KR100576276B1 - 합성 중간체의 신규 제조 방법 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/80—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with hetero atoms or acyl radicals directly attached to ring nitrogen atoms
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/04—Alpha- or beta- amino acids
Abstract
본 발명은 α-페닐알라닌 에스테르의 거울상 이성체의 혼합물이 리파제, 프로테아제 또는 에스테라제인 효소와 접촉하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 실질적인 거울상 이성체의 순도를 갖는 α-페닐알라닌 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 Ⅰ]
[화학식 Ⅱ]
[식 중, Alk는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 라디칼을 나타낸다].
α-페닐알라닌 에스테르
Description
본 발명은 화학적 화합물의 제조를 위한 광학적으로 활성적인 합성 중간체의 신규 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 α-페닐알라닌 유도체의 거울상 이성체의 농축(enrichment)을 위한 방법에 관한 것이다.
약학 및 농화학과 같은 많은 분야에서, 활성적인 화학적 화합물은 점점 복잡해지고, 매우 빈번하게 하나 이상의 비대칭 중심을 함유한다. 이러한 시판되는 제품의 대부분은 라세미체 형으로 판매되고, 즉 모두 거울상 이성체 및/또는 부분입체이성체 형이 활성적인 물질로 존재한다. 그러나, 많은 경우에서, 단지 광학적 활성형 중 하나가 목적하는 활성을 가지는 반면, 다른 광학적 이성체는 불활성이거나, 또는 목적하는 효과에 반하여 작용할 수 있고, 심지어 포유동물 및/또는 환경에 대한 위험이 있다. 그러므로, 목적하는 유일한 이성체를 초래하는 화학적 또는 생물학적 (예로, 효소적) 합성 방법을 보유할 수 있는 것이 중요하다. 상기와 같은 방법으로 예를 들면, 비대칭 합성, 또는 출발 물질이 거울상 이성체의 혼합물인 경우, 소위 거울상 이성체의 농축 방법이 있다.
효소-촉매 거울상 이성체 농축 방법은 문헌에서 공지되어 있다. 그 중, 돼지 간 리파제에 의한 에틸 에스테르의 가수분해가 기재된 B. Kaptein et al.(Tetrahedron Asymetry, 4(6), (1993), 1113-1116)에 의한 공개를 예로서 언급할 수 있다; 그러나, 선택성이 매우 불량하고, 즉 생성물의 거울상 이성체의 초과량(enantiomeric excess)이 만족스럽지 않다.
특허 WO-A-96/12035는 높은 거울상 이성체의 초과량을 갖는 카르복실산 에스테르의 효소 촉매에 의한 접근을 개시한다. 사용되는 촉매는 박테리아, 리파제 및 프로테아제로부터 선택된다. 다시, 관찰되는 거울상 이성체의 초과량이, 특히 S 거울상 이성체의 경우 비교적 낮다.
특허 US 5,552,318 은 효소를 이용한 DL-호모페닐알라닌 에틸 에스테르의 농축 방법을 기재하고 있지만, 관찰되는 거울상 이성체의 초과량은 매우 가변적이다. 결국, 특허 EP 178 553 은 α-키모트립신의 작용에 의한 아미노산의 거울상 이성체의 농축에 대해 기재하고 있다.
특허 US 5,552,318 은 효소를 이용한 DL-호모페닐알라닌 에틸 에스테르의 농축 방법을 기재하고 있지만, 관찰되는 거울상 이성체의 초과량은 매우 가변적이다. 결국, 특허 EP 178 553 은 α-키모트립신의 작용에 의한 아미노산의 거울상 이성체의 농축에 대해 기재하고 있다.
본 발명의 한 주제는 높은 거울상 이성체 초과량을 갖는 화합물을 초래하는 효소-촉매 거울상 이성체 농축 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 한 주제는 실질적인 거울상 이성체적으로 순수한 화합물을 제조하는 효소 촉매 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또다른 주제는 거울상 이성체의 혼합물로부터 실질적으로 순수한 S 거울상 이성체, 또는 실질적인 순수 R 거울상 이성체를 제조하는 효소-촉매 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 주제는 에스테르의 거울상 이성체의 혼합물로부터 거울상 이성체 농축의 효소-촉매 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 주제는 고수율로 실질적인 거울상 이성체적으로 순수한 화합물에서 에스테르의 거울상 이성체의 혼합물의 거울상 이성체 농축의 효소-촉매 방법을 제공하는 데에 있다.
이제 상기와 같은 모든 목적인 완전히 또는 부분적으로 본 발명에 따른 방법에 의해 성취될 수 있음이 발견되었으며, 하기에 기술되어 있다.
본 발명은 α-페닐알라닌 에스테르의 거울상 이성체 혼합물을 비정제, 또는 부분 또는 완전 정제 효소를 함유하는 효소 촉매와 접촉시키는 것을 특징으로 하는 α-페닐알라닌 에스테르의 거울상 이성체 농축를 위한 신규 방법을 제공한다. 상기는 당업자에게 공지된 방법에 따라 유리되거나, 또는 무기 또는 유기 지지체 상에 흡수 또는 고정되어 사용될 수 있다.
상기와 같이 수득된 실질적인 거울상 이성체적으로 순수한 화합물은 치료 또는 농업에서 유용한 키랄(chiral) 활성 물질의 제조에서 합성 중간체로서 제공될 수 있다. 예로서, α-페닐알라닌 에스테르의 거울상 이성체는 특정 살진균성 2-이미다졸린-5-온 및 2-이미다졸린-5-티온의 제조에서 중간체로서 사용된다(특허 EP-A-0 629 616).
본 발명은 그러므로 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 실질적인 거울상 이성체적으로 순수한 α-페닐알라닌 에스테르를 제조하는 신규 방법에 관한 것이며:
[식 중, Alk는 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 이소헥실, tert-부틸, tert-펜틸, tert-헥실, 네오펜틸 또는 네오헥실 라디칼과 같은 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 라디칼을 나타낸다],
상기 방법은 α-페닐알라닌 에스테르의 거울상 이성체의 혼합물이 효소 PLE (Pig Liver Esterase; 돼지 간 에스테라제)를 제외한, 유리, 흡수 또는 고정된 형태의 리파제, 에스테라제 또는 프로테아제와 접촉되는 것을 특징으로 한다.
거울상 이성체의 표현 혼합물은 하기 화학식 (A)의 α-페닐알라닌 에스테르의 화학식 (Ⅰ)의 S 이성체 및 화학식 (Ⅱ)의 R 이성체의 동일하거나 상이한 비율의 혼합물을 의미하는 것으로 이해된다:
[식 중, Alk는 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)에서 정의된 바와 같이, 탄소수 1 내지 6의 직 쇄 또는 측쇄의 알킬 라디칼을 나타내고, 별표는 에스테르의 비대칭 중심을 나타낸다].
본 발명에 따른 방법은 실질적인 순수 거울상 이성체, S 구조(화학식 (Ⅰ)의 에스테르), 또는 R 구조(화학식 (Ⅱ)의 에스테르)를 수득하는 것을 가능하게 한다.
용어 "실질적으로 순수한"은 고려되는 거울상 이성체의 거울상 이성체 초과량이 80%를 초과하는, 더욱 특히 90 % 를 초과하는 것을 의미한다. 본 발명에 따른 방법에서 사용되는 일부 효소는 또한 100 %의 거울상 이성질체의 초과량을 초래하고, 즉, 이러한 경우, 수득되는 거울상 이성체는 순수하고, 다른 거울상 이성체의 형태가 탐지되지 않는다.
표현 거울상 이성체의 초과량은 목적하지 않은 거울상 이성체에 비해 목적하는 거울상 이성체의 초과량의 비를 의미한다.
이러한 비율은 하기의 식중 하나에 따라 계산된다:
[식 중,
% e.e.(S) 는 S 이성체의 거울상 이성체의 초과량을 나타내고,
% e.e.(R) 은 R 이성체의 거울상 이성체의 초과량을 나타내고,
[S] 는 S 이성체의 농도를 나타내고,
[R] 은 R 이성체의 농도를 나타낸다].
본 발명의 방법은 효소, 특히 리파제, 에스테라제 및 프로테아제를 사용한 다.
프로테아제는 상기 정의된 화학식 (Ⅰ)의 S 거울상 이성체를 수득할 수 있게 하고; 리파제 또는 에스테라제는 상기 정의된 화학식 (Ⅱ)의 R 거울상 이성체를 수득할 수 있게 한다.
본 발명의 방법에 적당한 효소는 더욱 특히 시판되는 하기 효소로부터 선택된다:
| 효소 | 공급자 |
| 칸디다 안타르티카(고정) | Novo |
| L1754 | sigma |
| 리파제 A 리조푸스(Rhizopus) | Amano |
| 리파제 CE | Amano |
| 리파제 키라자임(Chirazyme) E1 | Boehringer |
| 리파제 키라자임 L1 | Boehringer |
| 리파제 키라자임 L2 | Boehringer |
| 리파제 키라자임 L3 | Boehringer |
| 리파제 키라자임 L4 | Boehringer |
| 리파제 키라자임 L5 | Boehringer |
| 리파제 키라자임 L6 | Boehringer |
| 리파제 키라자임 L7 | Boehringer |
| 리파제 키라자임 L8 | Boehringer |
| 리파제 GC | Amano |
| 리파제 L3001 | Sigma |
| 리파제 L3126 | Sigma |
| 이자 리파제 L115P | Sigma |
| 리버(Liver) 아세톤 파우더 L9627 | Sigma |
| 리버 포사인(porcine) L8521 | Sigma |
| MAP 10 | Amano |
| 프로테아제 바이오피드(Biofeed) | Novo |
| 프로테아제 프로자임 | Amano |
| 프로테아제 서브틸리신(Subtilisin) | Boehringer |
| 프로테아제 서브틸리신 A | Novo |
| 프로테아제 트립신 | Sigma |
| PS | Amano |
| 프로테아제 P5147 | Sigma |
| 프로테아제 P4032(아스퍼질러스) | Sigma |
프로테아제 중에서, 아스퍼질러스로부터 선택되는 프로테아제(Amano의 프로자임 또는 Sigma의 프로테아제 P4032 등), Boehringer 또는 Novo의 서브틸리신, Novo의 바이오피드 및 트립신이 바람직하다.
리파제 및 에스테라제 중에서, Boehringer의 리파제 키라자임 L2, L5, L7 및 E1이 더욱 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법을 위해, 두개의 거울상 이성체 형태의 하나 또는 다른 하나에 특이적인, 아스퍼질러스의 프로테아제 또는 돼지의 리파제 또는 에스테라제를 사용하는 것이 보다 더욱 바람직하다.
아스퍼질러스 프로테아제는 특이적으로 상기 정의된 화학식 (Ⅰ)의 S 이성체를 초래하고, 그 중, 본 발명의 방법에서 특히 가장 바람직한 프로테아제는 Amano의 프로자임이다.
돼지 리파제 및 에스테라제는 특이적으로 상기 정의된 화학식 (Ⅱ)의 거울상 이성체를 초래한다.
본 발명의 거울상 이성체 농축 방법은 그러므로 상기 정의된 화학식 (A)의 에스테르 혼합물을 상기 정의된 S 거울상 이성체를 수득하기 위한 경우, 프로테아제로부터 선택되는 , 또는 상기 정의된 화학식 (Ⅱ)의 R 거울상 이성체를 수득하기 위한 경우, 리파제 또는 에스테라제로부터 선택되는 촉매량의 효소와 접촉시킨다.
상기 반응은 생촉매 반응의 전문가인 당업자에게 주지되어 있는, 특히 "Chemical Abstracts" 및 컴퓨터 테이타 베이스를 포함하여 문헌으로 공지된 다양한 가변적인 조건하에 수행될 수 있다.
일반적으로, 상기 방법은 5 내지 10의 pH 를 갖는 매질 중에서 수행된다. 바람직하게는, 반응은 효소의 공급자에 의해 정의되는 최적 pH 에서 일어난다.
반응은 일반적으로 4 ℃ 내지 70 ℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게는 온도는 효소의 공급자에 의해 정의되는 최적 온도이다.
반응의 기간은 전환율에 직접 효과를 가지고, 일반적으로 반응 온도 및 사용되는 효소의 성질에 따라 1 내지 120 시간, 더욱 바람직하게는 10 내지 60 시간이다.
여기서 주어진 반응의 pH 값, 온도 및 기간은 일반적으로 선택된 것이지만, 조작 조건은 각 특정 반응에 맞추는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 방법은 물의 존재 또는 부재하에, 하나 이상의 용매의 존재 또는 부재하에, 또는 물 및 하나 이상의 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 일반적으로, 이러한 용매는 효소 활성과 양립할 수 있고, 화학식 (A)의 에스테르를 용해하는 것들로부터 선택된다. 본 발명의 가장 특히 바람직한 면에 따라, 이러한 용매는 방향족 용매로부터 선택된다. 더욱 바람직하게, 용매는 예를 들면, 톨루엔 또는 모노클로로벤젠이다.
물의 양에 비해 사용되는 용매의 양의 부피비는 일반적으로 5 % 내지 90 %, 바람직하게는 20 % 내지 80 %이다.
상기 정의된 방법은 일반적으로 효소와 함께 수행되고, 거울상 이성체의 혼합물은 균질 또는 비균질 상에 존재한다.
본 발명에 따른 방법의 변형예는 상응하는 적당한 양으로 예를 들면, 문헌(K.H.Lee et al.,J.Chem. Tech. Biotechnol., 54.(1992), 375-382)에 기재된 것들과 같은 당업자에게 공지된 방법에 따라 지지체 상에 고정된 효소를 사용하는 것으로 이루어진다.
본 발명의 방법에 따라 수득되는 상기 정의된 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 에스테르는 특히 치료 또는 농업에서 유용한 키랄 활성 물질의 제조에서 합성 중간체로서 가장 특히 유리하게 적용된다.
예를 들면, 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 에스테르는 특허 EP-A-0 629 616에 기재된 화학식 (F)의 특정 살진균성 2-이미다졸린-5-온 및 2-이미다졸린-5-티온의 제조에서 중간체로서 사용될 수 있다:
[식 중, R1은 페닐 라디칼을 나타내고, R2는 메틸 라디칼을 나타내고,
- p가 0이거나, 또는 (M)p 가 CH2 라디칼인 경우, 수소 또는 임의 할로겐화된 C1
-C2의 알킬 라디칼,
- (M)p가 산소 또는 황 원자를 나타내는 경우, 임의 할로겐화된 C1-C2 알킬 라디칼을 나타내고;
- 수소 원자, 또는
- 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼, 또는
- 탄소수 2 내지 6의 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 티오시아나토알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼, 또는
- 탄소수 3 내지 6의 디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐알킬 또는 N-알킬카르바모일알킬 라디칼, 또는
- 탄소수 4 내지 6의 N, N-디알킬카르바모일알킬 라디칼, 또는
- R6로부터 선택되는 1 내지 3 기로 임의 치환된 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 또는 메틸렌디옥시페닐을 포함하는 아릴 라디칼, 또는
- 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴티오알킬 또는 아릴술포닐알킬 라디칼(용어 아릴 및 알킬은 상기 나타낸 정의를 가짐)을 나타내고;
- 수소, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로알킬, 알킬술포닐 또는 할로알킬술포닐 라디칼, 또는
- 탄소수 2 내지 6의 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 아실, 알케닐, 알키닐, 할로아실, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알콕시알킬술포닐 또는 시아노알킬술포닐 라 디칼, 또는
- 탄소수 3 내지 6의 알콕시알콕시카르보닐, 알킬티오알콕시카르보닐 또는 시아노알콕시카르보닐 라디칼, 또는
- 탄소수 3 내지 6의 포르밀 라디칼 또는 시클로알킬 ,알콕시아실, 알킬티오아실, 시아노아실, 알케닐카르보닐 또는 알키닐카르보닐 라디칼, 또는
- 탄소수 4 내지 8의 시클로알킬카르보닐 라디칼, 또는
- 라디칼 페닐; 아릴알킬카르보닐, 특히 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐, R6로부터 1 내지 3 기로 임의 치환된 아릴카르보닐, 특히 벤조일, 티에틸카르보닐, 푸릴카르보닐, 피리딜카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 푸르푸릴옥시카르보닐, 테트라히드로푸르푸릴옥시카르보닐, 티에닐메톡시카르보닐, 피리딜메톡시카르보닐, 페녹시카르보닐 또는 페닐티오카르보닐, R6로부터 선택되는 1 내지 3 기로 임의 치환된 페닐 라디칼, 알킬티오카르보닐, 할로알킬티오카르보닐, 알콕시알킬티오카르보닐, 시아노알킬티오카르보닐, 벤질티오카르보닐, 푸르푸릴티오카르보닐, 테트라히드로푸르푸릴티오카르보닐, 티에닐메틸티오카르보닐, 피리딜메틸티오카르보닐 또는 아릴술포닐, 또는
- 하기로 임의 모노- 또는 디치환된 카르바모일 라디칼:
- 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 할로알킬기,
- 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐기,
- 탄소수 2 내지 6의 알콕시알킬, 알킬티오알킬 또는 시아노알킬기, 또는
- 1 내지 3 기 R6로 임의 치환된 페닐;
- 하기로 임의 모노- 또는 디치환된 술파모일기:
- 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 할로알킬기,
- 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐기,
- 탄소수 2 내지 6의 알콕시알킬, 알킬티오알킬 또는 시아노알킬기, 또는
- 1 내지 3 기 R6로 임의 치환된 페닐;
- 탄소수 3 내지 8의 알킬티오알킬술포닐기 또는 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬술포닐기;
- R4 및 R5는 또한 그들이 결합된 질소 원자와, 탄소수 1 내지 3의 알킬 라디칼로 임의 치환된 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노기를 형성할 수 있다.
- 할로겐 원자, 또는
- 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오 또는 알킬술포닐 라디칼, 또는
- 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알케닐티오 또는 알키닐티오 라디칼, 또는
- 니트로 또는 시아노기, 또는
- 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 아실 라디칼 또는 탄소수 2 내지 6의 알콕시카르보 닐 라디칼로 임의 모노- 또는 디치환된 아미노 라디칼,
- 페닐, 페녹시 또는 피리딜옥시 라디칼(이러한 라디칼은 R7로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 기로 임의 치환될 수 있다),
- 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택되는 할로겐 원자, 또는
- 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼, 또는
- 탄소수 1 내지 6의 알콕시 또는 알킬티오 라디칼, 또는
- 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시 또는 할로알킬티오 라디칼, 또는
- 니트릴 또는 니트로 라디칼을 나타낸다].
화학식 (F)의 화합물의 제조방법은 하기의 도식에 의해 나타낼 수 있다:
[도식 중, 라디칼 Alk, R1, R2, R3, R4, R5, M, p 및 W는 상기 정의된 바와 같고, R은 히드록실 라디칼, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 라디칼, 벤질옥시 라디칼, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노 라디칼을 나타내고, X는 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 할로겐 원자와 같은 이탈기(leaving group), 또는 술페이트, 또는 알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시 라디칼을 나타낸다].
상기 도식에서,
- 단계 (i)는 본 발명의 방법이고, 본 명세서에서 하기에 예시되며;
- 단계 (a)는 통상적인 비누화 단계이고;
- 단계 (b)는 통상적인 에스테르화 반응이고;
- 단계 (c)는 염기 매질상에서 황화탄소의 첨가에 의해 실행되는 고리화 반응이며, 이는 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들면, 국제 특허 출원 WO98/03490에 기재되어 있고;
- 단계 (d)는 국제특허출원 WO98/03490 에 기재되어 있는 바와 같이, 촉매(예를 들면, 3차 아민)의 존재하에 식 N(R4R5)-NH2 의 아민을 첨가함으로써 실행되고;
- 단계 (c)는 염기 매질상에서 황화탄소의 첨가에 의해 실행되는 고리화 반응이며, 이는 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들면, 국제 특허 출원 WO98/03490에 기재되어 있고;
- 단계 (d)는 국제특허출원 WO98/03490 에 기재되어 있는 바와 같이, 촉매(예를 들면, 3차 아민)의 존재하에 식 N(R4R5)-NH2 의 아민을 첨가함으로써 실행되고;
- 마지막으로, 단계 (e)는 상응하는 화합물 -S-R3 를 유도하기 위해, 식 R3-X 화합물을 첨가함으로써 실행되며, 경우에 따라서는 황원자의 각각 다른 산화도를 유도하기 위해 종래 기술에 따라 산화되기도 하거나, 또는 이와는 달리 상응하는 -O-R3 화합물을 유도하기 위해 화학식 R3-OH 의 화합물에 의해 처리된다. 이러한 다른 반응은 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들면 특허출원 EP-A-0 629 616에 기재되어 있다.
라디칼 R이 라디칼 OAlk를 나타내는 경우, 단계 (a) 및 (b)는 불필요하고, 일반적인 합성 도식에서 수행하지 않을 수 있다.
화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 중간체를 통해 화학식 (A)의 아미노산으로부터 화학식 (F)의 화합물의 합성을 위한 전체 방법은 신규하고, 이러한 고려에서 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명에 다른 거울상 이성체의 농축 방법의 실행은 하기 대표적인 실시예에 의해 설명되고; 이러한 실시예는 어떠한 경우에도 본 발명의 특성을 제한하지 않는다.
실시예 1
250 mg의 아스퍼질러스 프로테아제(Amano Prozyme 6) 및 50 mM의 α-페닐알라닌의 메틸 에스테르의 라세미 혼합물을 함유하는 5 ml의 100 mM 인산 완충액을 연속적으로 자기 교반 튜브로 재료의 무게를 재기 위해 부하한다.
30 ℃에서 17 시간의 반응 후, 잔류 에스테르의 거울상 이성체의 초과량을 키랄 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)에 의해 측정한다. 99.4 %의 거울상 이성체 초과량을 갖는 S 구조의 잔류 에스테르가 발견된다.
실시예 2 내지 5
Amano의 프로테아제 프로자임 6를 다른 효소로 대체하고, 상기 실시예 1을 반복하여, 하기의 결과를 얻었다:
| 실시예 | 효소 | 잔류 에스테르의 구조 | 거울상 이성체의 초과량 |
| 2 3 4 5 | 서브틸리신(Boehringer) 서브틸리신 a (Novo) 프로테아제 P4032 에스테라제 E1(Boehringer) | S S S R | 79.5 80.5 100 71 |
실시예 6
0.2 g의 프로테아제 프로자임, 2.5 ml의 100 mM 인산 완충액(pH 7), 2.5 ml의 톨루엔 및 0.223 g의 α-페닐알라닌의 메틸에스테르의 라세미 혼합물을 연속적으로 자기 교반 튜브에 재료의 무게를 재기 위해 부하한다.
30 ℃에서 120시간의 반응 후, 유기 상을 회수하고, 증발제거한다. 잔류 메틸 에스테르를 키랄 HPLC 용출액에서 수득한후, AGP 키랄 칼럼(Interchim)으로 주입한다. S 구조의 잔류 에스테르의 거울상 이성체의 초과량은 80 % 이다.
Claims (28)
- α-페닐알라닌 에스테르의 거울상 이성체의 혼합물을 리파제, 프로테아제, 또는 효소 PLE (Pig Liver Esterase; 돼지 간 에스테라제)를 제외한 에스테라제인 효소와 접촉하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 실질적인 거울상 이성체적으로 순수한 α-페닐알라닌 에스테르를 제조하는 방법:[화학식 Ⅰ]
[화학식 Ⅱ]
[식 중, Alk는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 라디칼을 나타낸다]. - 제 1 항에 있어서, "Alk"가 메틸 라디칼을 나타내는 방법.
- 제 1 항에 있어서, "Alk"가 에틸 라디칼을 나타내는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적인 거울상 이성체적으로 순수한 에스테르가 S 구조이고, 사용되는 효소가 프로테아제인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 4 항에 있어서, 프로테아제가 바이오피드(Biofeed), 프로자임(Prozyme), 서브틸리신(Subtilisin), 서브틸리신 A, 트립신, 프로테아제 PS, P5147 및 P4032로부터 선택되는 방법.
- 제 4 항에 있어서, 프로테아제는 아스퍼질러스 프로테아제, 프로자임 또는 프로테아제 P4032, 또는 서브틸리신 또는 바이오피드 또는 트립신인 방법.
- 제 4 항에 있어서, 프로테아제가 프로자임인 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적인 거울상 이성체적으로 순수한 에스테르가 R 구조이고, 사용되는 효소가 리파제 또는 효소 PLE (Pig Liver Esterase; 돼지 간 에스테라제)를 제외한 에스테라제인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8 항에 있어서, 리파제 또는 에스테라제가 리파제 A 리조푸스, 리파제 CE, 키라자임(Chirazyme) E1, 키라자임 L1, 키라자임 L2, 키라자임 L3, 키라자임 L4, 키라자임 L5, 키라자임 L6, 키라자임 L7, 키라자임 L8, 리파제 GC, L3001, L3126 및 이자 리파제 L115P 로부터 선택되는 방법.
- 제 8 항에 있어서, 리파제 또는 에스테라제가 키라자임 L2, L5, L7 및 E1 으로부터 선택되는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적인 순수 거울상 이성체가 80% 를 초과하는 거울상 이성체의 초과량(enantiomeric excess)으로 수득되는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 거울상 이성체의 초과량이 90 %를 초과하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 효소가 정제되지 않거나, 또는 부분 또는 완전 정제되는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 매질이 균질상인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 매질이 비균질상인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 효소가 반응 매질에서 유리되어 있는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 효소가 지지체 상에 고정되어 있는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 매질이 5 내지 10의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 4 ℃ 내지 70 ℃인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 시간이 1 시간 내지 120 시간인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 시간이 10 시간 내지 60 시간인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 매질이 하나 이상의 방향족 용매를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 22 항에 있어서, 용매가 톨루엔 또는 모노클로로벤젠인 방법.
- 제 1 항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 S 거울상 이성체 에스테르를 제조하기 위한 프로테아제 형의 완전 또는 부분 정제된 효소의 사용 방법.
- 제 1 항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 S 거울상 이성체 에스테르를 제조하기 위한 프로테아제 프로자임의 사용 방법.
- 하기 도식에 따른 화학식 (F)의 화합물을 제조하는 방법:
[도식 중,R1은 페닐 라디칼을 나타내고, R2는 메틸 라디칼을 나타내고;
W는 산소 또는 황 원자, 또는 S=O 기를 나타내고;
M은 산소 또는 황 원자, 또는 임의 할로겐화된 CH2 라디칼을 나타내고;
p는 0 또는 1의 정수이고;
R3는
- p가 0이거나, 또는 (M)p 가 CH2 라디칼인 경우, 수소 또는 임의 할로겐화된 C1-C2의 알킬 라디칼,- (M)p가 산소 또는 황 원자를 나타내는 경우, 임의 할로겐화된 C1-C2 알킬 라디칼을 나타내고;R4 는
- 수소 원자, 또는- 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼, 또는- 탄소수 2 내지 6의 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 티오시아나토알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼, 또는- 탄소수 3 내지 6의 디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐알킬 또는 N-알킬카르바모일알킬 라디칼, 또는- 탄소수 4 내지 6의 N, N-디알킬카르바모일알킬 라디칼, 또는- R6로부터 선택되는 1 내지 3 기로 임의 치환된 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 또는 메틸렌디옥시페닐을 포함하는 아릴 라디칼, 또는- 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴티오알킬 또는 아릴술포닐알킬 라디칼(용어 아릴 및 알킬은 상기 나타낸 정의를 가짐)을 나타내고;R5는
- 수소, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로알킬, 알킬술포닐 또는 할로알킬술포닐 라디칼, 또는- 탄소수 2 내지 6의 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 아실, 알케닐, 알키닐, 할로아실, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알콕시알킬술포닐 또는 시아노알킬술포닐 라디칼, 또는- 탄소수 3 내지 6의 알콕시알콕시카르보닐, 알킬티오알콕시카르보닐 또는 시아노알콕시카르보닐 라디칼, 또는- 탄소수 3 내지 6의 포르밀 라디칼 또는 시클로알킬 ,알콕시아실, 알킬티오아실, 시아노아실, 알케닐카르보닐 또는 알키닐카르보닐 라디칼, 또는- 탄소수 4 내지 8의 시클로알킬카르보닐 라디칼, 또는- 라디칼 페닐; 아릴알킬카르보닐, R6로부터 1 내지 3 기로 임의 치환된 아릴카르보닐, 티에틸카르보닐, 푸릴카르보닐, 피리딜카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 푸르푸릴옥시카르보닐, 테트라히드로푸르푸릴옥시카르보닐, 티에닐메톡시카르보닐, 피리딜메톡시카르보닐, 페녹시카르보닐 또는 페닐티오카르보닐, R6로부터 선택되는 1 내지 3 기로 임의 치환된 페닐 라디칼, 알킬티오카르보닐, 할로알킬티오카르보닐, 알콕시알킬티오카르보닐, 시아노알킬티오카르보닐, 벤질티오카르보닐, 푸르푸릴티오카르보닐, 테트라히드로푸르푸릴티오카르보닐, 티에닐메틸티오카르보닐, 피리딜메틸티오카르보닐 또는 아릴술포닐, 또는- 하기로 임의 모노- 또는 디치환된 카르바모일 라디칼:- 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 할로알킬기,- 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐기,- 탄소수 2 내지 6의 알콕시알킬, 알킬티오알킬 또는 시아노알킬기, 또는- 1 내지 3 기 R6로 임의 치환된 페닐;- 하기로 임의 모노- 또는 디치환된 술파모일기:- 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 할로알킬기,- 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐기,- 탄소수 2 내지 6의 알콕시알킬, 알킬티오알킬 또는 시아노알킬기, 또는- 1 내지 3 기 R6로 임의 치환된 페닐;- 탄소수 3 내지 8의 알킬티오알킬술포닐기 또는 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬술포닐기;- R4 및 R5는 또한 그들이 결합된 질소 원자와, 탄소수 1 내지 3의 알킬 라디칼로 임의 치환된 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노기를 형성할 수 있고,R6는
- 할로겐 원자, 또는- 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오 또는 알킬술포닐 라디칼, 또는- 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알케닐티오 또는 알키닐티오 라디칼, 또는- 니트로 또는 시아노기, 또는- 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 아실 라디칼 또는 탄소수 2 내지 6의 알콕시카르보닐 라디칼로 임의 모노- 또는 디치환된 아미노 라디칼,- 페닐, 페녹시 또는 피리딜옥시 라디칼(이러한 라디칼은 R7로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 기로 임의 치환될 수 있다)을 나타내고;R7은
- 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택되는 할로겐 원자, 또는- 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼, 또는- 탄소수 1 내지 6의 알콕시 또는 알킬티오 라디칼, 또는- 탄소수 1 내지 6의 할로알콕시 또는 할로알킬티오 라디칼, 또는- 니트릴 또는 니트로 라디칼을 나타내고;R은 히드록실 라디칼, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 라디칼, 벤질옥시 라디칼, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노 라디칼을 나타내고;
X는 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 할로겐 원자 또는 술페이트와 같은 이탈기(leaving group), 또는 알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시 라디칼을 나타내고,
Alk는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
도식 중,- 단계 (i)는 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 실질적인 거울상 이성체적으로 순수한 α-페닐알라닌 에스테르를 제조하는 방법이고;- 단계 (a)는 통상적인 비누화 단계이고;- 단계 (b)는 통상적인 에스테르화 반응이고;- 단계 (c)는 염기 매질 상에서 황화탄소의 첨가에 의해 실행되는 당업자에게 공지된 고리화 반응이며;- 단계 (d)는 촉매의 존재하에 화학식 N(R4R5)-NH2 의 아민을 첨가함으로써 실행되고;- 마지막으로, 단계 (e)는 상응하는 화합물 -S-R3 를 유도하기 위해 식 R3-X 화합물을 첨가함으로써 실행되며, 이어서 경우에 따라서는 황원자의 각각 다른 산화도를 유도하기 위해 종래 기술에 따라 산화될 수 있거나, 또는 이와는 달리 상응하는 -O-R3 화합물을 유도하기 위해 식 R3-OH 의 화합물에 의해 처리된다]. - 제 26 항에 있어서, R5 의 아릴알킬카르보닐은 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐인 방법.
- 제 26 항에 있어서, R5 의 아릴카르보닐은 벤조일인 방법.
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