアラニンエステルの新規な製造方法であって、α−フェニルアラニンエス
テルの鏡像異性体混合物を、遊離形態または吸収もしくは固定された形態のリパ
ーゼ、エステラーゼまたはプロテアーゼに接触させることを特徴とする方法に関
する。
【００１５】 鏡像異性体混合物なる用語は、式（Ａ）：
【００１６】
【化４】 〔式中、Ａｌｋは、式（Ｉ）及び（ＩＩ）と同義の炭素原子数１−６の直鎖状ま
たは分枝状アルキル基を表し、＊記号はエステルの非対称中心を表す〕で示され
るα−フェニルアラニンエステルの式（Ｉ）のＳ形異性体と式（ＩＩ）のＲ形異
性体とを等しい割合または等しくない割合で含む混合物を意味する。
たは分枝状アルキル基を表し、＊記号はエステルの非対称中心を表す〕で示され
るα−フェニルアラニンエステルの式（Ｉ）のＳ形異性体と式（ＩＩ）のＲ形異
性体とを等しい割合または等しくない割合で含む混合物を意味する。
【００１７】 本発明方法によって、Ｓ配置（式（Ｉ）のエステル）またはＲ配置（式（ＩＩ
）のエステル）をもつ実質的に純粋な鏡像異性体が得られる。
）のエステル）をもつ実質的に純粋な鏡像異性体が得られる。
【００１８】 “実質的に純粋な”という表現は、考察される鏡像異性体の鏡像体過剰率が８
０％を上回る値、より特定的には９０％を上回る値であることを意味する。本発
明方法に使用される幾つかの酵素はまた、１００％の鏡像体過剰率を達成し得る
。この場合には、得られた鏡像異性体が純粋であり、他方の形態の鏡像異性体は
検出されない。
０％を上回る値、より特定的には９０％を上回る値であることを意味する。本発
明方法に使用される幾つかの酵素はまた、１００％の鏡像体過剰率を達成し得る
。この場合には、得られた鏡像異性体が純粋であり、他方の形態の鏡像異性体は
検出されない。
【００１９】 鏡像体過剰率なる用語は、所望されない鏡像異性体に対する所望の鏡像異性体
の割合を意味する。
の割合を意味する。
【００２０】 この比は以下の等式：
【００２１】
【数１】 〔式中、 ％ｅ．ｅ．（Ｓ）はＳ形鏡像異性体の鏡像体過剰率を表し、 ％ｅ．ｅ．（Ｒ）はＲ形鏡像異性体の鏡像体過剰率を表し、 〔Ｓ〕はＳ形異性体の濃度を表し、 〔Ｒ〕はＲ形異性体の濃度を表す〕によって計算される。
【００２２】 本発明方法では、酵素、特にリパーゼ、エステラーゼ及びプロテアーゼを使用
する。
する。
【００２３】 プロテアーゼを使用した場合には上記に定義の式（Ｉ）のＳ形鏡像異性体が得
られる。リパーゼまたはエステラーゼを使用した場合には上記に定義の式（ＩＩ
）のＲ形鏡像異性体が得られる。
られる。リパーゼまたはエステラーゼを使用した場合には上記に定義の式（ＩＩ
）のＲ形鏡像異性体が得られる。
【００２４】 本発明方法に好適な酵素は特に市場で入手可能な以下の酵素から選択される：
【００２５】
【表１】
【００２６】 プロテアーゼとしては、アスペルギルス（ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）のプロテ
アーゼ（例えば、ＡｍａｎｏのプロザイムまたはＳｉｇｍａのプロテアーゼＰ４
０３２）、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒまたはＮｏｖｏのズブチリシン、Ｎｏｖｏのバ
イオフィード（Ｂｉｏｆｅｅｄ）及びトリプシンが好ましい。
アーゼ（例えば、ＡｍａｎｏのプロザイムまたはＳｉｇｍａのプロテアーゼＰ４
０３２）、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒまたはＮｏｖｏのズブチリシン、Ｎｏｖｏのバ
イオフィード（Ｂｉｏｆｅｅｄ）及びトリプシンが好ましい。
【００２７】 リパーゼ及びエステラーゼとしては、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒのキラザイムＬ２
、Ｌ５、Ｌ７及びＥ１のようなリパーゼ並びにＡｍａｎｏのリパーゼＰＬＥが特
に好ましい。
、Ｌ５、Ｌ７及びＥ１のようなリパーゼ並びにＡｍａｎｏのリパーゼＰＬＥが特
に好ましい。
【００２８】 本発明方法には、鏡像異性体の２つの形態の各々にそれぞれ特異的なアスペル
ギルスのプロテアーゼまたはブタのリパーゼもしくはエステラーゼの使用が特に
好ましい。
ギルスのプロテアーゼまたはブタのリパーゼもしくはエステラーゼの使用が特に
好ましい。
【００２９】 アスペルギルスのプロテアーゼは上記の定義の式（Ｉ）のＳ形異性体に特異的
であり、そのうちでも本発明方法に特に好ましいプロテアーゼはＡｍａｎｏ社の
プロザイムである。
であり、そのうちでも本発明方法に特に好ましいプロテアーゼはＡｍａｎｏ社の
プロザイムである。
【００３０】 ブタのリパーゼ及びエステラーゼは上記に定義の式（ＩＩ）のＲ形鏡像異性体
に特異的である。
に特異的である。
【００３１】 従って、本発明の鏡像異性体富化方法は上記に定義の式（Ａ）のエステル混合
物を触媒量の酵素に接触させる処理から成る。上記に定義の式（Ｉ）のＳ形鏡像
異性体が所望されるときは酵素をプロテアーゼから選択し、上記に定義の式（Ｉ
Ｉ）のＲ形鏡像異性体を所望する場合には酵素をリパーゼまたはエステラーゼか
ら選択する。
物を触媒量の酵素に接触させる処理から成る。上記に定義の式（Ｉ）のＳ形鏡像
異性体が所望されるときは酵素をプロテアーゼから選択し、上記に定義の式（Ｉ
Ｉ）のＲ形鏡像異性体を所望する場合には酵素をリパーゼまたはエステラーゼか
ら選択する。
【００３２】 この反応は、生体触媒反応を専門とする当業者に公知であり、特に“Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ”のような文献及びコンピューターのデータベー
スから周知の種々の多様な条件下で行うことができる。
ｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ”のような文献及びコンピューターのデータベー
スから周知の種々の多様な条件下で行うことができる。
【００３３】 方法は一般には５−１０の範囲のｐＨを有する媒体中で行う。好ましいｐＨは
、酵素の提供業者によって規定された最適ｐＨである。
、酵素の提供業者によって規定された最適ｐＨである。
【００３４】 反応温度は一般には４℃から７０℃の範囲の温度である。好ましい温度は、酵
素の提供業者によって規定された最適温度である。
素の提供業者によって規定された最適温度である。
【００３５】 反応持続時間は変換率に直接の影響を与える。反応温度及び使用酵素の種類次
第で反応時間は一般には１−１２０時間、好ましくは１０−６０時間である。
第で反応時間は一般には１−１２０時間、好ましくは１０−６０時間である。
【００３６】 本文に示したｐＨ、温度及び反応持続時間の値は一般的に定められた値であり
、勿論、特定反応の各々に応じて適当な処理条件が選択される。
、勿論、特定反応の各々に応じて適当な処理条件が選択される。
【００３７】 本発明方法は、水の存在下または非存在下、１種または複数の溶媒の存在下ま
たは非存在下、水と１種または複数の溶媒との存在下、のいずれの条件下で行わ
れてもよい。一般的にこれらの溶媒は、酵素活性に相容性でありかつ式（Ａ）の
エステルを可溶化する溶媒から選択される。本発明によれば、これらの溶媒が芳
香族溶媒から選択されるのが好ましい。より好ましくは、溶媒が例えばトルエン
またはモノクロロベンゼンである。
たは非存在下、水と１種または複数の溶媒との存在下、のいずれの条件下で行わ
れてもよい。一般的にこれらの溶媒は、酵素活性に相容性でありかつ式（Ａ）の
エステルを可溶化する溶媒から選択される。本発明によれば、これらの溶媒が芳
香族溶媒から選択されるのが好ましい。より好ましくは、溶媒が例えばトルエン
またはモノクロロベンゼンである。
【００３８】 水の量に対する溶媒の使用量の容量比は一般には５％−９０％、好ましくは２
０％−８０％である。
０％−８０％である。
【００３９】 上記に記載の方法においては一般的に、酵素と鏡像異性体混合物とが均質相ま
たは不均質相のいずれでもよい。
たは不均質相のいずれでもよい。
【００４０】 本発明方法の変形実施態様では、例えばＫ．Ｈ．Ｌｅｅら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｔ
ｅｃｈ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，５４，（１９９２），３７５−３８２に記載
の方法のような当業者に公知の方法に従って支持体に固定された酵素を対応する
適正量で使用する。
ｅｃｈ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，５４，（１９９２），３７５−３８２に記載
の方法のような当業者に公知の方法に従って支持体に固定された酵素を対応する
適正量で使用する。
【００４１】 本発明方法によって得られる上記に定義の式（Ｉ）及び（ＩＩ）のエステルの
特に重要な用途は、治療または農業に特に有用なキラル活性物質を製造するため
の合成中間体として使用することである。
特に重要な用途は、治療または農業に特に有用なキラル活性物質を製造するため
の合成中間体として使用することである。
【００４２】 例えば、式（Ｉ）及び（ＩＩ）のエステルを、欧州特許公開ＥＰ−Ａ−０６２
９６１６に記載された式（Ｆ）：
９６１６に記載された式（Ｆ）：
【００４３】
【化５】 で示される幾つかの２−イミダゾリン−５−オン及び２−イミダゾリン−５−チ
オン殺真菌剤を製造するための中間体として使用する。
オン殺真菌剤を製造するための中間体として使用する。
【００４４】 式Ｆ中の、 ・Ｒ１はフェニル基を表し、Ｒ２はメチル基を表し； ・Ｗは酸素原子もしくはイオウ原子または基Ｓ＝Ｏを表し； ・Ｍは酸素原子もしくはイオウ原子または任意にハロゲン化されたＣＨ２基を
表し； ・ｐは０または１の整数を表し； ・Ｒ３は： −ｐが０または（Ｍ）ｐがＣＨ２基のときは、水素または任意にハロゲン化
されたＣ１−Ｃ２アルキル基を表し； −（Ｍ）ｐが酸素原子もしくはイオウ原子を表すときは、任意にハロゲン化
されたＣ１−Ｃ２アルキル基を表し； ・Ｒ４は： −水素原子； −炭素原子数１−６のアルキル基； −炭素原子数２−６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ハロア
ルキル、シアノアルキル、チオシアナトアルキル、アルケニルまたはアルキニル
基； −炭素原子数３−６のジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルア
ルキルまたはＮ−アルキルカルバモイルアルキル； −炭素原子数４−８のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基； −Ｒ６から選択された１−３個の基で任意に置換されたアリール基、例えば
フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル
、ピラジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、キノリニル、イソキノリニルま
たはメチレンジオキシフェニル； −アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキルまた
はアリールスルホニルアルキルを表し、ここにアリール及びアルキルなる用語は
前記の定義と同義であり； ・Ｒ５は： −水素、または、炭素原子数１−６のアルキル、ハロアルキル、アルキルス
ルホニル、ハロアルキルスルホニル基； −炭素原子数２−６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アシル
、アルケニル、アルキニル、ハロアシル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキ
シカルボニル、アルコキシアルキルスルホニル、シアノアルキルスルホニル基； −炭素原子数３−６のアルコキシアルコキシカルボニル、アルキルチオアル
コキシカルボニル、シアノアルコキシカルボニル基； −ホルミル基、または、炭素原子数３−６のシクロアルキル、アルコキシア
シル、アルキルチオアシル、シアノアシル、アルケニルカルボニル、アルキニル
カルボニル基； −炭素原子数４−８のシクロアルキルカルボニル基； −Ｒ６から選択された１−３個の基で任意に置換されたフェニル；アリール
アルキルカルボニル基特にフェニルアセチル及びフェニルプロピオニル、アリー
ルカルボニル特にベンゾイル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピリジ
ルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルフリルオキシカルボニル、テト
ラヒドロフルフリルオキシカルボニル、チエニルメトキシカルボニル、ピリジル
メトキシカルボニル、フェニル基がＲ６から選択された１−３個の基で任意に置
換されたフェノキシカルボニル若しくはフェニルチオールカルボニル、アルキル
チオールカルボニル、ハロアルキルチルカルボニル、アルコキシアルキルチオー
ルカルボニル、シアノアルキルチオールカルボニル、ベンジルチオールカルボニ
ル、フルフリルチオールカルボニル、テトラヒドロフルフリルチオールカルボニ
ル、チエニルメチルチオールカルボニル、ピリジルメチルチオールカルボニルま
たはアリールスルホニル； −以下の置換基によって任意にモノまたはジ置換されたカルバモイル基： −炭素原子数１−６のアルキルまたはハロアルキル基； −炭素原子数３−６のシクロアルキル、アルケニルまたはアルキニル基； −炭素原子数２−６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキルまたは
シアノアルキル基；または −１−３個の基Ｒ６によって任意に置換されたフェニル； −以下の置換基によって任意にモノまたはジ置換されたスルファモイル基： −炭素原子数１−６のアルキルまたはハロアルキル基； −炭素原子数３−６のシクロアルキル、アルケニルまたはアルキニル基； −炭素原子数２−６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキルまたは
シアノアルキル基；または −１−３個の基Ｒ６によって任意に置換されたフェニル； −炭素原子数３−８のアルキルチオアルキルスルホニル基または炭素原子数
３−７のシクロアルキルスルホニル基を表すか；または、 −Ｒ４とＲ５とが結合窒素原子と共に、炭素原子数１−３のアルキル基で任
意に置換されたピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノ基を形成
しており； ・Ｒ６は： −ハロゲン原子； −炭素原子数１−６のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキ
シ、アルキルチオ、ハロアルキルチオまたはアルキルスルホニル基； −炭素原子数３−６のシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルケニルオ
キシ、アルキニルオキシ、アルケニルチオ、アルキニルチオ基； −ニトロまたはシアノ基； −炭素原子数１−６のアルキルもしくはアシル基または炭素原子数２−６の
アルコキシカルボニル基で任意にモノ置換またはジ置換されたアミノ基；または
、 −Ｒ７から選択された同じまたは異なる１−３個の基で任意に置換されたフ
ェニル、フェノキシまたピリジルオキシ基を表し； ・Ｒ７は： −フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選択されたハロゲン原子； −炭素原子数１−６のアルキル基； −炭素原子数１−６のアルコキシまたはアルキルチオ基； −炭素原子数１−６のハロアルコキシまたハロアルキルチオ基；または、 −ニトリルまたはニトロ基を表す。
表し； ・ｐは０または１の整数を表し； ・Ｒ３は： −ｐが０または（Ｍ）ｐがＣＨ２基のときは、水素または任意にハロゲン化
されたＣ１−Ｃ２アルキル基を表し； −（Ｍ）ｐが酸素原子もしくはイオウ原子を表すときは、任意にハロゲン化
されたＣ１−Ｃ２アルキル基を表し； ・Ｒ４は： −水素原子； −炭素原子数１−６のアルキル基； −炭素原子数２−６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ハロア
ルキル、シアノアルキル、チオシアナトアルキル、アルケニルまたはアルキニル
基； −炭素原子数３−６のジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルア
ルキルまたはＮ−アルキルカルバモイルアルキル； −炭素原子数４−８のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基； −Ｒ６から選択された１−３個の基で任意に置換されたアリール基、例えば
フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル
、ピラジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、キノリニル、イソキノリニルま
たはメチレンジオキシフェニル； −アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキルまた
はアリールスルホニルアルキルを表し、ここにアリール及びアルキルなる用語は
前記の定義と同義であり； ・Ｒ５は： −水素、または、炭素原子数１−６のアルキル、ハロアルキル、アルキルス
ルホニル、ハロアルキルスルホニル基； −炭素原子数２−６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アシル
、アルケニル、アルキニル、ハロアシル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキ
シカルボニル、アルコキシアルキルスルホニル、シアノアルキルスルホニル基； −炭素原子数３−６のアルコキシアルコキシカルボニル、アルキルチオアル
コキシカルボニル、シアノアルコキシカルボニル基； −ホルミル基、または、炭素原子数３−６のシクロアルキル、アルコキシア
シル、アルキルチオアシル、シアノアシル、アルケニルカルボニル、アルキニル
カルボニル基； −炭素原子数４−８のシクロアルキルカルボニル基； −Ｒ６から選択された１−３個の基で任意に置換されたフェニル；アリール
アルキルカルボニル基特にフェニルアセチル及びフェニルプロピオニル、アリー
ルカルボニル特にベンゾイル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピリジ
ルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルフリルオキシカルボニル、テト
ラヒドロフルフリルオキシカルボニル、チエニルメトキシカルボニル、ピリジル
メトキシカルボニル、フェニル基がＲ６から選択された１−３個の基で任意に置
換されたフェノキシカルボニル若しくはフェニルチオールカルボニル、アルキル
チオールカルボニル、ハロアルキルチルカルボニル、アルコキシアルキルチオー
ルカルボニル、シアノアルキルチオールカルボニル、ベンジルチオールカルボニ
ル、フルフリルチオールカルボニル、テトラヒドロフルフリルチオールカルボニ
ル、チエニルメチルチオールカルボニル、ピリジルメチルチオールカルボニルま
たはアリールスルホニル； −以下の置換基によって任意にモノまたはジ置換されたカルバモイル基： −炭素原子数１−６のアルキルまたはハロアルキル基； −炭素原子数３−６のシクロアルキル、アルケニルまたはアルキニル基； −炭素原子数２−６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキルまたは
シアノアルキル基；または −１−３個の基Ｒ６によって任意に置換されたフェニル； −以下の置換基によって任意にモノまたはジ置換されたスルファモイル基： −炭素原子数１−６のアルキルまたはハロアルキル基； −炭素原子数３−６のシクロアルキル、アルケニルまたはアルキニル基； −炭素原子数２−６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキルまたは
シアノアルキル基；または −１−３個の基Ｒ６によって任意に置換されたフェニル； −炭素原子数３−８のアルキルチオアルキルスルホニル基または炭素原子数
３−７のシクロアルキルスルホニル基を表すか；または、 −Ｒ４とＲ５とが結合窒素原子と共に、炭素原子数１−３のアルキル基で任
意に置換されたピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノ基を形成
しており； ・Ｒ６は： −ハロゲン原子； −炭素原子数１−６のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキ
シ、アルキルチオ、ハロアルキルチオまたはアルキルスルホニル基； −炭素原子数３−６のシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルケニルオ
キシ、アルキニルオキシ、アルケニルチオ、アルキニルチオ基； −ニトロまたはシアノ基； −炭素原子数１−６のアルキルもしくはアシル基または炭素原子数２−６の
アルコキシカルボニル基で任意にモノ置換またはジ置換されたアミノ基；または
、 −Ｒ７から選択された同じまたは異なる１−３個の基で任意に置換されたフ
ェニル、フェノキシまたピリジルオキシ基を表し； ・Ｒ７は： −フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選択されたハロゲン原子； −炭素原子数１−６のアルキル基； −炭素原子数１−６のアルコキシまたはアルキルチオ基； −炭素原子数１−６のハロアルコキシまたハロアルキルチオ基；または、 −ニトリルまたはニトロ基を表す。
【００４５】 式（Ａ）の化合物の製造方法は例えば以下のスキームによって示される：
【００４６】
【化６】
【００４７】 上記のスキーム中の、基Ａｌｋ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｍ、ｐ及び
Ｗは前記と同義であり、Ｒはヒドロキシ基、炭素原子数１−６のアルコキシ基、
ベンジルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基、
炭素原子数１−６のアルキルアミノ基を表し、Ｘは、塩素、臭素及びヨウ素から
選択されたハロゲン原子またはスルフェートもしくはアルキルスルホニルオキシ
もしくはアリールスルホニルオキシ基のような離脱基を表す。
Ｗは前記と同義であり、Ｒはヒドロキシ基、炭素原子数１−６のアルコキシ基、
ベンジルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基、
炭素原子数１−６のアルキルアミノ基を表し、Ｘは、塩素、臭素及びヨウ素から
選択されたハロゲン原子またはスルフェートもしくはアルキルスルホニルオキシ
もしくはアリールスルホニルオキシ基のような離脱基を表す。
【００４８】 前出のスキーム中の、 −段階（ｉ）は本文中の以下の記載に例示された本発明の方法であり、 −段階（ａ）は従来の鹸化段階であり、 −段階（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）は国際特許ＷＯ−９８／０３４９０に記載さ
れた処理であり（該特許の詳細な記載内容は参照によって本発明に含まれるもの
とする）、 −段階（ｅ）は欧州特許公開ＥＰ−Ａ−０６２９６１６に記載された処理であ
る（該特許の詳細な記載内容は参照によって本発明に含まれるものとする）。
れた処理であり（該特許の詳細な記載内容は参照によって本発明に含まれるもの
とする）、 −段階（ｅ）は欧州特許公開ＥＰ−Ａ−０６２９６１６に記載された処理であ
る（該特許の詳細な記載内容は参照によって本発明に含まれるものとする）。
【００４９】 勿論、基Ｒが基Ｏａｌｋを表すときは、段階（ａ）及び（ｂ）は不要であり、
全体的合成スキームでは利用され得ない。
全体的合成スキームでは利用され得ない。
【００５０】 式（Ｉ）及び（ＩＩ）の中間体を利用して式（Ａ）のアミノ酸から式（Ｆ）の
化合物を得る全体的合成方法は新規であり、従って本発明の範囲に包含される。
化合物を得る全体的合成方法は新規であり、従って本発明の範囲に包含される。
【００５１】 本発明による鏡像異性的富化方法の使用を以下の代表的実施例によって説明す
るが、本発明の特徴はこれらの実施例に全く限定されない。
るが、本発明の特徴はこれらの実施例に全く限定されない。
【００５２】 実施例１ 磁気撹拌している材料計量管に、２５０ｍｇのアスペルギルスのプロテアーゼ
（Ａｍａｎｏのプロザイム６）、及び、５０ｍＭのα−フェニルアラニンメチル
エステルのラセミ混合物を含有する５ｍｌの１００ｍＭのリン酸塩バッファを順
次導入する。
（Ａｍａｎｏのプロザイム６）、及び、５０ｍＭのα−フェニルアラニンメチル
エステルのラセミ混合物を含有する５ｍｌの１００ｍＭのリン酸塩バッファを順
次導入する。
【００５３】 ３０℃で１７時間の反応後、残留エステルの鏡像体過剰率をキラルＨＰＬＣ（
高圧液体クロマトグラフィー）で測定する。残留エステルのＳ配置鏡像体過剰率
は９９．４％である。
高圧液体クロマトグラフィー）で測定する。残留エステルのＳ配置鏡像体過剰率
は９９．４％である。
【００５４】 実施例２−５ Ａｍａｎｏのプロザイム６の代わりに別の酵素をプロテアーゼとして使用して
上記の実施例１の手順で処理すると以下の結果が得られる。
上記の実施例１の手順で処理すると以下の結果が得られる。
【００５５】
【表２】
【００５６】 実施例６ 磁気撹拌している材料計量管に、０．２ｇのプロテアーゼ（プロザイム）、２
．５ｍｌの１００ｍＭ（ｐＨ７）のリン酸塩バッファ、２．５ｍｌのトルエン、
及び、０．２２３ｇのα−フェニルアラニンメチルエステルのラセミ混合物を順
次導入する。
．５ｍｌの１００ｍＭ（ｐＨ７）のリン酸塩バッファ、２．５ｍｌのトルエン、
及び、０．２２３ｇのα−フェニルアラニンメチルエステルのラセミ混合物を順
次導入する。
【００５７】 ３０℃で１２０時間の反応後、有機相を回収して蒸発させる。残留メチルエス
テルをキラルＨＰＬＣの溶出剤に入れ、次いでＡＧＰカラムに注入する。残留エ
ステルのＳ配置鏡像体過剰率は８０％である。
テルをキラルＨＰＬＣの溶出剤に入れ、次いでＡＧＰカラムに注入する。残留エ
ステルのＳ配置鏡像体過剰率は８０％である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年５月２２日（２０００．５．２２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、Ａｌｋは炭素原子数１〜６の直鎖状または分枝状アルキル基を表す〕で
示される鏡像異性的に実質的に純粋なα−フェニルアラニンエステルの製造方法
。
示される鏡像異性的に実質的に純粋なα−フェニルアラニンエステルの製造方法
。
【化２】 によって示される式（Ｆ）の化合物の製造方法であって、 スキーム中の、 ・Ｒ１はフェニル基を表し、Ｒ２はメチル基を表し； ・Ｗは酸素原子もしくはイオウ原子または基Ｓ＝Ｏを表し； ・Ｍは酸素原子もしくはイオウ原子または任意にハロゲン化されたＣＨ２基を
表し； ・ｐは０または１の整数を表し； ・Ｒ３は： −ｐが０または（Ｍ）ｐがＣＨ２基のときは、水素または任意にハロゲン化
されたＣ１−Ｃ２アルキル基を表し； −（Ｍ）ｐが酸素原子もしくはイオウ原子のときは、任意にハロゲン化され
たＣ１−Ｃ２アルキル基を表し； ・Ｒ４は： −水素原子； −炭素原子数１〜６のアルキル基； −炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ハロア
ルキル、シアノアルキル、チオシアナトアルキル、アルケニルまたはアルキニル
基； −炭素原子数３〜６のジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルア
ルキルまたはＮ−アルキルカルバモイルアルキル基； −炭素原子数４〜８のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基； −Ｒ６から選択された１〜３個の基で任意に置換されたアリール基、例えば
フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル
、ピラジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、キノリニル、イソキノリニルま
たはメチレンジオキシフェニル；または、 −アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキルまた
はアリールスルホニルアルキル基を表し、ここにアリール及びアルキルなる用語
は前記の定義と同義であり； ・Ｒ５は： −水素、または、炭素原子数１〜６のアルキル、ハロアルキル、アルキルス
ルホニル、ハロアルキルスルホニル基； −炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アシル
、アルケニル、アルキニル、ハロアシル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキ
シカルボニル、アルコキシアルキルスルホニル、シアノアルキルスルホニル基； −炭素原子数３〜６のアルコキシアルコキシカルボニル、アルキルチオアル
コキシカルボニル、シアノアルコキシカルボニル基； −ホルミル基、または、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、アルコキシア
シル、アルキルチオアシル、シアノアシル、アルケニルカルボニル、アルキニル
カルボニル基； −炭素原子数４〜８のシクロアルキルカルボニル基； −Ｒ６から選択された１〜３個の基で任意に置換されたフェニル；アリール
アルキルカルボニル基特にフェニルアセチル及びフェニルプロピオニル、アリー
ルカルボニル特にベンゾイル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピリジ
ルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルフリルオキシカルボニル、テト
ラヒドロフルフリルオキシカルボニル、チエニルメトキシカルボニル、ピリジル
メトキシカルボニル、フェニル基がＲ６から選択された１〜３個の基で任意に置
換されたフェノキシカルボニル若しくはフェニルチオールカルボニル、アルキル
チオールカルボニル、ハロアルキルチオールカルボニル、アルコキシアルキルチ
オールカルボニル、シアノアルキルチオールカルボニル、ベンジルチオールカル
ボニル、フルフリルチオールカルボニル、テトラヒドロフルフリルチオールカル
ボニル、チエニルメチルチオールカルボニル、ピリジルメチルチオールカルボニ
ルまたはアリールスルホニル； −以下の置換基によって任意にモノまたはジ置換されたカルバモイル基： −炭素原子数１〜６のアルキルまたはハロアルキル基； −炭素原子数３〜６のシクロアルキル、アルケニルまたはアルキニル基； −炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキルまたは
シアノアルキル基；または −１〜３個の基Ｒ６によって任意に置換されたフェニル； −以下の置換基によって任意にモノまたはジ置換されたスルファモイル基： −炭素原子数１〜６のアルキルまたはハロアルキル基； −炭素原子数３〜６のシクロアルキル、アルケニルまたはアルキニル基； −炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキルまたは
シアノアルキル基；または −１〜３個の基Ｒ６によって任意に置換されたフェニル； −炭素原子数３〜８のアルキルチオアルキルスルホニル基または炭素原子数
３〜７のシクロアルキルスルホニル基を表すか；または、 −Ｒ４とＲ５とが結合窒素原子と共に、炭素原子数１〜３のアルキル基で任
意に置換されたピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノ基を形成
しており； ・Ｒ６は： −ハロゲン原子； −炭素原子数１〜６のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキ
シ、アルキルチオ、ハロアルキルチオまたはアルキルスルホニル基； −炭素原子数３〜６のシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルケニルオ
キシ、アルキニルオキシ、アルケニルチオ、アルキニルチオ基； −ニトロまたはシアノ基； −炭素原子数１〜６のアルキルもしくはアシル基または炭素原子数２〜６の
アルコキシカルボニル基で任意にモノ置換またはジ置換されたアミノ基；または
、 −Ｒ７から選択された同じまたは異なる１〜３個の基で任意に置換されたフ
ェニル、フェノキシまたピリジルオキシ基を表し； ・Ｒ７は： −フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選択されたハロゲン原子； −炭素原子数１〜６のアルキル基； −炭素原子数１〜６のアルコキシまたはアルキルチオ基； −炭素原子数１〜６のハロアルコキシまたハロアルキルチオ基；または、 −ニトリルまたはニトロ基を表し； ・Ｒは、ヒドロキシ基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、ベンジルオキシ基
、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基、または、炭素原子数１
〜６のアルキルアミノ基を表し； ・Ｘは、塩素、臭素及びヨウ素から選択されたハロゲン原子、または、スルフ
ェート、アルキルスルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオキシ基のよう
な離脱基を表し； ・Ａｌｋは請求項１と同義であり、 スキーム中の、 −段階（ｉ）は請求項１から２５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）及び（ＩＩ
）の鏡像異性的に実質的に純粋なα−フェニルアラニンエステルの製造方法であ
り； −段階（ａ）は従来の鹸化段階であり； −段階（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）は本文の記載と同義であることを特
徴とする方法。
表し； ・ｐは０または１の整数を表し； ・Ｒ３は： −ｐが０または（Ｍ）ｐがＣＨ２基のときは、水素または任意にハロゲン化
されたＣ１−Ｃ２アルキル基を表し； −（Ｍ）ｐが酸素原子もしくはイオウ原子のときは、任意にハロゲン化され
たＣ１−Ｃ２アルキル基を表し； ・Ｒ４は： −水素原子； −炭素原子数１〜６のアルキル基； −炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ハロア
ルキル、シアノアルキル、チオシアナトアルキル、アルケニルまたはアルキニル
基； −炭素原子数３〜６のジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルア
ルキルまたはＮ−アルキルカルバモイルアルキル基； −炭素原子数４〜８のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基； −Ｒ６から選択された１〜３個の基で任意に置換されたアリール基、例えば
フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル
、ピラジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、キノリニル、イソキノリニルま
たはメチレンジオキシフェニル；または、 −アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキルまた
はアリールスルホニルアルキル基を表し、ここにアリール及びアルキルなる用語
は前記の定義と同義であり； ・Ｒ５は： −水素、または、炭素原子数１〜６のアルキル、ハロアルキル、アルキルス
ルホニル、ハロアルキルスルホニル基； −炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アシル
、アルケニル、アルキニル、ハロアシル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキ
シカルボニル、アルコキシアルキルスルホニル、シアノアルキルスルホニル基； −炭素原子数３〜６のアルコキシアルコキシカルボニル、アルキルチオアル
コキシカルボニル、シアノアルコキシカルボニル基； −ホルミル基、または、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、アルコキシア
シル、アルキルチオアシル、シアノアシル、アルケニルカルボニル、アルキニル
カルボニル基； −炭素原子数４〜８のシクロアルキルカルボニル基； −Ｒ６から選択された１〜３個の基で任意に置換されたフェニル；アリール
アルキルカルボニル基特にフェニルアセチル及びフェニルプロピオニル、アリー
ルカルボニル特にベンゾイル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピリジ
ルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルフリルオキシカルボニル、テト
ラヒドロフルフリルオキシカルボニル、チエニルメトキシカルボニル、ピリジル
メトキシカルボニル、フェニル基がＲ６から選択された１〜３個の基で任意に置
換されたフェノキシカルボニル若しくはフェニルチオールカルボニル、アルキル
チオールカルボニル、ハロアルキルチオールカルボニル、アルコキシアルキルチ
オールカルボニル、シアノアルキルチオールカルボニル、ベンジルチオールカル
ボニル、フルフリルチオールカルボニル、テトラヒドロフルフリルチオールカル
ボニル、チエニルメチルチオールカルボニル、ピリジルメチルチオールカルボニ
ルまたはアリールスルホニル； −以下の置換基によって任意にモノまたはジ置換されたカルバモイル基： −炭素原子数１〜６のアルキルまたはハロアルキル基； −炭素原子数３〜６のシクロアルキル、アルケニルまたはアルキニル基； −炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキルまたは
シアノアルキル基；または −１〜３個の基Ｒ６によって任意に置換されたフェニル； −以下の置換基によって任意にモノまたはジ置換されたスルファモイル基： −炭素原子数１〜６のアルキルまたはハロアルキル基； −炭素原子数３〜６のシクロアルキル、アルケニルまたはアルキニル基； −炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキルまたは
シアノアルキル基；または −１〜３個の基Ｒ６によって任意に置換されたフェニル； −炭素原子数３〜８のアルキルチオアルキルスルホニル基または炭素原子数
３〜７のシクロアルキルスルホニル基を表すか；または、 −Ｒ４とＲ５とが結合窒素原子と共に、炭素原子数１〜３のアルキル基で任
意に置換されたピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノ基を形成
しており； ・Ｒ６は： −ハロゲン原子； −炭素原子数１〜６のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキ
シ、アルキルチオ、ハロアルキルチオまたはアルキルスルホニル基； −炭素原子数３〜６のシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルケニルオ
キシ、アルキニルオキシ、アルケニルチオ、アルキニルチオ基； −ニトロまたはシアノ基； −炭素原子数１〜６のアルキルもしくはアシル基または炭素原子数２〜６の
アルコキシカルボニル基で任意にモノ置換またはジ置換されたアミノ基；または
、 −Ｒ７から選択された同じまたは異なる１〜３個の基で任意に置換されたフ
ェニル、フェノキシまたピリジルオキシ基を表し； ・Ｒ７は： −フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選択されたハロゲン原子； −炭素原子数１〜６のアルキル基； −炭素原子数１〜６のアルコキシまたはアルキルチオ基； −炭素原子数１〜６のハロアルコキシまたハロアルキルチオ基；または、 −ニトリルまたはニトロ基を表し； ・Ｒは、ヒドロキシ基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、ベンジルオキシ基
、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基、または、炭素原子数１
〜６のアルキルアミノ基を表し； ・Ｘは、塩素、臭素及びヨウ素から選択されたハロゲン原子、または、スルフ
ェート、アルキルスルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオキシ基のよう
な離脱基を表し； ・Ａｌｋは請求項１と同義であり、 スキーム中の、 −段階（ｉ）は請求項１から２５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）及び（ＩＩ
）の鏡像異性的に実質的に純粋なα−フェニルアラニンエステルの製造方法であ
り； −段階（ａ）は従来の鹸化段階であり； −段階（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）は本文の記載と同義であることを特
徴とする方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００４】 国際特許公開ＷＯ−Ａ−９６／１２０３５は、高い鏡像体過剰率を有するカル
ボン酸エステルを製造するために酵素触媒作用を利用した方法を開示している。
使用する触媒は、バクテリア、リパーゼ、プロテアーゼから選択される。この場
合にも、比較的低い鏡像体過剰率が観察され、Ｓ形鏡像異性体の場合には特に低
い鏡像体過剰率が観察される。米国特許ＵＳ５，５５２，３１８は、酵素を利用 したＤＬ−ホモフェニルアラニンのエチルエステルの富化方法を記載しているが 、観察された鏡像体過剰率に極めてばらつきがある。最後に、欧州特許出願ＥＰ １７８５５３は、α−キモトリプシンの作用によるアミノ酸の鏡像異性的富化方 法を記載している
ボン酸エステルを製造するために酵素触媒作用を利用した方法を開示している。
使用する触媒は、バクテリア、リパーゼ、プロテアーゼから選択される。この場
合にも、比較的低い鏡像体過剰率が観察され、Ｓ形鏡像異性体の場合には特に低
い鏡像体過剰率が観察される。米国特許ＵＳ５，５５２，３１８は、酵素を利用 したＤＬ−ホモフェニルアラニンのエチルエステルの富化方法を記載しているが 、観察された鏡像体過剰率に極めてばらつきがある。最後に、欧州特許出願ＥＰ １７８５５３は、α−キモトリプシンの作用によるアミノ酸の鏡像異性的富化方 法を記載している
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４５】 式（Ｆ）の化合物の製造方法は例えば以下のスキームによって示される：
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４６】
【化３】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４７】 上記のスキーム中の、基Ａｌｋ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｍ、ｐ及び
Ｗは前記と同義であり、Ｒはヒドロキシ基、炭素原子数１−６のアルコキシ基、
ベンジルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基、
炭素原子数１−６のアルキルアミノ基を表し、Ｘは、塩素、臭素及びヨウ素から
選択されたハロゲン原子またはスルフェートもしくはアルキルスルホニルオキシ
もしくはアリールスルホニルオキシ基のような離脱基を表す。
Ｗは前記と同義であり、Ｒはヒドロキシ基、炭素原子数１−６のアルコキシ基、
ベンジルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基、
炭素原子数１−６のアルキルアミノ基を表し、Ｘは、塩素、臭素及びヨウ素から
選択されたハロゲン原子またはスルフェートもしくはアルキルスルホニルオキシ
もしくはアリールスルホニルオキシ基のような離脱基を表す。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４８】 前出のスキーム中の、 −段階（ｉ）は以下の記載に例示された本発明の方法であり、 −段階（ａ）は従来の鹸化段階であり、 −段階（ｂ）は従来のエステル化反応であり、 −段階（ｃ）は、例えば国際特許出願ＷＯ９８／０３４９０に記載されている
ような、塩基性媒体中で二硫化炭素を添加する当業者に公知の環化反応であり、 −段階（ｄ）は、例えば国際特許出願ＷＯ９８／０３４９０に記載されている
ような、触媒（例えば第三アミン）の存在下で式Ｎ（Ｒ４Ｒ５）−ＮＨ２のアミ
ンを添加する段階であり、 −最終段階（ｅ）は、式Ｒ３−Ｘの化合物の添加によって対応する−Ｓ−Ｒ３ を含む化合物を生成し、次いで任意に従来技術によって酸化してイオウ原子を種
々の酸化度に酸化させるかまたは式Ｒ３−ＯＨの化合物で処理して対応する−Ｏ
−Ｒ３を含む化合物を得る段階を表す。これらの種々の反応は、当業者に公知で
あり、例えば欧州特許出願公開ＥＰ−Ａ−０６２９６１６に記載されている。
ような、塩基性媒体中で二硫化炭素を添加する当業者に公知の環化反応であり、 −段階（ｄ）は、例えば国際特許出願ＷＯ９８／０３４９０に記載されている
ような、触媒（例えば第三アミン）の存在下で式Ｎ（Ｒ４Ｒ５）−ＮＨ２のアミ
ンを添加する段階であり、 −最終段階（ｅ）は、式Ｒ３−Ｘの化合物の添加によって対応する−Ｓ−Ｒ３ を含む化合物を生成し、次いで任意に従来技術によって酸化してイオウ原子を種
々の酸化度に酸化させるかまたは式Ｒ３−ＯＨの化合物で処理して対応する−Ｏ
−Ｒ３を含む化合物を得る段階を表す。これらの種々の反応は、当業者に公知で
あり、例えば欧州特許出願公開ＥＰ−Ａ−０６２９６１６に記載されている。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年５月２３日（２０００．５．２３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５７】 ３０℃で１２０時間の反応後、有機相を回収して蒸発させる。残留メチルエス
テルをキラルＨＰＬＣの溶出剤に入れ、次いでＡＧＰカラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉ ｍ ）に注入する。残留エステルのＳ配置鏡像体過剰率は８０％である。
テルをキラルＨＰＬＣの溶出剤に入れ、次いでＡＧＰカラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉ ｍ ）に注入する。残留エステルのＳ配置鏡像体過剰率は８０％である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年８月１１日（２０００．８．１１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、Ａｌｋは炭素原子数１〜６の直鎖状または分枝状アルキル基を表す〕で
示される鏡像異性的に実質的に純粋なα−フェニルアラニンエステルの製造方法
。
示される鏡像異性的に実質的に純粋なα−フェニルアラニンエステルの製造方法
。
【化２】 によって示される式（Ｆ）の化合物の製造方法であって、 スキーム中の、 ・Ｒ１はフェニル基を表し、Ｒ２はメチル基を表し； ・Ｗは酸素原子もしくはイオウ原子または基Ｓ＝Ｏを表し； ・Ｍは酸素原子もしくはイオウ原子または任意にハロゲン化されたＣＨ２基を
表し； ・ｐは０または１の整数を表し； ・Ｒ３は： −ｐが０または（Ｍ）ｐがＣＨ２基のときは、水素または任意にハロゲン化
されたＣ１−Ｃ２アルキル基を表し； −（Ｍ）ｐが酸素原子もしくはイオウ原子のときは、任意にハロゲン化され
たＣ１−Ｃ２アルキル基を表し； ・Ｒ４は： −水素原子； −炭素原子数１〜６のアルキル基； −炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ハロア
ルキル、シアノアルキル、チオシアナトアルキル、アルケニルまたはアルキニル
基； −炭素原子数３〜６のジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルア
ルキルまたはＮ−アルキルカルバモイルアルキル； −炭素原子数４〜８のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基； −Ｒ６から選択された１−３個の基で任意に置換されたアリール基、例えば
フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル
、ピラジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、キノリニル、イソキノリニルま
たはメチレンジオキシフェニル； −アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキルまた
はアリールスルホニルアルキルを表し、ここにアリール及びアルキルなる用語は
前記の定義と同義であり； ・Ｒ５は： −水素、または、炭素原子数１〜６のアルキル、ハロアルキル、アルキルス
ルホニル、ハロアルキルスルホニル基； −炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アシル
、アルケニル、アルキニル、ハロアシル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキ
シカルボニル、アルコキシアルキルスルホニル、シアノアルキルスルホニル基； −炭素原子数３〜６のアルコキシアルコキシカルボニル、アルキルチオアル
コキシカルボニル、シアノアルコキシカルボニル基； −ホルミル基、または、炭素原子数３−６のシクロアルキル、アルコキシア
シル、アルキルチオアシル、シアノアシル、アルケニルカルボニル、アルキニル
カルボニル基； −炭素原子数４〜８のシクロアルキルカルボニル基； −Ｒ６から選択された１〜３個の基で任意に置換されたフェニル；アリール
アルキルカルボニル基特にフェニルアセチル及びフェニルプロピオニル、アリー
ルカルボニル特にベンゾイル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピリジ
ルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルフリルオキシカルボニル、テト
ラヒドロフルフリルオキシカルボニル、チエニルメトキシカルボニル、ピリジル
メトキシカルボニル、フェニル基がＲ６から選択された１−３個の基で任意に置
換されたフェノキシカルボニル若しくはフェニルチオールカルボニル、アルキル
チオールカルボニル、ハロアルキルチオールカルボニル、アルコキシアルキルチ
オールカルボニル、シアノアルキルチオールカルボニル、ベンジルチオールカル
ボニル、フルフリルチオールカルボニル、テトラヒドロフルフリルチオールカル
ボニル、チエニルメチルチオールカルボニル、ピリジルメチルチオールカルボニ
ルまたはアリールスルホニル； −以下の置換基によって任意にモノまたはジ置換されたカルバモイル基： −炭素原子数１〜６のアルキルまたはハロアルキル基； −炭素原子数３〜６のシクロアルキル、アルケニルまたはアルキニル基； −炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキルまたは
シアノアルキル基；または −１〜３個の基Ｒ６によって任意に置換されたフェニル； −以下の置換基によって任意にモノまたはジ置換されたスルファモイル基： −炭素原子数１〜６のアルキルまたはハロアルキル基； −炭素原子数３〜６のシクロアルキル、アルケニルまたはアルキニル基； −炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキルまたは
シアノアルキル基；または、 −１〜３個の基Ｒ６によって任意に置換されたフェニル； −炭素原子数３〜８のアルキルチオアルキルスルホニル基または炭素原子数
３〜７のシクロアルキルスルホニル基を表すか；または、 −Ｒ４とＲ５とが結合窒素原子と共に、炭素原子数１〜３のアルキル基で任
意に置換されたピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノ基を形成
しており； ・Ｒ６は： −ハロゲン原子； −炭素原子数１〜６のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキ
シ、アルキルチオ、ハロアルキルチオまたはアルキルスルホニル基； −炭素原子数３〜６のシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルケニルオ
キシ、アルキニルオキシ、アルケニルチオ、アルキニルチオ基； −ニトロまたはシアノ基； −炭素原子数１〜６のアルキルもしくはアシル基または炭素原子数２〜６の
アルコキシカルボニル基で任意にモノ置換またはジ置換されたアミノ基；または
、 −Ｒ７から選択された同じまたは異なる１〜３個の基で任意に置換されたフ
ェニル、フェノキシまたピリジルオキシ基を表し； ・Ｒ７は： −フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選択されたハロゲン原子； −炭素原子数１〜６のアルキル基； −炭素原子数１〜６のアルコキシまたはアルキルチオ基； −炭素原子数１〜６のハロアルコキシまたハロアルキルチオ基；または、 −ニトリルまたはニトロ基を表し； ・Ｒは、ヒドロキシ基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、ベンジルオキシ基
、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基、または、炭素原子数１
〜６のアルキルアミノ基を表し； ・Ｘは、塩素、臭素及びヨウ素から選択されたハロゲン原子、または、スルフ
ェート、アルキルスルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオキシ基のよう
な離脱基を表し； ・Ａｌｋは請求項１と同義であり、 スキーム中の、 −段階（ｉ）は請求項１から２５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）及び（ＩＩ
）の鏡像異性的に実質的に純粋なα−フェニルアラニンエステルの製造方法であ
り； −段階（ａ）は従来の鹸化段階であり； −段階（ｂ）は従来のエステル化反応であり、 −段階（ｃ）は塩基性媒体中で二硫化炭素を添加する当業者に公知の環化反応
であり、 −段階（ｄ）は触媒の存在下で式Ｎ（Ｒ４Ｒ５）−ＮＨ２のアミンを添加する
段階であり、 −最終段階（ｅ）は、式Ｒ３−Ｘの化合物の添加によって対応する−Ｓ−Ｒ３ を含む化合物を生成し、次いで任意に従来技術によって酸化してイオウ原子を種
々の酸化度に酸化させるかまたは式Ｒ３−ＯＨの化合物で処理して対応する−Ｏ
−Ｒ３を含む化合物を得る段階を表すことを特徴とする方法。
表し； ・ｐは０または１の整数を表し； ・Ｒ３は： −ｐが０または（Ｍ）ｐがＣＨ２基のときは、水素または任意にハロゲン化
されたＣ１−Ｃ２アルキル基を表し； −（Ｍ）ｐが酸素原子もしくはイオウ原子のときは、任意にハロゲン化され
たＣ１−Ｃ２アルキル基を表し； ・Ｒ４は： −水素原子； −炭素原子数１〜６のアルキル基； −炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ハロア
ルキル、シアノアルキル、チオシアナトアルキル、アルケニルまたはアルキニル
基； −炭素原子数３〜６のジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルア
ルキルまたはＮ−アルキルカルバモイルアルキル； −炭素原子数４〜８のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基； −Ｒ６から選択された１−３個の基で任意に置換されたアリール基、例えば
フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル
、ピラジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、キノリニル、イソキノリニルま
たはメチレンジオキシフェニル； −アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキルまた
はアリールスルホニルアルキルを表し、ここにアリール及びアルキルなる用語は
前記の定義と同義であり； ・Ｒ５は： −水素、または、炭素原子数１〜６のアルキル、ハロアルキル、アルキルス
ルホニル、ハロアルキルスルホニル基； −炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アシル
、アルケニル、アルキニル、ハロアシル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキ
シカルボニル、アルコキシアルキルスルホニル、シアノアルキルスルホニル基； −炭素原子数３〜６のアルコキシアルコキシカルボニル、アルキルチオアル
コキシカルボニル、シアノアルコキシカルボニル基； −ホルミル基、または、炭素原子数３−６のシクロアルキル、アルコキシア
シル、アルキルチオアシル、シアノアシル、アルケニルカルボニル、アルキニル
カルボニル基； −炭素原子数４〜８のシクロアルキルカルボニル基； −Ｒ６から選択された１〜３個の基で任意に置換されたフェニル；アリール
アルキルカルボニル基特にフェニルアセチル及びフェニルプロピオニル、アリー
ルカルボニル特にベンゾイル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピリジ
ルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルフリルオキシカルボニル、テト
ラヒドロフルフリルオキシカルボニル、チエニルメトキシカルボニル、ピリジル
メトキシカルボニル、フェニル基がＲ６から選択された１−３個の基で任意に置
換されたフェノキシカルボニル若しくはフェニルチオールカルボニル、アルキル
チオールカルボニル、ハロアルキルチオールカルボニル、アルコキシアルキルチ
オールカルボニル、シアノアルキルチオールカルボニル、ベンジルチオールカル
ボニル、フルフリルチオールカルボニル、テトラヒドロフルフリルチオールカル
ボニル、チエニルメチルチオールカルボニル、ピリジルメチルチオールカルボニ
ルまたはアリールスルホニル； −以下の置換基によって任意にモノまたはジ置換されたカルバモイル基： −炭素原子数１〜６のアルキルまたはハロアルキル基； −炭素原子数３〜６のシクロアルキル、アルケニルまたはアルキニル基； −炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキルまたは
シアノアルキル基；または −１〜３個の基Ｒ６によって任意に置換されたフェニル； −以下の置換基によって任意にモノまたはジ置換されたスルファモイル基： −炭素原子数１〜６のアルキルまたはハロアルキル基； −炭素原子数３〜６のシクロアルキル、アルケニルまたはアルキニル基； −炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキルまたは
シアノアルキル基；または、 −１〜３個の基Ｒ６によって任意に置換されたフェニル； −炭素原子数３〜８のアルキルチオアルキルスルホニル基または炭素原子数
３〜７のシクロアルキルスルホニル基を表すか；または、 −Ｒ４とＲ５とが結合窒素原子と共に、炭素原子数１〜３のアルキル基で任
意に置換されたピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノ基を形成
しており； ・Ｒ６は： −ハロゲン原子； −炭素原子数１〜６のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキ
シ、アルキルチオ、ハロアルキルチオまたはアルキルスルホニル基； −炭素原子数３〜６のシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルケニルオ
キシ、アルキニルオキシ、アルケニルチオ、アルキニルチオ基； −ニトロまたはシアノ基； −炭素原子数１〜６のアルキルもしくはアシル基または炭素原子数２〜６の
アルコキシカルボニル基で任意にモノ置換またはジ置換されたアミノ基；または
、 −Ｒ７から選択された同じまたは異なる１〜３個の基で任意に置換されたフ
ェニル、フェノキシまたピリジルオキシ基を表し； ・Ｒ７は： −フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選択されたハロゲン原子； −炭素原子数１〜６のアルキル基； −炭素原子数１〜６のアルコキシまたはアルキルチオ基； −炭素原子数１〜６のハロアルコキシまたハロアルキルチオ基；または、 −ニトリルまたはニトロ基を表し； ・Ｒは、ヒドロキシ基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、ベンジルオキシ基
、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基、または、炭素原子数１
〜６のアルキルアミノ基を表し； ・Ｘは、塩素、臭素及びヨウ素から選択されたハロゲン原子、または、スルフ
ェート、アルキルスルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオキシ基のよう
な離脱基を表し； ・Ａｌｋは請求項１と同義であり、 スキーム中の、 −段階（ｉ）は請求項１から２５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）及び（ＩＩ
）の鏡像異性的に実質的に純粋なα−フェニルアラニンエステルの製造方法であ
り； −段階（ａ）は従来の鹸化段階であり； −段階（ｂ）は従来のエステル化反応であり、 −段階（ｃ）は塩基性媒体中で二硫化炭素を添加する当業者に公知の環化反応
であり、 −段階（ｄ）は触媒の存在下で式Ｎ（Ｒ４Ｒ５）−ＮＨ２のアミンを添加する
段階であり、 −最終段階（ｅ）は、式Ｒ３−Ｘの化合物の添加によって対応する−Ｓ−Ｒ３ を含む化合物を生成し、次いで任意に従来技術によって酸化してイオウ原子を種
々の酸化度に酸化させるかまたは式Ｒ３−ＯＨの化合物で処理して対応する−Ｏ
−Ｒ３を含む化合物を得る段階を表すことを特徴とする方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】 （詳細な説明） 従って本発明は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）：
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１４】
【化３】 〔式中、Ａｌｋは、炭素原子数１−６の直鎖状または分枝状アルキル基、例えば
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、
イソ−プロピル、イソ−ブチル、イソ−ペンチル、イソ−ヘキシル、ｔｅｒｔｉ
ｏ−ブチル、ｔｅｒｔｉｏ−ペンチル、ｔｅｒｔｉｏ−ヘキシル、ネオ−ペンチ
ルまたはネオ−ヘキシルを表す〕で示される鏡像異性的に実質的に純粋なα−フ
ェニルアラニンエステルの新規な製造方法であって、α−フェニルアラニンエス
テルの鏡像異性体混合物を、遊離形態または吸収もしくは固定された形態のＰＬ Ｅ酵素（ブタ肝エステラーゼ）以外の リパーゼ、エステラーゼまたはプロテアー
ゼに接触させることを特徴とする方法に関する。
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、
イソ−プロピル、イソ−ブチル、イソ−ペンチル、イソ−ヘキシル、ｔｅｒｔｉ
ｏ−ブチル、ｔｅｒｔｉｏ−ペンチル、ｔｅｒｔｉｏ−ヘキシル、ネオ−ペンチ
ルまたはネオ−ヘキシルを表す〕で示される鏡像異性的に実質的に純粋なα−フ
ェニルアラニンエステルの新規な製造方法であって、α−フェニルアラニンエス
テルの鏡像異性体混合物を、遊離形態または吸収もしくは固定された形態のＰＬ Ｅ酵素（ブタ肝エステラーゼ）以外の リパーゼ、エステラーゼまたはプロテアー
ゼに接触させることを特徴とする方法に関する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２５】
【表１】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２６】 プロテアーゼとしては、アスペルギルス（ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）のプロテ
アーゼ（例えば、ＡｍａｎｏのプロザイムまたはＳｉｇｍａのプロテアーゼＰ４
０３２）、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒまたはＮｏｖｏのズブチリシン、Ｎｏｖｏのバ
イオフィード（Ｂｉｏｆｅｅｄ）及びトリプシンが好ましい。
アーゼ（例えば、ＡｍａｎｏのプロザイムまたはＳｉｇｍａのプロテアーゼＰ４
０３２）、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒまたはＮｏｖｏのズブチリシン、Ｎｏｖｏのバ
イオフィード（Ｂｉｏｆｅｅｄ）及びトリプシンが好ましい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２７】 リパーゼ及びエステラーゼとしては、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒのキラザイムＬ２
、Ｌ５、Ｌ７及びＥ１のようなリパーゼが特に好ましい。
、Ｌ５、Ｌ７及びＥ１のようなリパーゼが特に好ましい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 233/84 Ｃ０７Ｄ 233/84 233/86 233/86 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ Ｆターム(参考） 4B064 AE29 CA21 CB03 CC03 CC05 CC06 CC07 CD13 CD27 DA01 4C086 BC38 GA16 NA03 ZB35
Claims (26)
- 【請求項１】 α−フェニルアラニンエステルの鏡像異性体混合物をリパー
ゼ、プロテアーゼまたはエステラーゼのような酵素に接触させることを特徴とす
る、式（Ｉ）及び（ＩＩ）： 【化１】 〔式中、Ａｌｋは炭素原子数１〜６の直鎖状または分枝状アルキル基を表す〕で
示される鏡像異性的に実質的に純粋なα−フェニルアラニンエステルの製造方法
。 - 【請求項２】 “Ａｌｋ”がメチル基を表すことを特徴とする請求項１に記
載の方法。 - 【請求項３】 “Ａｌｋ”がエチル基を表すことを特徴とする請求項１に記
載の方法。 - 【請求項４】 鏡像異性的に実質的に純粋なエステルがＳ配置を有しており
、使用される酵素がプロテアーゼであることを特徴とする請求項１から３のいず
れか一項に記載の方法。 - 【請求項５】 プロテアーゼが、バイオフィード、プロザイム、ズブチリシ
ン、ズブチリシンＡ、トリプシン、プロテアーゼＰＳ、Ｐ５１４７及びＰ４０３
２から選択されることを特徴とする請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】 プロテアーゼが、アスペルギルスのプロテアーゼ即ちプロザ
イムもしくはプロテアーゼＰ４０３２、またはズブチリシン、またはバイオフィ
ードまたはトリプシンであることを特徴とする請求項４または５に記載の方法。 - 【請求項７】 プロテアーゼがプロザイムであることを特徴とする請求項４
から６のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項８】 鏡像異性的に実質的に純粋なエステルがＲ配置であり、使用
される酵素がリパーゼまたはエステラーゼであることを特徴とする請求項１から
３のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項９】 リパーゼまたはエステラーゼが、リゾープスのリパーゼＡ、
リパーゼＣＥ、キラザイムＥ１、キラザイムＬ１、キラザイムＬ２、キラザイム
Ｌ３、キラザイムＬ４、キラザイムＬ５、キラザイムＬ６、キラザイムＬ７、キ
ラザイムＬ８、リパーゼＧＣ、Ｌ３００１、Ｌ３１２６、膵リパーゼＬ１１５Ｐ
及びリパーゼＰＬＥから選択されることを特徴とする請求項８に記載の方法。 - 【請求項１０】 リパーゼまたはエステラーゼが、キラザイムＬ２、Ｌ５、
Ｌ７及びＥ１並びにリパーゼＰＬＥから選択されることを特徴とする請求項８ま
たは９に記載の方法。 - 【請求項１１】 実質的に純粋な鏡像異性体が８０％を上回る鏡像体過剰率
で得られることを特徴とする請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１２】 鏡像体過剰率が９０％を上回る値であることを特徴とする
請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１３】 使用される酵素が未精製であるかまたは部分精製もしくは
完全精製されていることを特徴とする請求項１から１２のいずれか一項に記載の
方法。 - 【請求項１４】 反応媒体が均質相であることを特徴とする請求項１から１
３のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１５】 反応媒体が不均質相であることを特徴とする請求項１から
１３のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１６】 酵素が反応媒体中で遊離していることを特徴とする請求項
１から１５のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１７】 酵素が支持体に固定されていることを特徴とする請求項１
から１５のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１８】 反応媒体が５〜１０の範囲のｐＨを有することを特徴とす
る請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１９】 反応温度が４℃から７０℃の範囲であることを特徴とする
請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項２０】 反応時間が１時間から１２０時間の範囲であることを特徴
とする請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項２１】 反応時間が１０時間から６０時間の範囲であることを特徴
とする請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項２２】 反応媒体が１種または複数の芳香族溶媒を含むことを特徴
とする請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項２３】 溶媒がトルエンまたはモノクロロベンゼンであることを特
徴とする請求項２２に記載の方法。 - 【請求項２４】 請求項１に記載の式（Ｉ）のエステルのＳ形鏡像異性体を
得るための完全精製または部分精製されたプロテアーゼ型酵素の使用。 - 【請求項２５】 請求項１に記載の式（Ｉ）のエステルのＳ形鏡像異性体を
得るためにプロテアーゼとして使用されるプロザイムの使用。 - 【請求項２６】 反応スキーム： 【化２】 によって示される式（Ａ）の化合物の製造方法であって、 スキーム中の、 ・Ｒ１はフェニル基を表し、Ｒ２はメチル基を表し； ・Ｗは酸素原子もしくはイオウ原子または基Ｓ＝Ｏを表し； ・Ｍは酸素原子もしくはイオウ原子または任意にハロゲン化されたＣＨ２基を
表し； ・ｐは０または１の整数を表し； ・Ｒ３は： −ｐが０または（Ｍ）ｐがＣＨ２基のときは、水素または任意にハロゲン化
されたＣ１−Ｃ２アルキル基を表し； −（Ｍ）ｐが酸素原子もしくはイオウ原子のときは、任意にハロゲン化され
たＣ１−Ｃ２アルキル基を表し； ・Ｒ４は： −水素原子； −炭素原子数１〜６のアルキル基； −炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ハロア
ルキル、シアノアルキル、チオシアナトアルキル、アルケニルまたはアルキニル
基； −炭素原子数３〜６のジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルア
ルキルまたはＮ−アルキルカルバモイルアルキル基； −炭素原子数４〜８のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルアルキル基； −Ｒ６から選択された１〜３個の基で任意に置換されたアリール基、例えば
フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル
、ピラジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、キノリニル、イソキノリニルま
たはメチレンジオキシフェニル；または、 −アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキルまた
はアリールスルホニルアルキル基を表し、ここにアリール及びアルキルなる用語
は前記の定義と同義であり； ・Ｒ５は： −水素、または、炭素原子数１〜６のアルキル、ハロアルキル、アルキルス
ルホニル、ハロアルキルスルホニル基； −炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アシル
、アルケニル、アルキニル、ハロアシル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキ
シカルボニル、アルコキシアルキルスルホニル、シアノアルキルスルホニル基； −炭素原子数３〜６のアルコキシアルコキシカルボニル、アルキルチオアル
コキシカルボニル、シアノアルコキシカルボニル基； −ホルミル基、または、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、アルコキシア
シル、アルキルチオアシル、シアノアシル、アルケニルカルボニル、アルキニル
カルボニル基； −炭素原子数４〜８のシクロアルキルカルボニル基； −Ｒ６から選択された１〜３個の基で任意に置換されたフェニル；アリール
アルキルカルボニル基特にフェニルアセチル及びフェニルプロピオニル、アリー
ルカルボニル特にベンゾイル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピリジ
ルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルフリルオキシカルボニル、テト
ラヒドロフルフリルオキシカルボニル、チエニルメトキシカルボニル、ピリジル
メトキシカルボニル、フェニル基がＲ６から選択された１〜３個の基で任意に置
換されたフェノキシカルボニル若しくはフェニルチオールカルボニル、アルキル
チオールカルボニル、ハロアルキルチオールカルボニル、アルコキシアルキルチ
オールカルボニル、シアノアルキルチオールカルボニル、ベンジルチオールカル
ボニル、フルフリルチオールカルボニル、テトラヒドロフルフリルチオールカル
ボニル、チエニルメチルチオールカルボニル、ピリジルメチルチオールカルボニ
ルまたはアリールスルホニル； −以下の置換基によって任意にモノまたはジ置換されたカルバモイル基： −炭素原子数１〜６のアルキルまたはハロアルキル基； −炭素原子数３〜６のシクロアルキル、アルケニルまたはアルキニル基； −炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキルまたは
シアノアルキル基；または −１〜３個の基Ｒ６によって任意に置換されたフェニル； −以下の置換基によって任意にモノまたはジ置換されたスルファモイル基： −炭素原子数１〜６のアルキルまたはハロアルキル基； −炭素原子数３〜６のシクロアルキル、アルケニルまたはアルキニル基； −炭素原子数２〜６のアルコキシアルキル、アルキルチオアルキルまたは
シアノアルキル基；または −１〜３個の基Ｒ６によって任意に置換されたフェニル； −炭素原子数３〜８のアルキルチオアルキルスルホニル基または炭素原子数
３〜７のシクロアルキルスルホニル基を表すか；または、 −Ｒ４とＲ５とが結合窒素原子と共に、炭素原子数１〜３のアルキル基で任
意に置換されたピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノ基を形成
しており； ・Ｒ６は： −ハロゲン原子； −炭素原子数１〜６のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキ
シ、アルキルチオ、ハロアルキルチオまたはアルキルスルホニル基； −炭素原子数３〜６のシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルケニルオ
キシ、アルキニルオキシ、アルケニルチオ、アルキニルチオ基； −ニトロまたはシアノ基； −炭素原子数１〜６のアルキルもしくはアシル基または炭素原子数２〜６の
アルコキシカルボニル基で任意にモノ置換またはジ置換されたアミノ基；または
、 −Ｒ７から選択された同じまたは異なる１〜３個の基で任意に置換されたフ
ェニル、フェノキシまたピリジルオキシ基を表し； ・Ｒ７は： −フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選択されたハロゲン原子； −炭素原子数１〜６のアルキル基； −炭素原子数１〜６のアルコキシまたはアルキルチオ基； −炭素原子数１〜６のハロアルコキシまたハロアルキルチオ基；または、 −ニトリルまたはニトロ基を表し； ・Ｒは、ヒドロキシ基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、ベンジルオキシ基
、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基、または、炭素原子数１
〜６のアルキルアミノ基を表し； ・Ｘは、塩素、臭素及びヨウ素から選択されたハロゲン原子、または、スルフ
ェート、アルキルスルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオキシ基のよう
な離脱基を表し； ・Ａｌｋは請求項１と同義であり、 スキーム中の、 −段階（ｉ）は請求項１から２５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）及び（ＩＩ
）の鏡像異性的に実質的に純粋なα−フェニルアラニンエステルの製造方法であ
り； −段階（ａ）は従来の鹸化段階であり； −段階（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）は本文の記載と同義であることを特
徴とする方法。
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