JP2001161392A - ラセミ化触媒を使用するアミノ酸およびアミノ酸誘導体のエナンチオ選択的な製造方法 - Google Patents
ラセミ化触媒を使用するアミノ酸およびアミノ酸誘導体のエナンチオ選択的な製造方法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ラセミ化触媒を使用するアミノ酸またはアミ
ノ酸エステル誘導体のそれらエステルからのエナンチオ
選択的な製造方法を提供することである。 【解決手段】 本発明は、式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ3は、酸性プロトンを有する基である。〕で
表されるラセミ化触媒の存在で、アミノ酸またはアミノ
酸誘導体エステルのエナンチオマーおよび／またはジア
ステレオマーの混合物を反応させることによって、アミ
ノ酸またはアミノ酸エステル誘導体をそれらエステルか
らエナンチオ選択的に製造するための方法；および、ラ
セミ化触媒としてのこのような芳香族アルデヒドの使用
に係る。
ノ酸エステル誘導体のそれらエステルからのエナンチオ
選択的な製造方法を提供することである。 【解決手段】 本発明は、式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ3は、酸性プロトンを有する基である。〕で
表されるラセミ化触媒の存在で、アミノ酸またはアミノ
酸誘導体エステルのエナンチオマーおよび／またはジア
ステレオマーの混合物を反応させることによって、アミ
ノ酸またはアミノ酸エステル誘導体をそれらエステルか
らエナンチオ選択的に製造するための方法；および、ラ
セミ化触媒としてのこのような芳香族アルデヒドの使用
に係る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ラセミ化触媒の存在で
のアミノ酸エステルまたはその誘導体の酵素を使用する
動的ラセミ体分割(kinetic racemate resolution)のた
めの方法を記載する。
のアミノ酸エステルまたはその誘導体の酵素を使用する
動的ラセミ体分割(kinetic racemate resolution)のた
めの方法を記載する。
【０００２】
【従来の技術】エナンチオマー的に純粋なアミノ酸およ
びその誘導体は、有機化合物のとりわけ重要な類であ
る。生物化学的な重要性に加えて、アミノ酸誘導体は、
活性化合物中間体、農業用化学薬品、食品添加物として
および工業的ファインケミカルズとして、多大な経済的
興味を有する。アミノ酸を製造するための工業的方法
は、概して、古典的な方法、例えば、ストレッカー合
成、続く、エステル化およびラセミ体の分割に基づく。
このような３工程プロセスの利点は、特に、出発物質の
価格および入手可能性、および、個々の反応工程の実施
容易性にある。
びその誘導体は、有機化合物のとりわけ重要な類であ
る。生物化学的な重要性に加えて、アミノ酸誘導体は、
活性化合物中間体、農業用化学薬品、食品添加物として
および工業的ファインケミカルズとして、多大な経済的
興味を有する。アミノ酸を製造するための工業的方法
は、概して、古典的な方法、例えば、ストレッカー合
成、続く、エステル化およびラセミ体の分割に基づく。
このような３工程プロセスの利点は、特に、出発物質の
価格および入手可能性、および、個々の反応工程の実施
容易性にある。
【０００３】エナンチオマーに富むアミノ酸またはその
誘導体は、安価な酵素の存在で、多数の官能化されたア
ミノ酸エステルで種々のアミノ酸エステルをエナンチオ
選択的に酵素を使用してラセミ体を分割することによっ
て得られる。総説としては、例えば、M. A. Verkhovska
ya,I. A. Yamskov,Russ. Chem. Rev. 1991, 60, 1163;
および、H. Stecher, K. Faber, Synthesis, 1997, 1が
挙げられる。しかし、ラセミ体を分割するためのこれら
方法は、（１バッチ工程につき最高で５０％収率とい
う）ラセミ体分割工程における不十分な原子経済性(ato
m economy)しか有せず、所望されないアミノ酸エステル
の厄介な除去、続く、ラセミ化という欠点を有する。
誘導体は、安価な酵素の存在で、多数の官能化されたア
ミノ酸エステルで種々のアミノ酸エステルをエナンチオ
選択的に酵素を使用してラセミ体を分割することによっ
て得られる。総説としては、例えば、M. A. Verkhovska
ya,I. A. Yamskov,Russ. Chem. Rev. 1991, 60, 1163;
および、H. Stecher, K. Faber, Synthesis, 1997, 1が
挙げられる。しかし、ラセミ体を分割するためのこれら
方法は、（１バッチ工程につき最高で５０％収率とい
う）ラセミ体分割工程における不十分な原子経済性(ato
m economy)しか有せず、所望されないアミノ酸エステル
の厄介な除去、続く、ラセミ化という欠点を有する。
【０００４】例として、［Ｌ］−２−アミノ−４−メチ
ルホスフィノ酪酸（Ｌ−Ｐｔｃ）を使用し、エナンチオ
マー的に純粋なアミノ酸の合成に伴う問題を示す。Ｌ−
Ｐｔｃは、微生物を使用して得られる文献（ＤＥ ２２
３６ ５９９）より公知の抗生物質の構成部分であ
り、加水分解によってこの抗生物質から製造することが
できる。この発酵法は、効率が悪いので、Ｐｔｃを化学
的に合成する必要がある。ラセミの活性物質は、容易に
得ることができるものの、エナンチオマーに富むＬ−Ｐ
ｔｃは、製造することが比較的難しい。
ルホスフィノ酪酸（Ｌ−Ｐｔｃ）を使用し、エナンチオ
マー的に純粋なアミノ酸の合成に伴う問題を示す。Ｌ−
Ｐｔｃは、微生物を使用して得られる文献（ＤＥ ２２
３６ ５９９）より公知の抗生物質の構成部分であ
り、加水分解によってこの抗生物質から製造することが
できる。この発酵法は、効率が悪いので、Ｐｔｃを化学
的に合成する必要がある。ラセミの活性物質は、容易に
得ることができるものの、エナンチオマーに富むＬ−Ｐ
ｔｃは、製造することが比較的難しい。
【０００５】公知の合成ルートは、Ｌ−Ｐｔｃの工業的
な製造のために適していないので、ＤＬ−Ｐｔｃラセミ
体を分割するための方法が開発された。かくして、Ｎ−
アシル化ＤＬ−Ｐｔｃ誘導体の酵素を使用する脱アシル
化が多数文献に記載されている（ＵＳ４，２２６２９４
１；ＥＰ ３５８ ４２８；ＥＰ ３４２ ５７５；Ｅ
Ｐ ３０１ ３９１；ＥＰ ０５４ ８９７；ＥＰ ３
８２ １１３）。ＤＬ−Ｐｔｃの対応するアミド類の動
的ラセミ体分割も、また、公知である（ＥＰ６９０ １
３３）。記載されている動的ラセミ体分割反応は、これ
ら反応における転化が５０％までという制限があり、反
応生成物を未反応の出発物質から複雑な方法で分離する
必要があるので、重大な欠点を有する。Ｐｔｃの場合、
これは、高度に類似した物理学的化学的性質により、非
常に複雑である。さらに、第２のプロセス工程におい
て、回収された出発物質は、再使用することができる
が、再使用前に、ラセミ化する必要がある。
な製造のために適していないので、ＤＬ−Ｐｔｃラセミ
体を分割するための方法が開発された。かくして、Ｎ−
アシル化ＤＬ−Ｐｔｃ誘導体の酵素を使用する脱アシル
化が多数文献に記載されている（ＵＳ４，２２６２９４
１；ＥＰ ３５８ ４２８；ＥＰ ３４２ ５７５；Ｅ
Ｐ ３０１ ３９１；ＥＰ ０５４ ８９７；ＥＰ ３
８２ １１３）。ＤＬ−Ｐｔｃの対応するアミド類の動
的ラセミ体分割も、また、公知である（ＥＰ６９０ １
３３）。記載されている動的ラセミ体分割反応は、これ
ら反応における転化が５０％までという制限があり、反
応生成物を未反応の出発物質から複雑な方法で分離する
必要があるので、重大な欠点を有する。Ｐｔｃの場合、
これは、高度に類似した物理学的化学的性質により、非
常に複雑である。さらに、第２のプロセス工程におい
て、回収された出発物質は、再使用することができる
が、再使用前に、ラセミ化する必要がある。
【０００６】このような背景に対して、アミノ酸エステ
ルの望ましくないエナンチオマーが反応条件下でラセミ
化され、出発物質がほとんど完全にエナンチオマー的に
純粋なアミノ酸に転化されうる動力学的(dynamic)ラセ
ミ体分割は、非常に興味深い。
ルの望ましくないエナンチオマーが反応条件下でラセミ
化され、出発物質がほとんど完全にエナンチオマー的に
純粋なアミノ酸に転化されうる動力学的(dynamic)ラセ
ミ体分割は、非常に興味深い。
【０００７】Augusteおよび共同研究者（ＥＰ ０ ０
８９ ８８６， １９８３）とChenおよび共同研究者
(J. Org. Chem. 1994, 59, 7580)とは、触媒としてピリ
ドキサール−５−ホスフェートを使用する、酵素の存在
におけるアミノ酸エステルのラセミ化を記載している。
ここで、最初に、アミノ酸エステルの動力学的ラセミ体
分割が可能であることが立証されたが、この変法は、触
媒の価格が極めて高価であり、適当なアミノ酸エステル
をラセミ化するために、大量のピリドキサール−５−リ
ン酸塩−通常、２０ｍｏｌ％−１００ｍｏｌ％を必要と
する欠点を有する。経済的な観点から、Ｃｈｅｎ ｅｔ
ａｌ．によって記載された変法よりもなお簡単なラセ
ミ体分割が、さらに、コスト有効的である。
８９ ８８６， １９８３）とChenおよび共同研究者
(J. Org. Chem. 1994, 59, 7580)とは、触媒としてピリ
ドキサール−５−ホスフェートを使用する、酵素の存在
におけるアミノ酸エステルのラセミ化を記載している。
ここで、最初に、アミノ酸エステルの動力学的ラセミ体
分割が可能であることが立証されたが、この変法は、触
媒の価格が極めて高価であり、適当なアミノ酸エステル
をラセミ化するために、大量のピリドキサール−５−リ
ン酸塩−通常、２０ｍｏｌ％−１００ｍｏｌ％を必要と
する欠点を有する。経済的な観点から、Ｃｈｅｎ ｅｔ
ａｌ．によって記載された変法よりもなお簡単なラセ
ミ体分割が、さらに、コスト有効的である。
【０００８】文献(Parmar et al., J. Org. Chem. 199
6, 61, 1223)に従えば、さらなる反応工程において、大
量の、すなわち、少なくとも化学量論的な量のアルデヒ
ドを使用する時、さらにコスト有効的なアルデヒドのみ
しか使用して満足な収率をもたらすことができず、シッ
フ塩基が発生し、シッフ塩基は、ついで、酵素を使用す
る加水分解に賦されなければならない。
6, 61, 1223)に従えば、さらなる反応工程において、大
量の、すなわち、少なくとも化学量論的な量のアルデヒ
ドを使用する時、さらにコスト有効的なアルデヒドのみ
しか使用して満足な収率をもたらすことができず、シッ
フ塩基が発生し、シッフ塩基は、ついで、酵素を使用す
る加水分解に賦されなければならない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】上述した理由により、
コスト有効的であり、酵素を使用するラセミ体分割の条
件下で、アミノ酸エステルをラセミ化し、エナンチオマ
ー的に富む形で、高収率かつ高純度で、少量の触媒のみ
を使用して、アミノ酸を得ることのできる新規触媒シス
テムについて多大の必要性が存在する。
コスト有効的であり、酵素を使用するラセミ体分割の条
件下で、アミノ酸エステルをラセミ化し、エナンチオマ
ー的に富む形で、高収率かつ高純度で、少量の触媒のみ
を使用して、アミノ酸を得ることのできる新規触媒シス
テムについて多大の必要性が存在する。
【００１０】
【課題を解決するための手段】特許請求する方法は、単
純なラセミ化触媒の少量の存在におけるアミノ酸カルボ
ン酸エステルまたはアミノ酸誘導体のカルボン酸の酵素
を使用する立体識別的なエステル開裂およびそのエステ
ルの同時ラセミ化によってこれら要件を満たす。驚くべ
きことに、選択した条件下で、カルボン酸エステルは、
溶解させたＬ−またはＤ−アミノ酸の存在で選択的にラ
セミ化しうることが見出された。生成物は、５０％より
も高い収率でエナンチオマーに富む形で得られる。
純なラセミ化触媒の少量の存在におけるアミノ酸カルボ
ン酸エステルまたはアミノ酸誘導体のカルボン酸の酵素
を使用する立体識別的なエステル開裂およびそのエステ
ルの同時ラセミ化によってこれら要件を満たす。驚くべ
きことに、選択した条件下で、カルボン酸エステルは、
溶解させたＬ−またはＤ−アミノ酸の存在で選択的にラ
セミ化しうることが見出された。生成物は、５０％より
も高い収率でエナンチオマーに富む形で得られる。
【００１１】したがって、本発明は、簡単な標準的方法
によってＬ−またはＤ−アミノ酸へと転化することので
きるエナンチオマー的に富むＬ−またはＤ−アミノ酸お
よびそれらの誘導体または前駆体を製造するための新規
方法を提供する。本発明は、また、請求項１に特許請求
した芳香族アルデヒドのラセミ化触媒としての使用を提
供する。
によってＬ−またはＤ−アミノ酸へと転化することので
きるエナンチオマー的に富むＬ−またはＤ−アミノ酸お
よびそれらの誘導体または前駆体を製造するための新規
方法を提供する。本発明は、また、請求項１に特許請求
した芳香族アルデヒドのラセミ化触媒としての使用を提
供する。
【００１２】アミノ酸またはアミノ酸誘導体のそれらの
エステルからのエナンチオ選択的な製造方法は、均質ま
たは不均質、水性、水性−有機または有機媒体中、式
（Ｉ）：
エステルからのエナンチオ選択的な製造方法は、均質ま
たは不均質、水性、水性−有機または有機媒体中、式
（Ｉ）：
【００１３】
【化４】
【００１４】〔式中、Ｒ3は、酸性プロトンを有し、好
ましくは、ｐＫｓ２−７を有し、例えば、ＣＯＯＨ、Ｏ
Ｈ、ＳＨ、ＳＯ3Ｈ、Ｂ（ＯＨ）2、ＮＨＣＯＣＨ3およ
びＰＯ（ＯＨ）2からなる群よりなる基であり；Ｒ4−Ｒ
7は、相互に独立に、水素；アルキル；Ｏ−アルキル；
ＣＯＯ−アルキル；Ｏ−アリール；アリール；フッ素；
塩素；臭素；ヨウ素；ＯＨ；ＮＯ2；ＮＯ；Ｓｉ（アル
キル）3；ＣＮ；ＣＯＯＨ；ＣＨＯ；ＳＯ3Ｈ；ＮＨ2；
ＮＨ（アルキル）；Ｎ（アルキル）2；ＰＯ（アルキ
ル）2；ＳＯ2（アルキル）；ＳＯ（アルキル）；Ｃ
Ｆ3；ＮＨＣＯ（アルキル）；ＣＯＮＨ2；ＣＯ（アルキ
ル）；ＮＨＣＯＨ；ＮＨＣＯＯ（アルキル）；ＣＯ（ア
リール）；ＣＯＯ（アリール）；ＰＯ（アリール）2；
ＰＯ3Ｈ2；ＰＯ（Ｏアルキル）2；ＳＯ3（アルキル）；
ＰＯ（Ｏアリール）2；ＰＯ（Ｏアルキル）（Ｏアリー
ル）；ＰＯ（アリールアルキル）；ＳＯ（アリール）；
ＳＯ2（アリール）；ＳＯ3（アリール）；Ｎ（アリー
ル）2；ＮＨ（アリール）；Ｎ（アリールアルキル）；
ＮＨＣＯ（アリール）であり；Ｒ8は、水素；アルキル
またはアリールであり；アルキルは、１−１８個の炭素
原子を有する脂肪族炭素基であり；これは、直鎖、分岐
鎖、飽和または不飽和および／または環式であり；アリ
ールは、４−１４個の炭素原子を含有する５員環−、６
員環−または７員環の芳香族リングであり；このリング
は、縮合していてもよく；Ｎ，Ｏ，Ｓのような０―３個
のヘテロ原子を含有してもよく；アルキルおよびアリー
ル基とも、相互に独立に、水素；アルキル；Ｏ−アルキ
ル；ＣＯＯ−アルキル；Ｏ−アリール；アリール；フッ
素；塩素；臭素；ヨウ素；ＯＨ；ＮＯ2；ＮＯ；Ｓｉ
（アルキル）3；ＣＮ；ＣＯＯＨ；ＣＨＯ；ＳＯ3Ｈ；Ｎ
Ｈ2；ＮＨ（アルキル）；Ｎ（アルキル）2；ＰＯ（アル
キル）2；ＳＯ2（アルキル）；ＳＯ（アルキル）；ＣＦ
3；ＮＨＣＯ（アルキル）；ＣＯＮＨ2；ＣＯ（アルキ
ル）；ＮＨＣＯＨ；ＮＨＣＯＯ（アルキル）；ＣＯ（ア
リール）；ＣＯＯ（アリール）；ＰＯ（アリール）2；
ＰＯ3Ｈ2；ＰＯ（Ｏアルキル）2；ＳＯ3（アルキル）；
ＰＯ（Ｏアリール）2；ＰＯ（Ｏアルキル）（Ｏアリー
ル）；ＰＯ（アリールアルキル）；ＳＯ（アリール）；
ＳＯ2（アリール）；ＳＯ3（アリール）；Ｎ（アリー
ル）2；ＮＨ（アリール）；Ｎ（アリールアルキル）；
ＮＨＣＯ（アリール）である６個までのさらなる置換基
を有してもよく；アルキルおよびアリール基は、上記定
義した通りであり；Ｒ7およびＲ8は、また、縮合環シス
テムが存在するように、共有結合によって結合されてい
てもよい。〕で表されるラセミ化触媒の存在；および、
所望により、エナンチオ選択的にエステルを開裂する、
好ましくは、式（ＩＩ）で表される化合物の立体選択的
な加水分解またはアルコーリシスのための固定化された
酵素〔ここで、酵素は、例えば、カンディーダ、ソイド
モーナスおよびアスペルギラス(Candida,Pseudomonas a
nd Aspergillus)由来の微生物起源の哺乳動物肝臓また
は膵臓からの、例えば、リパーゼまたはエステラーゼ；
または、バシラス(Bacillus)からのプロテーアーゼであ
る。〕の存在で、１０−１００℃の温度で、適当な場合
には、補助溶剤および緩衝液の存在で、そのエステルの
エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー混合物
〔ここで、反応混合物は、好ましくは、２−５０重量％
のアミノ酸エステルを含む。〕を反応させることによっ
て行われる。
ましくは、ｐＫｓ２−７を有し、例えば、ＣＯＯＨ、Ｏ
Ｈ、ＳＨ、ＳＯ3Ｈ、Ｂ（ＯＨ）2、ＮＨＣＯＣＨ3およ
びＰＯ（ＯＨ）2からなる群よりなる基であり；Ｒ4−Ｒ
7は、相互に独立に、水素；アルキル；Ｏ−アルキル；
ＣＯＯ−アルキル；Ｏ−アリール；アリール；フッ素；
塩素；臭素；ヨウ素；ＯＨ；ＮＯ2；ＮＯ；Ｓｉ（アル
キル）3；ＣＮ；ＣＯＯＨ；ＣＨＯ；ＳＯ3Ｈ；ＮＨ2；
ＮＨ（アルキル）；Ｎ（アルキル）2；ＰＯ（アルキ
ル）2；ＳＯ2（アルキル）；ＳＯ（アルキル）；Ｃ
Ｆ3；ＮＨＣＯ（アルキル）；ＣＯＮＨ2；ＣＯ（アルキ
ル）；ＮＨＣＯＨ；ＮＨＣＯＯ（アルキル）；ＣＯ（ア
リール）；ＣＯＯ（アリール）；ＰＯ（アリール）2；
ＰＯ3Ｈ2；ＰＯ（Ｏアルキル）2；ＳＯ3（アルキル）；
ＰＯ（Ｏアリール）2；ＰＯ（Ｏアルキル）（Ｏアリー
ル）；ＰＯ（アリールアルキル）；ＳＯ（アリール）；
ＳＯ2（アリール）；ＳＯ3（アリール）；Ｎ（アリー
ル）2；ＮＨ（アリール）；Ｎ（アリールアルキル）；
ＮＨＣＯ（アリール）であり；Ｒ8は、水素；アルキル
またはアリールであり；アルキルは、１−１８個の炭素
原子を有する脂肪族炭素基であり；これは、直鎖、分岐
鎖、飽和または不飽和および／または環式であり；アリ
ールは、４−１４個の炭素原子を含有する５員環−、６
員環−または７員環の芳香族リングであり；このリング
は、縮合していてもよく；Ｎ，Ｏ，Ｓのような０―３個
のヘテロ原子を含有してもよく；アルキルおよびアリー
ル基とも、相互に独立に、水素；アルキル；Ｏ−アルキ
ル；ＣＯＯ−アルキル；Ｏ−アリール；アリール；フッ
素；塩素；臭素；ヨウ素；ＯＨ；ＮＯ2；ＮＯ；Ｓｉ
（アルキル）3；ＣＮ；ＣＯＯＨ；ＣＨＯ；ＳＯ3Ｈ；Ｎ
Ｈ2；ＮＨ（アルキル）；Ｎ（アルキル）2；ＰＯ（アル
キル）2；ＳＯ2（アルキル）；ＳＯ（アルキル）；ＣＦ
3；ＮＨＣＯ（アルキル）；ＣＯＮＨ2；ＣＯ（アルキ
ル）；ＮＨＣＯＨ；ＮＨＣＯＯ（アルキル）；ＣＯ（ア
リール）；ＣＯＯ（アリール）；ＰＯ（アリール）2；
ＰＯ3Ｈ2；ＰＯ（Ｏアルキル）2；ＳＯ3（アルキル）；
ＰＯ（Ｏアリール）2；ＰＯ（Ｏアルキル）（Ｏアリー
ル）；ＰＯ（アリールアルキル）；ＳＯ（アリール）；
ＳＯ2（アリール）；ＳＯ3（アリール）；Ｎ（アリー
ル）2；ＮＨ（アリール）；Ｎ（アリールアルキル）；
ＮＨＣＯ（アリール）である６個までのさらなる置換基
を有してもよく；アルキルおよびアリール基は、上記定
義した通りであり；Ｒ7およびＲ8は、また、縮合環シス
テムが存在するように、共有結合によって結合されてい
てもよい。〕で表されるラセミ化触媒の存在；および、
所望により、エナンチオ選択的にエステルを開裂する、
好ましくは、式（ＩＩ）で表される化合物の立体選択的
な加水分解またはアルコーリシスのための固定化された
酵素〔ここで、酵素は、例えば、カンディーダ、ソイド
モーナスおよびアスペルギラス(Candida,Pseudomonas a
nd Aspergillus)由来の微生物起源の哺乳動物肝臓また
は膵臓からの、例えば、リパーゼまたはエステラーゼ；
または、バシラス(Bacillus)からのプロテーアーゼであ
る。〕の存在で、１０−１００℃の温度で、適当な場合
には、補助溶剤および緩衝液の存在で、そのエステルの
エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー混合物
〔ここで、反応混合物は、好ましくは、２−５０重量％
のアミノ酸エステルを含む。〕を反応させることによっ
て行われる。
【００１５】本発明に従う方法は、経済的であり、簡単
な方法でかつ迅速に行うことができる。反応は、等モル
量の光学的に純粋な助剤を必要とせず、得ることが困難
な高価な試薬を必要とせず、過剰量の溶剤を必要とせ
ず、複雑なプロセス工程を必要としない。反応が終了し
た後、エナンチオマーに富む生成物は、例えば、抽出ま
たは結晶化による簡単な最終精製に賦される。Ｒ3がＯ
ＨまたはＣＯＯＨであり；Ｒ4−Ｒ7が、相互に独立に、
水素；アルキル；Ｏ−アルキル；Ｏ−アリール；アリー
ル；フッ素；塩素；臭素；ＯＨ；ＮＯ2；ＣＮ；ＣＨ
Ｏ；ＳＯ3Ｈ；ＰＯ（アルキル）2；ＳＯ2（アルキ
ル）；ＣＦ3；ＮＨＣＯ（アルキル）；ＣＯＮＨ2；ＣＯ
（アルキル）；ＣＯ（アリール）；ＣＯＯ（アリー
ル）；ＰＯ3Ｈ2；ＳＯ3（アルキル）であり；Ｒ8が水
素；アルキルまたはアリールであり；Ｒ7およびＲ 8が、
また、縮合環システムが、例えば、置換されたインダノ
ンまたはフルオレノンにおいて存在するように、共有結
合によって結合されていてもよい式（Ｉ）で表されるラ
セミ化触媒が好ましい。
な方法でかつ迅速に行うことができる。反応は、等モル
量の光学的に純粋な助剤を必要とせず、得ることが困難
な高価な試薬を必要とせず、過剰量の溶剤を必要とせ
ず、複雑なプロセス工程を必要としない。反応が終了し
た後、エナンチオマーに富む生成物は、例えば、抽出ま
たは結晶化による簡単な最終精製に賦される。Ｒ3がＯ
ＨまたはＣＯＯＨであり；Ｒ4−Ｒ7が、相互に独立に、
水素；アルキル；Ｏ−アルキル；Ｏ−アリール；アリー
ル；フッ素；塩素；臭素；ＯＨ；ＮＯ2；ＣＮ；ＣＨ
Ｏ；ＳＯ3Ｈ；ＰＯ（アルキル）2；ＳＯ2（アルキ
ル）；ＣＦ3；ＮＨＣＯ（アルキル）；ＣＯＮＨ2；ＣＯ
（アルキル）；ＣＯ（アリール）；ＣＯＯ（アリー
ル）；ＰＯ3Ｈ2；ＳＯ3（アルキル）であり；Ｒ8が水
素；アルキルまたはアリールであり；Ｒ7およびＲ 8が、
また、縮合環システムが、例えば、置換されたインダノ
ンまたはフルオレノンにおいて存在するように、共有結
合によって結合されていてもよい式（Ｉ）で表されるラ
セミ化触媒が好ましい。
【００１６】特に好ましいラセミ化触媒は、Ｒ3がＯＨ
であり；Ｒ4−Ｒ7が、相互に独立に、水素；フッ素；塩
素；臭素；ＮＯ2；ＣＮ；ＣＨＯ；ＳＯ3Ｈ；ＣＦ3；Ｃ
Ｏ−アルキル；ＣＯ−アリールであり；Ｒ8が水素であ
る式（Ｉ）で表される以下の化合物である。
であり；Ｒ4−Ｒ7が、相互に独立に、水素；フッ素；塩
素；臭素；ＮＯ2；ＣＮ；ＣＨＯ；ＳＯ3Ｈ；ＣＦ3；Ｃ
Ｏ−アルキル；ＣＯ−アリールであり；Ｒ8が水素であ
る式（Ｉ）で表される以下の化合物である。
【００１７】ラセミ化触媒の基Ｒ3の触媒活性は、電子
吸引性置換基によって高めることができる。したがっ
て、少なくとも１個の電子吸引性置換基、特に、基Ｒ4
−Ｒ7の群からのＯＣＯ（アルキル）；フッ素；塩素；
臭素；ヨウ素；ＯＨ；ＮＯ2；ＮＯ；ＣＮ；ＣＯＯＨ；
ＣＨＯ；ＳＯ3Ｈ；ＣＦ3；ＣＯ（アルキル）；ＣＯ（ア
リール）；ＣＯＯ（アリール）；ＰＯ（アリール）2；
ＳＯ3（アルキル）置換基を有する式（Ｉ）で表される
化合物が好ましい。特に好ましくは、基Ｒ4および／ま
たはＲ6がこのような置換基である。芳香族リングの空
位における電子供与性置換基、好ましくは、基Ｒ5およ
び／またはＲ7としての電子供与性置換基の助けを借り
て、触媒−基質化合物の安定性を低下させることが可能
であり、かくして、反応速度および触媒消費を低下させ
ることが可能である。式（Ｉ）で表されるラセミ化触媒
を、それらの置換パターンにより、種々の反応条件、特
に、種々の基質に、簡単かつ容易に、適合させることが
できるということは、本発明のさらなる利点である。ま
た、種々の媒体への溶解性は、置換基によって、改良す
ることができる。
吸引性置換基によって高めることができる。したがっ
て、少なくとも１個の電子吸引性置換基、特に、基Ｒ4
−Ｒ7の群からのＯＣＯ（アルキル）；フッ素；塩素；
臭素；ヨウ素；ＯＨ；ＮＯ2；ＮＯ；ＣＮ；ＣＯＯＨ；
ＣＨＯ；ＳＯ3Ｈ；ＣＦ3；ＣＯ（アルキル）；ＣＯ（ア
リール）；ＣＯＯ（アリール）；ＰＯ（アリール）2；
ＳＯ3（アルキル）置換基を有する式（Ｉ）で表される
化合物が好ましい。特に好ましくは、基Ｒ4および／ま
たはＲ6がこのような置換基である。芳香族リングの空
位における電子供与性置換基、好ましくは、基Ｒ5およ
び／またはＲ7としての電子供与性置換基の助けを借り
て、触媒−基質化合物の安定性を低下させることが可能
であり、かくして、反応速度および触媒消費を低下させ
ることが可能である。式（Ｉ）で表されるラセミ化触媒
を、それらの置換パターンにより、種々の反応条件、特
に、種々の基質に、簡単かつ容易に、適合させることが
できるということは、本発明のさらなる利点である。ま
た、種々の媒体への溶解性は、置換基によって、改良す
ることができる。
【００１８】好ましい基質は、式（ＩＩ）：
【００１９】
【化５】
【００２０】〔式中、Ｒ1およびＲ2は、相互に独立に、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘ
テロアリール基であり；アルキル、アルケニルおよびア
ルキニルは、直鎖、分岐鎖および／または環式である１
−１８個の炭素原子を有する脂肪族炭素基であり；アリ
ールは、４−１４個の炭素原子を含有する５員環−、６
員環−または７−員環芳香族リングであり、このリング
は、縮合していてもよく；Ｎ，Ｏ，Ｓのような０−３個
のヘテロ原子を含有してもよく；アルキルおよびアリー
ル基とも、所望により、相互に独立に、水素；アルキ
ル；Ｏ−アルキル；ＯＣＯ−アルキル；Ｏ−アリール；
アリール；フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；ＯＨ；Ｎ
Ｏ2；ＮＯ；Ｓｉ（アルキル）3；ＣＮ；ＣＯＯＨ；ＣＨ
Ｏ；ＳＯ3Ｈ；ＮＨ2；ＮＨ（アルキル）；Ｎ（アルキ
ル）2；ＰＯ（アルキル）2；ＳＯ2（アルキル）；ＳＯ
（アルキル）；Ｓ−アルキル；ＣＦ3；ＮＨＣＯ（アル
キル）；ＣＯＮＨ2；ＣＯ（アルキル）；ＮＨＣＯＨ；
ＮＨＣＯＯ（アルキル）；ＣＯ（アリール）；ＣＯＯ
（アリール）；ＰＯ（アリール）2；ＰＯ3Ｈ2；ＰＯ
（Ｏアルキル）2；ＰＯ（Ｏ−アリール）；ＰＯ（Ｏア
ルキル）（Ｏ−アリール）；ＰＯ（Ｏ−アルキル）（ア
ルキル）；ＰＯ（Ｏアルキル）（アリール）；ＰＯ（Ｏ
アリール）（アルキル）；ＰＯ2Ｈ（アルキル）；ＰＯ2
Ｈ（アリール）；ＰＯ（ＯＨ）（アルキル）；ＰＯ（Ｏ
Ｈ）（アリール）；ＳＯ3（アルキル）；ＰＯ（Ｏアリ
ール）2；ＰＯ（アリールアルキル）；ＳＯ（アリー
ル）；ＳＯ2（アリール）；ＳＯ3（アリール）；Ｎ（ア
リール）2；ＮＨ（アリール）；Ｎ（アリールアルキ
ル）；ＮＨＣＯ（アリール）である６個までのさらなる
置換基を有してもよく；Ｒ1は、また、ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ
（アリール）2；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ3Ｈ2；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ
（Ｏアルキル）2；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏアリール）2；Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏアルキル）（Ｏアリール）；ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＰＯ（Ｏアルキル）（アルキル）；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ
（Ｏアルキル）（アリール）；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏアリ
ール）（アルキル）；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ2Ｈ（アルキ
ル）；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ2Ｈ（アリール）であってもよ
く；アルキルおよびアリールは、上記定義した通りであ
る。〕で表される化合物である。
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘ
テロアリール基であり；アルキル、アルケニルおよびア
ルキニルは、直鎖、分岐鎖および／または環式である１
−１８個の炭素原子を有する脂肪族炭素基であり；アリ
ールは、４−１４個の炭素原子を含有する５員環−、６
員環−または７−員環芳香族リングであり、このリング
は、縮合していてもよく；Ｎ，Ｏ，Ｓのような０−３個
のヘテロ原子を含有してもよく；アルキルおよびアリー
ル基とも、所望により、相互に独立に、水素；アルキ
ル；Ｏ−アルキル；ＯＣＯ−アルキル；Ｏ−アリール；
アリール；フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；ＯＨ；Ｎ
Ｏ2；ＮＯ；Ｓｉ（アルキル）3；ＣＮ；ＣＯＯＨ；ＣＨ
Ｏ；ＳＯ3Ｈ；ＮＨ2；ＮＨ（アルキル）；Ｎ（アルキ
ル）2；ＰＯ（アルキル）2；ＳＯ2（アルキル）；ＳＯ
（アルキル）；Ｓ−アルキル；ＣＦ3；ＮＨＣＯ（アル
キル）；ＣＯＮＨ2；ＣＯ（アルキル）；ＮＨＣＯＨ；
ＮＨＣＯＯ（アルキル）；ＣＯ（アリール）；ＣＯＯ
（アリール）；ＰＯ（アリール）2；ＰＯ3Ｈ2；ＰＯ
（Ｏアルキル）2；ＰＯ（Ｏ−アリール）；ＰＯ（Ｏア
ルキル）（Ｏ−アリール）；ＰＯ（Ｏ−アルキル）（ア
ルキル）；ＰＯ（Ｏアルキル）（アリール）；ＰＯ（Ｏ
アリール）（アルキル）；ＰＯ2Ｈ（アルキル）；ＰＯ2
Ｈ（アリール）；ＰＯ（ＯＨ）（アルキル）；ＰＯ（Ｏ
Ｈ）（アリール）；ＳＯ3（アルキル）；ＰＯ（Ｏアリ
ール）2；ＰＯ（アリールアルキル）；ＳＯ（アリー
ル）；ＳＯ2（アリール）；ＳＯ3（アリール）；Ｎ（ア
リール）2；ＮＨ（アリール）；Ｎ（アリールアルキ
ル）；ＮＨＣＯ（アリール）である６個までのさらなる
置換基を有してもよく；Ｒ1は、また、ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ
（アリール）2；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ3Ｈ2；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ
（Ｏアルキル）2；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏアリール）2；Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏアルキル）（Ｏアリール）；ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＰＯ（Ｏアルキル）（アルキル）；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ
（Ｏアルキル）（アリール）；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏアリ
ール）（アルキル）；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ2Ｈ（アルキ
ル）；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ2Ｈ（アリール）であってもよ
く；アルキルおよびアリールは、上記定義した通りであ
る。〕で表される化合物である。
【００２１】式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｒ
1は、好ましくは、ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（アリール）2；ＣＨ
2ＣＨ2ＰＯ3Ｈ2；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏアルキル）2；Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏアリール）2；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏア
ルキル）（Ｏアリール）；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏアルキ
ル）（アルキル）；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏアルキル）（ア
リール）；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏアリール）（アルキ
ル）；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ2Ｈ（アルキル）；ＣＨ2ＣＨ2Ｐ
Ｏ2Ｈ（アリール）；（Ｃ4−Ｃ14）アリール；（Ｃ1−
Ｃ18）アルキル；（Ｃ2−Ｃ18）アルケニルまたは（Ｃ3
−Ｃ18）アルキニル；ＣnＨ2n（シクロアルキル）（こ
こで、ｎ＝１−１８）を表し；これは、分岐または直鎖
であってもよく；また、これは、相互に独立に、水素；
アルキル；Ｏ（アルキル）、Ｏ（アリール）；アリー
ル；フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；ＯＨ；ＮＯ2；Ｃ
Ｎ；ＣＯＯＨ；ＣＨＯ；ＮＨ2；ＮＨ（アルキル）；Ｎ
（アルキル）2；ＰＯ（アルキル）2；ＳＯ2（アルキ
ル）；ＣＦ3；ＮＨＣＯ（アルキル）；ＣＯＮＨ2；ＣＯ
（アルキル）；ＮＨＣＯＨ；ＮＨＣＯＯ（アルキル）；
ＣＯ（アリール）；ＣＯＯ（アリール）；ＰＯ（アリー
ル）2；ＰＯ3Ｈ2；ＰＯ（Ｏアルキル）2である１−６個
の置換基によって置換されていてもよく；アリールは、
４―１４個の炭素原子を含有する５員環−、６−員環ま
たは７−員環の芳香族リングであり；このリングは、縮
合していてもよく；Ｎ，Ｏ，Ｓのような０―３個のヘテ
ロ原子を含有してもよく；Ｒ2は、好ましくは、（Ｃ4−
Ｃ14）アリール；（Ｃ1−Ｃ12）アルケニルまたは（Ｃ3
−Ｃ12）アルキニル；ＣnＨ2n（シクロアルキル）（こ
こで、ｎ＝１−１２）を表し；これは、分岐または直鎖
であってもよく；これは、相互に独立に、アリール；フ
ッ素；塩素；臭素；ヨウ素；ＮＯ２；ＣＮ；ＣＦ３；メ
トキシおよび／またはＣＯＯＲ9（ここで、Ｒ9＝メチル
またはエチル）である１−３個の置換基によって置換さ
れていてもよく；これは、フッ素；塩素；臭素；ヨウ
素；ＣＦ3およびメトキシからなる群より選択される置
換基によって置換されていてもよい。
1は、好ましくは、ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（アリール）2；ＣＨ
2ＣＨ2ＰＯ3Ｈ2；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏアルキル）2；Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏアリール）2；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏア
ルキル）（Ｏアリール）；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏアルキ
ル）（アルキル）；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏアルキル）（ア
リール）；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏアリール）（アルキ
ル）；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ2Ｈ（アルキル）；ＣＨ2ＣＨ2Ｐ
Ｏ2Ｈ（アリール）；（Ｃ4−Ｃ14）アリール；（Ｃ1−
Ｃ18）アルキル；（Ｃ2−Ｃ18）アルケニルまたは（Ｃ3
−Ｃ18）アルキニル；ＣnＨ2n（シクロアルキル）（こ
こで、ｎ＝１−１８）を表し；これは、分岐または直鎖
であってもよく；また、これは、相互に独立に、水素；
アルキル；Ｏ（アルキル）、Ｏ（アリール）；アリー
ル；フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；ＯＨ；ＮＯ2；Ｃ
Ｎ；ＣＯＯＨ；ＣＨＯ；ＮＨ2；ＮＨ（アルキル）；Ｎ
（アルキル）2；ＰＯ（アルキル）2；ＳＯ2（アルキ
ル）；ＣＦ3；ＮＨＣＯ（アルキル）；ＣＯＮＨ2；ＣＯ
（アルキル）；ＮＨＣＯＨ；ＮＨＣＯＯ（アルキル）；
ＣＯ（アリール）；ＣＯＯ（アリール）；ＰＯ（アリー
ル）2；ＰＯ3Ｈ2；ＰＯ（Ｏアルキル）2である１−６個
の置換基によって置換されていてもよく；アリールは、
４―１４個の炭素原子を含有する５員環−、６−員環ま
たは７−員環の芳香族リングであり；このリングは、縮
合していてもよく；Ｎ，Ｏ，Ｓのような０―３個のヘテ
ロ原子を含有してもよく；Ｒ2は、好ましくは、（Ｃ4−
Ｃ14）アリール；（Ｃ1−Ｃ12）アルケニルまたは（Ｃ3
−Ｃ12）アルキニル；ＣnＨ2n（シクロアルキル）（こ
こで、ｎ＝１−１２）を表し；これは、分岐または直鎖
であってもよく；これは、相互に独立に、アリール；フ
ッ素；塩素；臭素；ヨウ素；ＮＯ２；ＣＮ；ＣＦ３；メ
トキシおよび／またはＣＯＯＲ9（ここで、Ｒ9＝メチル
またはエチル）である１−３個の置換基によって置換さ
れていてもよく；これは、フッ素；塩素；臭素；ヨウ
素；ＣＦ3およびメトキシからなる群より選択される置
換基によって置換されていてもよい。
【００２２】式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｒ
1は、特に好ましくは、ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏアルキル）
（アルキル）；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏアルキル）アリー
ル；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏアリール）（アルキル）；ＣＨ
2ＣＨ2ＰＯ2Ｈ（アルキル）；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ2Ｈ（アリ
ール）；（Ｃ5−Ｃ12）アリール；（Ｃ1−Ｃ16）アルキ
ル；（Ｃ2−Ｃ16）アルケニルまたは（Ｃ3−Ｃ16）アル
キニル；ＣnＨ2n（シクロアルキル）（ここで、ｎ＝１
−１６）であり；これは、分岐または直鎖であってもよ
く；また、これは、相互に独立に、水素；アルキル；Ｏ
（アルキル）、Ｏ（アリール）；アリール；フッ素；塩
素；臭素；ヨウ素；ＯＨ；ＮＯ2；ＣＮ；ＣＯＯＨ；Ｃ
ＨＯ；ＮＨ2；ＮＨ（アルキル）；Ｎ（アルキル）2；Ｃ
Ｆ3；ＮＨＣＯ（アルキル）；ＣＯＮＨ2；ＣＯ（アルキ
ル）；ＮＨＣＯＨ；ＮＨＣＯＯ（アルキル）；ＣＯ（ア
リール）；ＣＯＯ（アリール）である１−４個の置換基
によって置換されていてもよく；アリールは、４―１２
個の炭素原子を含有する５員環−、６員環−または７−
員環の芳香族リングであってもよく；このリングは、縮
合していてもよく；Ｎ，Ｏ，Ｓのような０―３個のヘテ
ロ原子を含有してもよく；Ｒ2は、特に好ましくは、
（Ｃ4−Ｃ10）アリール；（Ｃ1−Ｃ10）アルキル；（Ｃ
2−Ｃ10）アルケニルまたは（Ｃ3−Ｃ10）アルキニル；
ＣnＨ2n（シクロアルキル）（ここで、ｎ＝１−１０）
であり；これは、分岐または直鎖であってもよく；これ
は、相互に独立に、アリール；フッ素；塩素；臭素；ヨ
ウ素；ＮＯ2；ＣＮ；ＣＦ3；メトキシおよび／またはＣ
ＯＯＲ9（ここで、Ｒ9＝メチルまたはエチル）である１
−３個の置換基によって置換されていてもよく；これ
は、フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；ＣＦ3およびメトキ
シからなる群よりの置換基によって置換されていてもよ
い。
1は、特に好ましくは、ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏアルキル）
（アルキル）；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏアルキル）アリー
ル；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏアリール）（アルキル）；ＣＨ
2ＣＨ2ＰＯ2Ｈ（アルキル）；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ2Ｈ（アリ
ール）；（Ｃ5−Ｃ12）アリール；（Ｃ1−Ｃ16）アルキ
ル；（Ｃ2−Ｃ16）アルケニルまたは（Ｃ3−Ｃ16）アル
キニル；ＣnＨ2n（シクロアルキル）（ここで、ｎ＝１
−１６）であり；これは、分岐または直鎖であってもよ
く；また、これは、相互に独立に、水素；アルキル；Ｏ
（アルキル）、Ｏ（アリール）；アリール；フッ素；塩
素；臭素；ヨウ素；ＯＨ；ＮＯ2；ＣＮ；ＣＯＯＨ；Ｃ
ＨＯ；ＮＨ2；ＮＨ（アルキル）；Ｎ（アルキル）2；Ｃ
Ｆ3；ＮＨＣＯ（アルキル）；ＣＯＮＨ2；ＣＯ（アルキ
ル）；ＮＨＣＯＨ；ＮＨＣＯＯ（アルキル）；ＣＯ（ア
リール）；ＣＯＯ（アリール）である１−４個の置換基
によって置換されていてもよく；アリールは、４―１２
個の炭素原子を含有する５員環−、６員環−または７−
員環の芳香族リングであってもよく；このリングは、縮
合していてもよく；Ｎ，Ｏ，Ｓのような０―３個のヘテ
ロ原子を含有してもよく；Ｒ2は、特に好ましくは、
（Ｃ4−Ｃ10）アリール；（Ｃ1−Ｃ10）アルキル；（Ｃ
2−Ｃ10）アルケニルまたは（Ｃ3−Ｃ10）アルキニル；
ＣnＨ2n（シクロアルキル）（ここで、ｎ＝１−１０）
であり；これは、分岐または直鎖であってもよく；これ
は、相互に独立に、アリール；フッ素；塩素；臭素；ヨ
ウ素；ＮＯ2；ＣＮ；ＣＦ3；メトキシおよび／またはＣ
ＯＯＲ9（ここで、Ｒ9＝メチルまたはエチル）である１
−３個の置換基によって置換されていてもよく；これ
は、フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；ＣＦ3およびメトキ
シからなる群よりの置換基によって置換されていてもよ
い。
【００２３】式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｒ
1は、特に非常に好ましくは、ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏアル
キル）ＣＨ3；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏ−アリール）ＣＨ3；
ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ2Ｈ（ＣＨ3）；（Ｃ5−Ｃ10）アリー
ル；（Ｃ1−Ｃ14）アルキル；（Ｃ2−Ｃ14）アルケニル
または（Ｃ3−Ｃ14）アルキニル；ＣnＨ2n（シクロアル
キル）（ここで、ｎ＝１−１４）であり；これは、分岐
または直鎖であってもよく；これは、また、相互に独立
に、水素；アルキル；Ｏ（アルキル）、Ｏ（アリー
ル）；アリール；フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；ＯＨ；
ＮＯ2；ＣＮ；ＣＯＯＨ；ＣＨＯ；ＮＨ2；ＮＨ（アルキ
ル）；Ｎ（アルキル）2；ＣＦ3；ＮＨＣＯ（アルキ
ル）；ＣＯＮＨ2；ＣＯ（アルキル）；；ＣＯ（アリー
ル）；ＣＯＯ（アリール）である１−３個の置換基によ
って置換されていてもよく；アリールは、４―１０個の
炭素原子を含有する５員環−、６員環−または７−員環
の芳香族リングであってもよく；このリングは、縮合し
ていてもよく；Ｎ，Ｏ，Ｓのような０−３個のヘテロ原
子を含有してもよく；Ｒ2は、特に非常に好ましくは、
（Ｃ4−Ｃ10）アリール；（Ｃ1−Ｃ10）アルキル；（Ｃ
2−Ｃ10）アルケニルまたは（Ｃ3−Ｃ10）アルキニル；
ＣnＨ2n（シクロアルキル）（ここで、ｎ＝１−１０）
であり；これは、分岐または直鎖であってもよく；これ
は、相互に独立に、フェニル；フッ素；塩素；臭素；ヨ
ウ素；ＮＯ２；ＣＮ；ＣＦ3；メトキシおよび／または
ＣＯＯＲ9（ここで、Ｒ9＝メチルまたはエチル）である
１−３個の置換基によって置換されていてもよい。
1は、特に非常に好ましくは、ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏアル
キル）ＣＨ3；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏ−アリール）ＣＨ3；
ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ2Ｈ（ＣＨ3）；（Ｃ5−Ｃ10）アリー
ル；（Ｃ1−Ｃ14）アルキル；（Ｃ2−Ｃ14）アルケニル
または（Ｃ3−Ｃ14）アルキニル；ＣnＨ2n（シクロアル
キル）（ここで、ｎ＝１−１４）であり；これは、分岐
または直鎖であってもよく；これは、また、相互に独立
に、水素；アルキル；Ｏ（アルキル）、Ｏ（アリー
ル）；アリール；フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；ＯＨ；
ＮＯ2；ＣＮ；ＣＯＯＨ；ＣＨＯ；ＮＨ2；ＮＨ（アルキ
ル）；Ｎ（アルキル）2；ＣＦ3；ＮＨＣＯ（アルキ
ル）；ＣＯＮＨ2；ＣＯ（アルキル）；；ＣＯ（アリー
ル）；ＣＯＯ（アリール）である１−３個の置換基によ
って置換されていてもよく；アリールは、４―１０個の
炭素原子を含有する５員環−、６員環−または７−員環
の芳香族リングであってもよく；このリングは、縮合し
ていてもよく；Ｎ，Ｏ，Ｓのような０−３個のヘテロ原
子を含有してもよく；Ｒ2は、特に非常に好ましくは、
（Ｃ4−Ｃ10）アリール；（Ｃ1−Ｃ10）アルキル；（Ｃ
2−Ｃ10）アルケニルまたは（Ｃ3−Ｃ10）アルキニル；
ＣnＨ2n（シクロアルキル）（ここで、ｎ＝１−１０）
であり；これは、分岐または直鎖であってもよく；これ
は、相互に独立に、フェニル；フッ素；塩素；臭素；ヨ
ウ素；ＮＯ２；ＣＮ；ＣＦ3；メトキシおよび／または
ＣＯＯＲ9（ここで、Ｒ9＝メチルまたはエチル）である
１−３個の置換基によって置換されていてもよい。
【００２４】本方法は、好ましくは、以下のように行わ
れる。例えば、Ｒ2＝ＣＨ3−Ｃ8Ｈ1 7である式（ＩＩ）
で表されるエステルを水−またはアルコール含有溶液中
でリパーゼ、エステラーゼまたはプロテアーゼと混合
し、攪拌する。
れる。例えば、Ｒ2＝ＣＨ3−Ｃ8Ｈ1 7である式（ＩＩ）
で表されるエステルを水−またはアルコール含有溶液中
でリパーゼ、エステラーゼまたはプロテアーゼと混合
し、攪拌する。
【００２５】例えば、上記溶液をリン酸塩またはＴＲＩ
Ｓ〔＝トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン〕緩衝
液で緩衝するか、または、塩基、例えば、アンモニアま
たは水酸化ナトリウム水溶液を連続的に加えることが有
益である。好ましい緩衝範囲は、ｐＨ６．５−９．５で
ある。所望される中間体または最終生成物が直接得られ
るように、中和条件を選択することができる。例えば、
アンモニアを使用して、中和を行う場合には、直接、化
合物ＩＩＩｂ）（以下、参照）を得ることが可能であ
る。
Ｓ〔＝トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン〕緩衝
液で緩衝するか、または、塩基、例えば、アンモニアま
たは水酸化ナトリウム水溶液を連続的に加えることが有
益である。好ましい緩衝範囲は、ｐＨ６．５−９．５で
ある。所望される中間体または最終生成物が直接得られ
るように、中和条件を選択することができる。例えば、
アンモニアを使用して、中和を行う場合には、直接、化
合物ＩＩＩｂ）（以下、参照）を得ることが可能であ
る。
【００２６】補助溶剤を添加することがさらに有益であ
るかもしれない。適した補助溶剤としては、例えば、ジ
メトキシエタン、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、
ジオキサン、ヘキサン、ｔ−ブチルメチルエーテルおよ
びｔ−ブタノールが挙げられる。溶液中の補助溶剤の量
は、好ましくは、１０−９０％である。
るかもしれない。適した補助溶剤としては、例えば、ジ
メトキシエタン、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、
ジオキサン、ヘキサン、ｔ−ブチルメチルエーテルおよ
びｔ−ブタノールが挙げられる。溶液中の補助溶剤の量
は、好ましくは、１０−９０％である。
【００２７】好ましい酵素は、リパーゼおよびプロテー
ゼ、例えば、α−キモトリプシン（ウシの膵臓からのＥ
Ｃ３．４．２１．１(Fluka Chemie AG)）；アルカラー
ゼ〔バシラスリケニフォルミス(Bachilus licheniformi
s)からのＥＣ３．４．２１．１４プロテアーゼ(Novo In
dustri A/S Denmark)〕、サブチリジン〔バシラスリケ
ニフォルミス(Bacillus licheniformis)からのＥＣ３．
４．２１．６２プロテアーゼ(Fluka Chemie AG)〕、キ
ラザイムＰ−１(Roche Diagnostics)；登録商標ChiroCl
ec-BL(Altus Biologics)またはブタの膵臓からのリパー
ゼ（ＰＰＬ，ＥＣ３．１．１．３(Sigma Chemical C
o.)）である。
ゼ、例えば、α−キモトリプシン（ウシの膵臓からのＥ
Ｃ３．４．２１．１(Fluka Chemie AG)）；アルカラー
ゼ〔バシラスリケニフォルミス(Bachilus licheniformi
s)からのＥＣ３．４．２１．１４プロテアーゼ(Novo In
dustri A/S Denmark)〕、サブチリジン〔バシラスリケ
ニフォルミス(Bacillus licheniformis)からのＥＣ３．
４．２１．６２プロテアーゼ(Fluka Chemie AG)〕、キ
ラザイムＰ−１(Roche Diagnostics)；登録商標ChiroCl
ec-BL(Altus Biologics)またはブタの膵臓からのリパー
ゼ（ＰＰＬ，ＥＣ３．１．１．３(Sigma Chemical C
o.)）である。
【００２８】上記した酵素は、各場合において、遊離ま
たは固定化された形で（固定化した生物を使用する触
媒、W. Hartmeier, Springer Verlag Berlin, 1988）使
用することができる。反応速度および意図する反応時間
に応じ、および、酵素のタイプ（例えば、遊離または固
定化された）に応じて、酵素の量は、自由に選択され、
簡単な予備実験によって容易に決定することができる。
たは固定化された形で（固定化した生物を使用する触
媒、W. Hartmeier, Springer Verlag Berlin, 1988）使
用することができる。反応速度および意図する反応時間
に応じ、および、酵素のタイプ（例えば、遊離または固
定化された）に応じて、酵素の量は、自由に選択され、
簡単な予備実験によって容易に決定することができる。
【００２９】溶剤に基づき、反応混合物は、好ましく
は、２−５０重量％のエステルを含有し、特に好ましく
は、５−２０重量％のエステルを含有する。反応温度
は、０℃−１００℃であり、好ましくは、２０℃−８０
℃、特に好ましくは、２０℃−６０℃である。
は、２−５０重量％のエステルを含有し、特に好ましく
は、５−２０重量％のエステルを含有する。反応温度
は、０℃−１００℃であり、好ましくは、２０℃−８０
℃、特に好ましくは、２０℃−６０℃である。
【００３０】カルボン酸エステルは、アミノ酸またはそ
の誘導体から公知のエステル化法によって製造すること
が有益である(Haslam, Tetrahedron 1980, 36, 2409; H
ofle, Steglich, Vorbruggen, Angew. Chem. 1978, 90,
602)。
の誘導体から公知のエステル化法によって製造すること
が有益である(Haslam, Tetrahedron 1980, 36, 2409; H
ofle, Steglich, Vorbruggen, Angew. Chem. 1978, 90,
602)。
【００３１】本発明に従う方法に従えば、ラセミ化触媒
は、基質、すなわち、アミノ酸エステルまたはアミノ酸
エステル誘導体に基づき、触媒量使用される。基質に基
づき、概して、２０ｍｏｌ％−０．０１ｍｏｌ％、好ま
しくは、１５−０．１ｍｏｌ％、特に好ましくは、１０
−０．１ｍｏｌ％が使用される。
は、基質、すなわち、アミノ酸エステルまたはアミノ酸
エステル誘導体に基づき、触媒量使用される。基質に基
づき、概して、２０ｍｏｌ％−０．０１ｍｏｌ％、好ま
しくは、１５−０．１ｍｏｌ％、特に好ましくは、１０
−０．１ｍｏｌ％が使用される。
【００３２】本発明に従う方法の１つの実施態様は、
〔Ｌ〕−２−アミノ−４−メチルホスフィノ酪酸（Ｌ−
ホスフィノトリシン、Ｌ−Ｐｔｃ）またはそのアンモニ
ウム塩のエナンチオ選択的な製造である。従来、ＤＬ−
Ｐｔｃまたはそのアンモニウム塩のほとんどラセミの混
合物が除草剤として使用されている。除草作用は、主と
して、Ｌ−形（Ｌ−ＩＩＩａ；Ｌ−ホスフィノトリシ
ン；Ｌ−Ｐｔｃまたはそのアンモニウム塩Ｌ−ＩＩＩ
ｂ）によって示され、他方、各エナンチオマーＤ−形
は、ほとんど有効ではない。
〔Ｌ〕−２−アミノ−４−メチルホスフィノ酪酸（Ｌ−
ホスフィノトリシン、Ｌ−Ｐｔｃ）またはそのアンモニ
ウム塩のエナンチオ選択的な製造である。従来、ＤＬ−
Ｐｔｃまたはそのアンモニウム塩のほとんどラセミの混
合物が除草剤として使用されている。除草作用は、主と
して、Ｌ−形（Ｌ−ＩＩＩａ；Ｌ−ホスフィノトリシ
ン；Ｌ−Ｐｔｃまたはそのアンモニウム塩Ｌ−ＩＩＩ
ｂ）によって示され、他方、各エナンチオマーＤ−形
は、ほとんど有効ではない。
【００３３】
【化６】
【００３４】かくして、慣用的な工業的製造方法では、
ホスフィノトリシンの約半分がほとんど除草作用を示さ
ないので、エナンチオマーに富むＬ−Ｐｔｃを使用する
ことによって、土壌中および植物中において生物学的に
分解する必要のある配合物助剤および基質の適用率およ
び適用量を少なくすることができる。したがって、エナ
ンチオマー的に富むＬ−Ｐｔｃの使用は、非常に経済的
であり、経済的に興味深い。
ホスフィノトリシンの約半分がほとんど除草作用を示さ
ないので、エナンチオマーに富むＬ−Ｐｔｃを使用する
ことによって、土壌中および植物中において生物学的に
分解する必要のある配合物助剤および基質の適用率およ
び適用量を少なくすることができる。したがって、エナ
ンチオマー的に富むＬ−Ｐｔｃの使用は、非常に経済的
であり、経済的に興味深い。
【００３５】以下の実施例は、本発明をさらに詳細に例
示することを意味するが、本発明は、これら実施例に何
ら限定されるものではない。
示することを意味するが、本発明は、これら実施例に何
ら限定されるものではない。
【００３６】
【実施例】生成物は、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルによって
同定した。生成物の光学純度は、比旋光度を測定するこ
とにより、および、ＨＰＬＣ分析により、決定した。
同定した。生成物の光学純度は、比旋光度を測定するこ
とにより、および、ＨＰＬＣ分析により、決定した。
【００３７】実施例 １：２０ｍｍｏｌのラセミのチロ
シンエステル塩酸塩（Ｒ1＝４−ＯＨ−Ｃ6Ｈ4およびＲ2
＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ5またはＣ2Ｈ5である式（ＩＩ）で表され
る化合物）を、１０ｍｌのＨ2Ｏと４０ｍｌのアセトニ
トリルとの混合物に溶解し、２ＮのＮａＯＨを使用し
て、所望されるｐＨを達成する。生ずる水相を分離し、
廃棄する。反応バッチに自動滴下装置(autotitrator)を
取りつけ、反応温度とする。０．２ｍｌのアルカラーゼ
（バシラスリケニフォルミス(Bacillus licheniformis)
のプロテアーゼ；活性：２．５ＡＵ／ｍｌ）および選択
した量のアルデヒド（表１参照）を加えることにより、
反応を開始する。少なくとも９０％の転化（ＨＰＬＣ）
が達成された後、反応バッチをｐＨ５．５−６．５に調
整し、０℃まで冷却し、1時間攪拌する。沈殿する生成
物を濾過し、５０−２００ｍｌのアセトニトリルで洗浄
する。
シンエステル塩酸塩（Ｒ1＝４−ＯＨ−Ｃ6Ｈ4およびＲ2
＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ5またはＣ2Ｈ5である式（ＩＩ）で表され
る化合物）を、１０ｍｌのＨ2Ｏと４０ｍｌのアセトニ
トリルとの混合物に溶解し、２ＮのＮａＯＨを使用し
て、所望されるｐＨを達成する。生ずる水相を分離し、
廃棄する。反応バッチに自動滴下装置(autotitrator)を
取りつけ、反応温度とする。０．２ｍｌのアルカラーゼ
（バシラスリケニフォルミス(Bacillus licheniformis)
のプロテアーゼ；活性：２．５ＡＵ／ｍｌ）および選択
した量のアルデヒド（表１参照）を加えることにより、
反応を開始する。少なくとも９０％の転化（ＨＰＬＣ）
が達成された後、反応バッチをｐＨ５．５−６．５に調
整し、０℃まで冷却し、1時間攪拌する。沈殿する生成
物を濾過し、５０−２００ｍｌのアセトニトリルで洗浄
する。
【００３８】
【表1】
【００３９】チロシンのＮＭＲスペクトル特性 1Ｈ−
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ−トリフルオロ酢酸）
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ−トリフルオロ酢酸）
【００４０】
【化７】
【００４１】実施例 ２：２０ｍｍｏｌのラセミのアミ
ノ酸エステル塩酸塩（Ｒ1＝Ｃ6Ｈ4およびＲ2＝ＣＨ2Ｃ6
Ｈ5である式（ＩＩ）で表される化合物）を、１０ｍｌ
のＨ2Ｏと４０ｍｌのアセトニトリルとの混合物に溶解
し、２ＮのＮａＯＨを使用して、ｐＨ８．５を達成す
る。生ずる水相を分離し、廃棄する。反応バッチに自動
滴下装置(autotitrator)を取りつけ、反応温度とする。
０．２ｍｌのアルカラーゼ（バシラスリケニフォルミス
(Bacillus licheniformis)のプロテアーゼ；活性：２．
５ＡＵ／ｍｌ）および１０ｍｏｌ％のアルデヒド（表
２）を加えることにより、反応を開始する。反応を停止
した（ＨＰＬＣ）後、反応バッチに１００ｍｌのジメト
キシエタンを加え、ｐＨ５．５−６．５に調整し、０℃
まで冷却し、1時間攪拌する。沈殿する生成物を濾過
し、５０−２００ｍｌのアセトニトリルで洗浄する。
ノ酸エステル塩酸塩（Ｒ1＝Ｃ6Ｈ4およびＲ2＝ＣＨ2Ｃ6
Ｈ5である式（ＩＩ）で表される化合物）を、１０ｍｌ
のＨ2Ｏと４０ｍｌのアセトニトリルとの混合物に溶解
し、２ＮのＮａＯＨを使用して、ｐＨ８．５を達成す
る。生ずる水相を分離し、廃棄する。反応バッチに自動
滴下装置(autotitrator)を取りつけ、反応温度とする。
０．２ｍｌのアルカラーゼ（バシラスリケニフォルミス
(Bacillus licheniformis)のプロテアーゼ；活性：２．
５ＡＵ／ｍｌ）および１０ｍｏｌ％のアルデヒド（表
２）を加えることにより、反応を開始する。反応を停止
した（ＨＰＬＣ）後、反応バッチに１００ｍｌのジメト
キシエタンを加え、ｐＨ５．５−６．５に調整し、０℃
まで冷却し、1時間攪拌する。沈殿する生成物を濾過
し、５０−２００ｍｌのアセトニトリルで洗浄する。
【００４２】
【表２】
【００４３】フェニルアラニンのＮＭＲスペクトル特性
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ−トリフルオロ酢酸）
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ−トリフルオロ酢酸）
【００４４】
【化８】
【００４５】実施例 ３：２０ｍｍｏｌのラセミのアミ
ノ酸エステル塩酸塩（Ｒ1＝Ｃ6Ｈ4およびＲ2＝Ｃ 2Ｈ5お
よびＣ4Ｈ9である式（ＩＩ）で表される化合物）を、１
０ｍｌのＨ2Ｏと４０ｍｌのアセトニトリルとの混合物
に溶解し、２ＮのＮａＯＨを使用して、ｐＨ７．５を達
成する。生ずる水相を分離し、廃棄する。反応バッチに
自動滴下装置(autotitrator)を取りつけ、反応温度とす
る。０．２ｍｌのアルカラーゼ（バシラスリケニフォル
ミス(Bacillus licheniformis)のプロテアーゼ；活性：
２．５ＡＵ／ｍｌ）および５ｍｏｌ％の３，５−ジクロ
ロサリチルアルデヒドを加えることにより、反応を開始
する。反応を停止した（ＨＰＬＣ）後、反応バッチに１
００ｍｌのジメトキシエタンを加え、ｐＨ５．５−６．
５に調整し、０℃まで冷却し、1時間攪拌する。沈殿す
る生成物を濾過し、５０−２００ｍｌのアセトニトリル
で洗浄する。
ノ酸エステル塩酸塩（Ｒ1＝Ｃ6Ｈ4およびＲ2＝Ｃ 2Ｈ5お
よびＣ4Ｈ9である式（ＩＩ）で表される化合物）を、１
０ｍｌのＨ2Ｏと４０ｍｌのアセトニトリルとの混合物
に溶解し、２ＮのＮａＯＨを使用して、ｐＨ７．５を達
成する。生ずる水相を分離し、廃棄する。反応バッチに
自動滴下装置(autotitrator)を取りつけ、反応温度とす
る。０．２ｍｌのアルカラーゼ（バシラスリケニフォル
ミス(Bacillus licheniformis)のプロテアーゼ；活性：
２．５ＡＵ／ｍｌ）および５ｍｏｌ％の３，５−ジクロ
ロサリチルアルデヒドを加えることにより、反応を開始
する。反応を停止した（ＨＰＬＣ）後、反応バッチに１
００ｍｌのジメトキシエタンを加え、ｐＨ５．５−６．
５に調整し、０℃まで冷却し、1時間攪拌する。沈殿す
る生成物を濾過し、５０−２００ｍｌのアセトニトリル
で洗浄する。
【００４６】
【表３】
【００４７】フェニルアラニンのＮＭＲスペクトル特性
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ−トリフルオロ酢酸）
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ−トリフルオロ酢酸）
【００４８】
【化９】
【００４９】実施例 ４：ｐＨ７．５で、１ｍｌの（バ
シラスリケニフォルミス(Bacillus licheniformis)から
のプロテアーゼおよび２。５ｍｏｌ％の３，５−ジクロ
ロサリチルアルデヒドを、攪拌しつつ、５０ｍｌの水に
加える。２０ｍｍｏｌのラセミのアミノ酸エステル（Ｒ
1＝Ｃ6Ｈ4、Ｃ2Ｈ5、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＳＣＨ3お
よびＲ2＝Ｃ 2Ｈ5である式（ＩＩ）で表される化合物）
の５０ｍｌアセトニトリル溶液を緩やかに滴下すること
により、反応を開始する。自動滴定装置を使用し、溶液
のｐＨををｐＨ７．５に調整する。
シラスリケニフォルミス(Bacillus licheniformis)から
のプロテアーゼおよび２。５ｍｏｌ％の３，５−ジクロ
ロサリチルアルデヒドを、攪拌しつつ、５０ｍｌの水に
加える。２０ｍｍｏｌのラセミのアミノ酸エステル（Ｒ
1＝Ｃ6Ｈ4、Ｃ2Ｈ5、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＳＣＨ3お
よびＲ2＝Ｃ 2Ｈ5である式（ＩＩ）で表される化合物）
の５０ｍｌアセトニトリル溶液を緩やかに滴下すること
により、反応を開始する。自動滴定装置を使用し、溶液
のｐＨををｐＨ７．５に調整する。
【００５０】ＧＣおよび／またはＨＰＬＣ法を使用し、
転化率およびエナンチオマー純度について、表4のデー
タが決定された。
転化率およびエナンチオマー純度について、表4のデー
タが決定された。
【００５１】
【表４】
【００５２】式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造する
例：1Ｈ−および31Ｐ−ＮＭＲスペクトルにより、およ
び、融点の測定により、全ての生成物を同定した。比旋
光度を測定することにより、および、ＨＰＬＣ分析によ
り、生成物の光学純度を測定した(ＥＰ０ ３８２ １
１３）。
例：1Ｈ−および31Ｐ−ＮＭＲスペクトルにより、およ
び、融点の測定により、全ての生成物を同定した。比旋
光度を測定することにより、および、ＨＰＬＣ分析によ
り、生成物の光学純度を測定した(ＥＰ０ ３８２ １
１３）。
【００５３】ワークアップ：溶剤の除去後、メタノール
からの再結晶により、直接、化合物（ＩＩＩｂ）を得る
ことができる。６ＮのＨＣｌでメタノール溶液を処理す
ることにより、Ｉａで表される塩酸塩を得ることができ
る。このようにして、ラセミのエステル（ＩＩ）も、ま
た、加水分解され、転化が完了せずとも、Ｉａ★ＨＣｌ
の単離収率が９０−９５％となる。
からの再結晶により、直接、化合物（ＩＩＩｂ）を得る
ことができる。６ＮのＨＣｌでメタノール溶液を処理す
ることにより、Ｉａで表される塩酸塩を得ることができ
る。このようにして、ラセミのエステル（ＩＩ）も、ま
た、加水分解され、転化が完了せずとも、Ｉａ★ＨＣｌ
の単離収率が９０−９５％となる。
【００５４】実施例 ５−８：自動ｐＨおよび温度制御
器を備えた４径フラスコに、４２ｍｍｏｌのホスフィノ
トリシンｎ−ブチルエステルおよび０．４７ｍｍｏｌの
３，５−ジクロロサリチルアルデヒドを、有機溶剤と水
との混合物（混合比については、表参照。）に溶解す
る。１２％強のアンモニア水溶液を使用し、ｐＨをｐＨ
７に調整し、１００ｍｇのキラザイムＰ−１リオ(Chira
zyme P-1 lyo)(Roche Diagnostics)を、ついで、加え
る。反応溶液を３５−３８℃で記載した時間攪拌する。
上記したワークアップを行うと、記載したエナンチオマ
ー過剰で、ＩＩＩａ★ＨＣｌを与える。
器を備えた４径フラスコに、４２ｍｍｏｌのホスフィノ
トリシンｎ−ブチルエステルおよび０．４７ｍｍｏｌの
３，５−ジクロロサリチルアルデヒドを、有機溶剤と水
との混合物（混合比については、表参照。）に溶解す
る。１２％強のアンモニア水溶液を使用し、ｐＨをｐＨ
７に調整し、１００ｍｇのキラザイムＰ−１リオ(Chira
zyme P-1 lyo)(Roche Diagnostics)を、ついで、加え
る。反応溶液を３５−３８℃で記載した時間攪拌する。
上記したワークアップを行うと、記載したエナンチオマ
ー過剰で、ＩＩＩａ★ＨＣｌを与える。
【００５５】
【表５】
【００５６】実施例 ９：自動ｐＨおよび温度制御器を
備えた４径フラスコに、４２ｍｍｏｌのホスフィノトリ
シンｎ−ブチルエステルおよび０．６ｍｍｏｌの３，５
−ジニトロサリチルアルデヒドを、５０ｍｌのアセトニ
トリルと１０ｍｌの水との混合物に溶解する。１２％強
のアンモニア水溶液を使用し、ｐＨをｐＨ７に調整し、
５０ｍｇのキラザイムＰ−１リオ(Chirazyme P-1 lyo)
(Roche Diagnostics)を、ついで、加える。溶液を３５
−３８℃で２０時間攪拌する。上記したワークアップを
行うと、７２％エナンチオマー過剰で、ＩＩＩａ★ＨＣ
ｌを与える。
備えた４径フラスコに、４２ｍｍｏｌのホスフィノトリ
シンｎ−ブチルエステルおよび０．６ｍｍｏｌの３，５
−ジニトロサリチルアルデヒドを、５０ｍｌのアセトニ
トリルと１０ｍｌの水との混合物に溶解する。１２％強
のアンモニア水溶液を使用し、ｐＨをｐＨ７に調整し、
５０ｍｇのキラザイムＰ−１リオ(Chirazyme P-1 lyo)
(Roche Diagnostics)を、ついで、加える。溶液を３５
−３８℃で２０時間攪拌する。上記したワークアップを
行うと、７２％エナンチオマー過剰で、ＩＩＩａ★ＨＣ
ｌを与える。
【００５７】実施例 １０−１３：自動ｐＨおよび温度
制御器を備えた４径フラスコに、２１ｍｍｏｌのホスフ
ィノトリシンｎ−ブチルエステルおよび０．４７ｍｍｏ
ｌの３，５−ジニトロサリチルアルデヒドを、有機溶剤
と水との混合物（混合比については、表参照。）に溶解
する。１２％強のアンモニア水溶液を使用し、ｐＨをｐ
Ｈ７に調整し、１５０ｍｇのキラザイムＰ−１リオ(Chi
razyme P-1 lyo)(Roche Diagnostics)を、ついで、加え
る。反応溶液を２８−３１℃で記載した時間攪拌する。
上記したワークアップを行うと、記載したエナンチオマ
ー過剰で、ＩＩＩａ★ＨＣｌを与える。
制御器を備えた４径フラスコに、２１ｍｍｏｌのホスフ
ィノトリシンｎ−ブチルエステルおよび０．４７ｍｍｏ
ｌの３，５−ジニトロサリチルアルデヒドを、有機溶剤
と水との混合物（混合比については、表参照。）に溶解
する。１２％強のアンモニア水溶液を使用し、ｐＨをｐ
Ｈ７に調整し、１５０ｍｇのキラザイムＰ−１リオ(Chi
razyme P-1 lyo)(Roche Diagnostics)を、ついで、加え
る。反応溶液を２８−３１℃で記載した時間攪拌する。
上記したワークアップを行うと、記載したエナンチオマ
ー過剰で、ＩＩＩａ★ＨＣｌを与える。
【００５８】
【表６】
【００５９】実施例 １４：自動ｐＨおよび温度制御器
を備えた４径フラスコに、２１ｍｍｏｌのホスフィノト
リシンｎ−ブチルエステルおよび０．４７ｍｍｏｌの
３，５−ジニトロサリチルアルデヒドを、４０ｍｌのア
セトニトリルと５ｍｌの水との混合物に溶解する。１２
％強のアンモニア水溶液を使用し、ｐＨをｐＨ７に調整
し、１．８ｍｌのChiroClec-BL(Altus Biologics Inc)
を、ついで、加える。反応溶液を４０−４５℃で２０時
間攪拌する。上記したワークアップを行うと、４８％エ
ナンチオマー過剰で、ＩＩＩａ★ＨＣｌを与える。
を備えた４径フラスコに、２１ｍｍｏｌのホスフィノト
リシンｎ−ブチルエステルおよび０．４７ｍｍｏｌの
３，５−ジニトロサリチルアルデヒドを、４０ｍｌのア
セトニトリルと５ｍｌの水との混合物に溶解する。１２
％強のアンモニア水溶液を使用し、ｐＨをｐＨ７に調整
し、１．８ｍｌのChiroClec-BL(Altus Biologics Inc)
を、ついで、加える。反応溶液を４０−４５℃で２０時
間攪拌する。上記したワークアップを行うと、４８％エ
ナンチオマー過剰で、ＩＩＩａ★ＨＣｌを与える。
【００６０】実施例 １５：自動ｐＨおよび温度制御器
を備えた４径フラスコに、２１ｍｍｏｌのホスフィノト
リシンｎ−ブチルエステルおよび１．４１ｍｍｏｌの
３，５−ジニトロサリチルアルデヒドを、５０ｍｌのア
セトニトリルと１５ｍｌの水との混合物に溶解する。１
２％強のアンモニア水溶液を使用し、ｐＨをｐＨ７に調
整し、１００ｍｇのキラザイムＰ−１リオ(Chirazyme P
-1 lyo)(Roche Diagnostics)を、ついで、加える。反応
溶液を３０−３２℃で５０時間攪拌する。上記したワー
クアップを行うと、８３％エナンチオマー過剰で、ＩＩ
Ｉａ★ＨＣｌを与える。
を備えた４径フラスコに、２１ｍｍｏｌのホスフィノト
リシンｎ−ブチルエステルおよび１．４１ｍｍｏｌの
３，５−ジニトロサリチルアルデヒドを、５０ｍｌのア
セトニトリルと１５ｍｌの水との混合物に溶解する。１
２％強のアンモニア水溶液を使用し、ｐＨをｐＨ７に調
整し、１００ｍｇのキラザイムＰ−１リオ(Chirazyme P
-1 lyo)(Roche Diagnostics)を、ついで、加える。反応
溶液を３０−３２℃で５０時間攪拌する。上記したワー
クアップを行うと、８３％エナンチオマー過剰で、ＩＩ
Ｉａ★ＨＣｌを与える。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウーヴェ・ディンガーディッセン ドイツ連邦共和国64342 ゼーハイム−ユ ーゲンハイム，リンネンヴェーグ １ (72)発明者 ペーター・グロース ドイツ連邦共和国65451 ケルスターバッ ハ，ゴットフリート−ケラーシュトラーセ ２ (72)発明者 ヴォルフガング・ホラ ドイツ連邦共和国65779 ケルクハイム, クックックスヴェーク ７ (72)発明者 マティアス・ベラー ドイツ連邦共和国18119 ロストック，ベ ルンシュタインヴェーク 16 (72)発明者 ダーニエル・シッヒル ドイツ連邦共和国85748 ガルヒング，ア インシュタインシュトラーセ 12
Claims (16)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ3は、酸性プロトンを有する基であり；Ｒ4−
Ｒ7は、相互に独立に、水素；アルキル；Ｏ−アルキ
ル；ＣＯＯ−アルキル；アリール；Ｏ−アリール；フッ
素；塩素；臭素；ヨウ素；ＯＨ；ＮＯ2；ＮＯ；Ｓｉ
（アルキル）3；ＣＮ；ＣＯＯＨ；ＣＨＯ；ＳＯ3Ｈ；Ｎ
Ｈ2；ＮＨ（アルキル）；Ｎ（アルキル）2；ＰＯ（アル
キル）2；ＳＯ2（アルキル）；ＳＯ（アルキル）；ＣＦ
3；ＮＨＣＯ（アルキル）；ＣＯＮＨ2；ＣＯ（アルキ
ル）；ＮＨＣＯＨ；ＮＨＣＯＯ（アルキル）；ＣＯ（ア
リール）；ＣＯＯ（アリール）；ＰＯ（アリール）2；
ＰＯ3Ｈ2；ＰＯ（Ｏアルキル）2；ＳＯ3（アルキル）；
ＰＯ（Ｏアリール）2；ＰＯ（Ｏアルキル）（Ｏアリー
ル）；ＰＯ（アリールアルキル）；ＳＯ（アリール）；
ＳＯ2（アリール）；ＳＯ3（アリール）；Ｎ（アリー
ル）2；ＮＨ（アリール）；Ｎ（アリールアルキル）；
ＮＨＣＯ（アリール）であり；Ｒ8は、水素；アルキル
またはアリールであり；アルキルは、１−１８個の炭素
原子を有する脂肪族炭素基であり；これは、直鎖、分岐
鎖、飽和または不飽和および／または環式であり；アリ
ールは、４−１４個の炭素原子を含有する５員環−、６
員環−または７員環の芳香族リングであり；このリング
は、縮合していてもよく；Ｎ，Ｏ，Ｓのような０−３個
のヘテロ原子を含有してもよく；アルキルおよびアリー
ル基とも、相互に独立に、水素；アルキル；Ｏ−アルキ
ル；ＣＯＯ−アルキル；Ｏ−アリール；アリール；フッ
素；塩素；臭素；ヨウ素；ＯＨ；ＮＯ2；ＮＯ；Ｓｉ
（アルキル）3；ＣＮ；ＣＯＯＨ；ＣＨＯ；ＳＯ3Ｈ；Ｎ
Ｈ2；ＮＨ（アルキル）；Ｎ（アルキル）2；ＰＯ（アル
キル）2；ＳＯ2（アルキル）；ＳＯ（アルキル）；ＣＦ
3；ＮＨＣＯ（アルキル）；ＣＯＮＨ2；ＣＯ（アルキ
ル）；ＮＨＣＯＨ；ＮＨＣＯＯ（アルキル）；ＣＯ（ア
リール）；ＣＯＯ（アリール）；ＰＯ（アリール）2；
ＰＯ3Ｈ2；ＰＯ（Ｏアルキル）2；ＳＯ3（アルキル）；
ＰＯ（Ｏアリール）2；ＰＯ（Ｏアルキル）（Ｏアリー
ル）；ＰＯ（アリールアルキル）；ＳＯ（アリール）；
ＳＯ2（アリール）；ＳＯ3（アリール）；Ｎ（アリー
ル）2；ＮＨ（アリール）；Ｎ（アリールアルキル）；
ＮＨＣＯ（アリール）である６個までのさらなる置換基
を有してもよく；ここで、アルキルおよびアリールは、
上記定義した通りであり；Ｒ 7およびＲ8は、また、縮合
環システムが存在するように、共有結合によって結合さ
れていてもよい。〕で表される化合物の動力学的(dynam
ic kinetic)ラセミ体の分割によってアミノ酸およびア
ミノ酸誘導体をエナンチオ選択的に製造するためのラセ
ミ化触媒としての使用。 - 【請求項２】 基Ｒ3が、ＣＯＯＨ；ＯＨ；ＳＨ；ＳＯ3
Ｈ；Ｂ（ＯＨ）2；ＮＨＣＯＣＨ3またはＰＯ（ＯＨ）2
である、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の
使用。 - 【請求項３】 基Ｒ4−Ｒ7、特に好ましくは、基Ｒ4お
よび／またはＲ6が、好ましくは、ＣＯＯ（アルキ
ル）；フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；ＯＨ；ＮＯ2；Ｎ
Ｏ；ＣＮ；ＣＯＯＨ；ＣＨＯ；ＳＯ3Ｈ；ＣＦ3；ＣＯ
（アルキル）；ＣＯ（アリール）；ＣＯＯ（アリー
ル）；ＰＯ（アリール）2；ＳＯ3（アルキル）からなる
群より選択される少なくとも１個の電子吸引性置換基を
含有する、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）で
表される化合物の使用。 - 【請求項４】 式（Ｉ）： 【化２】 〔式中、Ｒ3は、酸性プロトンを有する基であり；Ｒ4−
Ｒ7は、相互に独立に、水素；アルキル；Ｏ−アルキ
ル；ＣＯＯ−アルキル；Ｏ−アリール；アリール；フッ
素；塩素；臭素；ヨウ素；ＯＨ；ＮＯ2；ＮＯ；Ｓｉ
（アルキル）3；ＣＮ；ＣＯＯＨ；ＣＨＯ；ＳＯ3Ｈ；Ｎ
Ｈ2；ＮＨ（アルキル）；Ｎ（アルキル）2；ＰＯ（アル
キル）2；ＳＯ2（アルキル）；ＳＯ（アルキル）；ＣＦ
3；ＮＨＣＯ（アルキル）；ＣＯＮＨ2；ＣＯ（アルキ
ル）；ＮＨＣＯＨ；ＮＨＣＯＯ（アルキル）；ＣＯ（ア
リール）；ＣＯＯ（アリール）；ＰＯ（アリール）2；
ＰＯ3Ｈ2；ＰＯ（Ｏアルキル）2；ＳＯ3（アルキル）；
ＰＯ（Ｏアリール）2；ＰＯ（Ｏアルキル）（Ｏアリー
ル）；ＰＯ（アリールアルキル）；ＳＯ（アリール）；
ＳＯ2（アリール）；ＳＯ3（アリール）；Ｎ（アリー
ル）2；ＮＨ（アリール）；Ｎ（アリールアルキル）；
ＮＨＣＯ（アリール）であり；Ｒ8は、水素；アルキル
またはアリールであり；ここで、アルキルおよびアリー
ルは、上記定義した通りであり；Ｒ7およびＲ8は、ま
た、縮合環システムが存在するように、共有結合によっ
て結合されていてもよい。〕で表されるラセミ化触媒の
存在およびエナンチオ選択的にエステルを開裂させるた
めの酵素の存在で、エステルのエナンチオマーおよび／
またはジアステレオマーの混合物を反応させることによ
ってアミノ酸またはアミノ酸誘導体のエステルからアミ
ノ酸またはアミノ酸の誘導体をエナンチオ選択的に製造
するための方法。 - 【請求項５】 反応を均質な媒体中で行う、請求項４に
記載の方法。 - 【請求項６】 反応を不均質な媒体中で行う、請求項４
に記載の方法。 - 【請求項７】 反応のパートナーの１つが、好ましく
は、エナンチオ選択的にエステルを開裂する酵素を支持
体上に固定化する、請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】 エナンチオ選択的なリパーゼ、エステラ
ーゼ、プロテアーゼまたはアルコラーゼが添加される、
請求項４−請求項７のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項９】 使用されるエナンチオ選択的な酵素が、
α−キモトリプシン（ウシの膵臓からのＥＣ３．４．２
１．１）；アルカラーゼ〔バシラスリケニフォルミス(B
achilus licheniformis)からのＥＣ３．４．２１．１４
プロテアーゼ〕、サブチリジン〔バシラスリケニフォル
ミス(Bacillus licheniformis)からのＥＣ３．４．２
１．６２プロテアーゼ〕、キラザイムＰ−１、登録商標
ChiroClec-BLまたはブタの膵臓からのリパーゼ（ＰＰ
Ｌ，ＥＣ３．１．１．３）である、請求項８に記載の方
法。 - 【請求項１０】 触媒が、基質に基づき、０．００１−
２０ｍｏｌ％の濃度、好ましくは、０．１−１０ｍｏｌ
％の濃度添加される、請求項４−請求項９のいずれか１
項に記載の方法。 - 【請求項１１】 反応が、０−１００℃の温度、好まし
くは、２０−６０℃の温度で行われる、請求項４−請求
項１０のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１２】 反応が、水性有機媒体中で生ずる、請
求項４−請求項１１のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１３】 反応が、補助溶剤、特に、ジメトキシ
エタン、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサ
ン、ヘキサン、ｔ−ブチルメチルエーテルまたはｔ−ブ
タノールの存在で生ずる、請求項１２に記載の方法。 - 【請求項１４】 反応が、好ましくは、ｐＨ６．５−ｐ
Ｈ９．５の範囲の、リン酸塩またはｔｒｉｓ緩衝液のよ
うな緩衝液の添加あるいは水酸化ナトリウム水溶液のよ
うな塩基の添加によって生ずる、請求項４−請求項１３
のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１５】 使用される出発物質が、式（ＩＩ）： 【化３】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は、相互に独立に、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール
基であり；アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、
直鎖、分岐鎖および／または環式である１−１８個の炭
素原子を有する脂肪族炭素基であり；アリールは、４−
１４個の炭素原子を含有する５員環−、６員環−または
７−員環の芳香族リングであり、このリングは、縮合し
ていてもよく；、Ｎ，Ｏ，Ｓのような０−３個のヘテロ
原子を含有してもよく；アルキルおよびアリール基と
も、所望により、相互に独立に、水素；アルキル；Ｏ−
アルキル；ＯＣＯ−アルキル；Ｏ−アリール；アリー
ル；フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；ＯＨ；ＮＯ2；Ｎ
Ｏ；Ｓｉ（アルキル）3；ＣＮ；ＣＯＯＨ；ＣＨＯ；Ｓ
Ｏ3Ｈ；ＮＨ2；ＮＨ（アルキル）；Ｎ（アルキル）2；
ＰＯ（アルキル）2；ＳＯ2（アルキル）；ＳＯ（アルキ
ル）；Ｓ（アルキル）；ＣＦ3；ＮＨＣＯ（アルキ
ル）；ＣＯＮＨ2；ＣＯ（アルキル）；ＮＨＣＯＨ；Ｎ
ＨＣＯＯ（アルキル）；ＣＯ（アリール）；ＣＯＯ（ア
リール）；ＰＯ（アリール）2；ＰＯ3Ｈ2；ＰＯ（Ｏア
ルキル）2；ＰＯ（Ｏアリール）2；ＰＯ（Ｏアルキル）
（Ｏアリール）；ＰＯ（Ｏ−アルキル）（アルキル）；
ＰＯＯ（Ｏ−アルキル）（アリール）；ＰＯ（Ｏ−アリ
ール）（アルキル）；ＰＯ2Ｈ（アルキル）；ＰＯ2Ｈ
（アリール）；ＰＯ（ＯＨ）（アルキル）；ＰＯ（Ｏ
Ｈ）（アリール）；ＳＯ3（アルキル）；ＰＯ（アリー
ルアルキル）；ＳＯ（アリール）；ＳＯ2（アリー
ル）；ＳＯ3（アリール）；Ｎ（アリール）2；ＮＨ（ア
リール）；Ｎ（アリールアルキル）；ＮＨＣＯ（アリー
ル）である６個までのさらなる置換基を有してもよく；
Ｒ1は、また、ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（アリール）2；ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＰＯ3Ｈ2；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏアルキル）2；ＣＨ2
ＣＨ2ＰＯ（Ｏアリール）2；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏアルキ
ル）（Ｏ−アリール）；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏアルキル）
（アルキル）；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏアルキル）（アリー
ル）；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ（Ｏアリール）（アルキル）；Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＰＯ2Ｈ（アルキル）；ＣＨ2ＣＨ2ＰＯ2Ｈ（ア
リール）であってもよく；アルキルおよびアリール基
は、上記定義した通りである。〕で表される化合物であ
る、請求項４−請求項１４のいずれか１項に記載の方
法。 - 【請求項１６】 好ましくは、重量比２−５０％のアミ
ノエステルを反応混合物に添加する、請求項４−請求項
１５のいずれか１項に記載の方法。
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