JP2002528524A - ２−ヒドロキシプロピオン酸のラセミ化合物分割法 - Google Patents
２−ヒドロキシプロピオン酸のラセミ化合物分割法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Abstract
(57)【要約】
本発明は、ラセミ酸を光学活性塩基と反応させ、引き続き酸および塩基のジアステレオマーの塩を分離することによる２−ヒドロキシプロピオン酸のラセミ化合物分割法に関し、光学活性塩基として１−（４−クロロフェニル）エチルアミンを使用することを特徴とする。
Description
【０００１】 本発明は、ラセミ酸を光学活性塩基と反応させ、引き続き酸および塩基のジア
ステレオマーの塩を分離することによる２−ヒドロキシプロピオン酸のラセミ化
合物分割法に関する。
ステレオマーの塩を分離することによる２−ヒドロキシプロピオン酸のラセミ化
合物分割法に関する。
【０００２】 ２−ヒドロキシプロピオン酸は植物保護剤および医薬品を製造するための重要
な中間生成物である。これらの物質の作用はしばしば１種類のエナンチオマーの
みにもとづくので、これらの活性成分を高い光学純度で製造することが好ましい
。従って引き続きエナンチオマー純粋の最終生成物を得るために、ラセミ中間生
成物をエナンチオマーに分離することができるやり方で製造を計画することが好
ましい。
な中間生成物である。これらの物質の作用はしばしば１種類のエナンチオマーの
みにもとづくので、これらの活性成分を高い光学純度で製造することが好ましい
。従って引き続きエナンチオマー純粋の最終生成物を得るために、ラセミ中間生
成物をエナンチオマーに分離することができるやり方で製造を計画することが好
ましい。
【０００３】 ＷＯ９６／１１９１４号明細書には心臓血管の病気を治療するための可能なエ
ンドセリン受容体アンタゴニストとして複素環により２−置換されたプロピオン
酸が記載されている。これらの活性成分は中間生成物として２−ヒドロキシプロ
ピオン酸を使用することにより製造する。
ンドセリン受容体アンタゴニストとして複素環により２−置換されたプロピオン
酸が記載されている。これらの活性成分は中間生成物として２−ヒドロキシプロ
ピオン酸を使用することにより製造する。
【０００４】 ＷＯ９６／１１９１４号明細書にはＬ−プロリンメチルエステル（例１０）お
よび（Ｓ）−１-（４−ニトロフェニル）エチルアミン（例１１）を使用するラ
セミ化合物分割による（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェ
ニルプロピオン酸の実験室規模での製造が記載されている。この方法でラセミ化
合物に対して３５％の収率および９９.８％の光学純度が達成される。
よび（Ｓ）−１-（４−ニトロフェニル）エチルアミン（例１１）を使用するラ
セミ化合物分割による（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェ
ニルプロピオン酸の実験室規模での製造が記載されている。この方法でラセミ化
合物に対して３５％の収率および９９.８％の光学純度が達成される。
【０００５】 しかしながらこの記載された反応工程が拡大する（数ｋｇから１００ｋｇに）
場合に、高い光学純度を保証するために、付加的な処理工程が必要になることが
判明した。従って（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオン酸および（Ｓ）−１−（４
−ニトロフェニル）エチルアミンのジアステレオマーの塩は結晶化が困難であり
、従ってどちらも容易に濾過することができず、分離すべきエナンチオマーと一
緒に結晶中に一部の母液が残留する。結晶を新しい溶剤と一緒にタンク中で付加
的に撹拌し、かつ濾過した結晶をもう一度多く再洗浄する場合にのみ必要な光学
純度が得られる。
場合に、高い光学純度を保証するために、付加的な処理工程が必要になることが
判明した。従って（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオン酸および（Ｓ）−１−（４
−ニトロフェニル）エチルアミンのジアステレオマーの塩は結晶化が困難であり
、従ってどちらも容易に濾過することができず、分離すべきエナンチオマーと一
緒に結晶中に一部の母液が残留する。結晶を新しい溶剤と一緒にタンク中で付加
的に撹拌し、かつ濾過した結晶をもう一度多く再洗浄する場合にのみ必要な光学
純度が得られる。
【０００６】 従って本発明の課題は、前記の欠点を有せず、工業的規模で容易に実施するこ
とができるラセミ化合物分割法を提供することである。
とができるラセミ化合物分割法を提供することである。
【０００７】 前記課題は、ラセミ酸を光学活性塩基と反応させ、引き続き酸および塩基のジ
アステレオマーの塩を分離することによる２−ヒドロキシプロピオン酸のラセミ
化合物分割法により解決されることが判明し、この方法は光学活性塩基として１
−（４−クロロフェニル）エチルアミンを使用することを特徴とする。
アステレオマーの塩を分離することによる２−ヒドロキシプロピオン酸のラセミ
化合物分割法により解決されることが判明し、この方法は光学活性塩基として１
−（４−クロロフェニル）エチルアミンを使用することを特徴とする。
【０００８】 ２−ヒドロキシプロピオン酸の製造は、例えばＷＯ９６／１１９１４号明細書
に記載されるように、有機合成手引書から当業者に周知である。
に記載されるように、有機合成手引書から当業者に周知である。
【０００９】 本発明の方法は、３位でモノ置換または多置換されている２−ヒドロキシプロ
ピオン酸、特に３位で１個から２個までのアリール基、有利にはフェニル基を有
する２−ヒドロキシプロピオン酸のラセミ化合物分割に特に適している。
ピオン酸、特に３位で１個から２個までのアリール基、有利にはフェニル基を有
する２−ヒドロキシプロピオン酸のラセミ化合物分割に特に適している。
【００１０】 本発明の方法の特に有利な実施態様は２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３
−ジフェニルプロピオン酸および２−ヒドロキシ−３−メチル−３，３−ジフェ
ニルプロピオン酸のラセミ化合物分割である。
−ジフェニルプロピオン酸および２−ヒドロキシ−３−メチル−３，３−ジフェ
ニルプロピオン酸のラセミ化合物分割である。
【００１１】 本発明の方法は、一般にラセミの２−ヒドロキシプロピオン酸ｘモルの溶液を
、必要により加熱して、ｘモルの約０.５〜０.６倍の光学活性の１−（４−クロ
ロフェニル）エチルアミンと混合し、その後形成されるジアステレオマーの塩の
１種を分離するやり方で実施する。
、必要により加熱して、ｘモルの約０.５〜０.６倍の光学活性の１−（４−クロ
ロフェニル）エチルアミンと混合し、その後形成されるジアステレオマーの塩の
１種を分離するやり方で実施する。
【００１２】 有利な実施態様において、分離すべきジアステレオマー塩の種結晶を前記溶液
に添加し、この溶液を緩慢に冷却し、良好な結晶化を生じる。すべての光学活性
塩基を添加した後に種結晶を添加することができるか、またはこれより早く、必
要な塩基の一部のみ、有利には約半分を添加した場合に種結晶を添加することが
できる。
に添加し、この溶液を緩慢に冷却し、良好な結晶化を生じる。すべての光学活性
塩基を添加した後に種結晶を添加することができるか、またはこれより早く、必
要な塩基の一部のみ、有利には約半分を添加した場合に種結晶を添加することが
できる。
【００１３】 ２−ヒドロキシプロピオン酸の他のエナンチオマーが必要な場合は、これを母
液から引き続き単離することができる。
液から引き続き単離することができる。
【００１４】 ラセミ化合物分離のための有利な溶剤はアルコールとエーテルの混合物、特に
メタノールとメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）の混合物である。３−ヒドロ
キシ−３−メチル−３，３−ジフェニルプロピオン酸のラセミ化合物分割に、有
利にアルコール、特にイソプロパノールを使用する。
メタノールとメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）の混合物である。３−ヒドロ
キシ−３−メチル−３，３−ジフェニルプロピオン酸のラセミ化合物分割に、有
利にアルコール、特にイソプロパノールを使用する。
【００１５】 本発明の方法は、エナンチオマー純粋の２−ヒドロキシプロピオン酸をきわめ
て良好な収率で製造し、工業的水準に問題なく拡大することができるという利点
を有する。意想外にも２−ヒドロキシプロピオン酸および１−（４−クロロフェ
ニル）エチルアミンのジアステレオマー塩の結晶が母液中に良好に沈殿し、従っ
て濾過により問題なく分離することができる。所望のエナンチオマー純度を達成
するための結晶の複雑な再洗浄は必要でない。これは２−ヒドロキシプロピオン
酸および１−（４−ニトロフェニル）エチルアミンのジアステレオマー塩と比較
してかなりの利点である。従って複雑な移送作業、撹拌工程および再洗浄工程を
省くことができ、これはエネルギー消費および溶剤の量を減少し、所定の装置の
空時収量をかなり増加することができる。
て良好な収率で製造し、工業的水準に問題なく拡大することができるという利点
を有する。意想外にも２−ヒドロキシプロピオン酸および１−（４−クロロフェ
ニル）エチルアミンのジアステレオマー塩の結晶が母液中に良好に沈殿し、従っ
て濾過により問題なく分離することができる。所望のエナンチオマー純度を達成
するための結晶の複雑な再洗浄は必要でない。これは２−ヒドロキシプロピオン
酸および１−（４−ニトロフェニル）エチルアミンのジアステレオマー塩と比較
してかなりの利点である。従って複雑な移送作業、撹拌工程および再洗浄工程を
省くことができ、これはエネルギー消費および溶剤の量を減少し、所定の装置の
空時収量をかなり増加することができる。
【００１６】 本発明の方法を工業的な規模で以下の実施例により説明する。
【００１７】 例１ ラセミ化合物分割による（Ｓ）−ｐ−クロロフェニルエチルアンモニウム（Ｓ
）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオネートの製造 メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）６５０リットルおよびメタノール６５０
リットル中の２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸
１２９.０ｋｇ（４７４モル）の溶液を５５℃に加熱し、撹拌し、５５℃に溶液
を維持しながら、（Ｓ）−ｐ−クロロフェニルエチルアミン３７.０ｋｇ（２３
７モル）を添加する。半分の量のアミンを添加後、（Ｓ）−ｐ−クロロフェニル
エチルアンモニウム（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニ
ルプロピオネートを播種し、結晶化が開始する。すべてのアミンを添加後、混合
物を５５℃で更に１時間撹拌し、その後１時間当たり１０℃の冷却速度で３℃に
冷却する。
）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオネートの製造 メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）６５０リットルおよびメタノール６５０
リットル中の２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸
１２９.０ｋｇ（４７４モル）の溶液を５５℃に加熱し、撹拌し、５５℃に溶液
を維持しながら、（Ｓ）−ｐ−クロロフェニルエチルアミン３７.０ｋｇ（２３
７モル）を添加する。半分の量のアミンを添加後、（Ｓ）−ｐ−クロロフェニル
エチルアンモニウム（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニ
ルプロピオネートを播種し、結晶化が開始する。すべてのアミンを添加後、混合
物を５５℃で更に１時間撹拌し、その後１時間当たり１０℃の冷却速度で３℃に
冷却する。
【００１８】 得られた懸濁液を単層フィルターで濾過し、３℃に冷却したＭＴＢ３００リッ
トルで再洗浄する。生成物をフィルターで窒素流中で４０℃に加熱したジャケッ
トを用いて乾燥する。
トルで再洗浄する。生成物をフィルターで窒素流中で４０℃に加熱したジャケッ
トを用いて乾燥する。
【００１９】 収量：７３.９ｋｇ（１７２.７モル）理論値の３６.４％に相当（ラセミ化合
物に対して） ＨＰＬＣ：９９.８％ キラルＨＰＬＣ：＞９９.９５％ 例２ イソプロパノール１５５ｋｇ中の２−ヒドロキシ−３−メチル−３，３−ジフ
ェニルプロピオン酸３５.５ｋｇ（１３４.４モル）の溶液を２時間かけて７５〜
８０℃に加熱し、１−（４−クロロフェニル）エチルアミン１３.７５ｋｇを添
加する。種結晶を添加後、混合物を更に２時間還流し、毎時５℃で段階的に室温
に冷却する。得られた懸濁液を単層フィルターを介して吸引濾過し、冷却したイ
ソプロパノール１２ｋｇで二回洗浄する。生成物をフィルターで窒素流中で４０
℃に加熱したジャケットを用いて乾燥する。必要により生成物をイソプロパノー
ルから再結晶する（イソプロパノール量［Ｌ］＝不適当なエナンチオマーの量［
ｋｇ］／０.０２７ｋｇ／Ｌ）。
物に対して） ＨＰＬＣ：９９.８％ キラルＨＰＬＣ：＞９９.９５％ 例２ イソプロパノール１５５ｋｇ中の２−ヒドロキシ−３−メチル−３，３−ジフ
ェニルプロピオン酸３５.５ｋｇ（１３４.４モル）の溶液を２時間かけて７５〜
８０℃に加熱し、１−（４−クロロフェニル）エチルアミン１３.７５ｋｇを添
加する。種結晶を添加後、混合物を更に２時間還流し、毎時５℃で段階的に室温
に冷却する。得られた懸濁液を単層フィルターを介して吸引濾過し、冷却したイ
ソプロパノール１２ｋｇで二回洗浄する。生成物をフィルターで窒素流中で４０
℃に加熱したジャケットを用いて乾燥する。必要により生成物をイソプロパノー
ルから再結晶する（イソプロパノール量［Ｌ］＝不適当なエナンチオマーの量［
ｋｇ］／０.０２７ｋｇ／Ｌ）。
【００２０】 収量：２１.１ｋｇ（５１.２モル）、純度：９９.２％、ラセミ化合物に対し
て３８％に相当、ｅｅ＝９４％
て３８％に相当、ｅｅ＝９４％
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Claims (6)
- 【請求項１】 ラセミ酸を光学活性塩基と反応させ、引き続き酸および塩基
のジアステレオマーの塩を分離することによる２−ヒドロキシプロピオン酸のラ
セミ化合物分割法において、光学活性塩基として１−（４−クロロフェニル）エ
チルアミンを使用することを特徴とする２−ヒドロキシプロピオン酸のラセミ化
合物分割法。 - 【請求項２】 ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピ
オン酸のラセミ化合物分割に使用する請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 ２−ヒドロキシ−３−メチル−３，３−ジフェニルプロピオ
ン酸のラセミ化合物分割に使用する請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 光学活性塩基として（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エ
チルアミンを使用する請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 溶剤としてメタノールおよびメチルｔ−ブチルエーテルの混
合物を使用する請求項２記載の方法。 - 【請求項６】 溶剤としてイソプロパノールを使用する請求項３記載の方法
。
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