JPH09255641A - 光学活性フェニルケトン誘導体、および製造方法 - Google Patents

光学活性フェニルケトン誘導体、および製造方法

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JPH09255641A
JPH09255641A JP9607896A JP9607896A JPH09255641A JP H09255641 A JPH09255641 A JP H09255641A JP 9607896 A JP9607896 A JP 9607896A JP 9607896 A JP9607896 A JP 9607896A JP H09255641 A JPH09255641 A JP H09255641A
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JP9607896A
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Nobuhiro Umeda
信広 梅田
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Nippon Soda Co Ltd
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Nippon Soda Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation

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Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明は、農医薬中間体として有用な光学活性
ケトン誘導体及びその立体選択的に高収率で、工業的に
有利な製造方法を提供することを目的とするものであ
る。 【解決手段】式〔１〕 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、アルキル基、フェニル基、アルコキシ基、アル
キルチオ基、３級アミノ基等を示す。）で表される化合
物と、式〔２〕 【化２】 （式中、Ｒ2 は低級アルキル基を、Ｒ3 は低級アルキル
基又は低級アルコキシカルボニルメチル基を示し、＊は
〔Ｒ〕又は〔Ｓ〕−配置を示す。）で表される化合物と
を反応させる、式〔３〕 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及び＊は前記と同じ意味を示
す。）で表される化合物の製造方法、および 式〔４〕 【化４】 （式中、Ｒ4 はニトロ基、シアノ基、フェニル基、３級
アミノ基等を、Ｒ2 、Ｒ5 は低級アルキル基を示す。）
で表される化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性な医薬、
農薬等、例えば、優れた強心作用又は血小板凝集抑制作
用を有する医薬品として有用な、特開平２−５６４６
８、特開平６−１９２０９８、ＥＰ１５０，９３７およ
びＥＰ２２０，０４４に記載の式〔５〕
【化５】 で表される光学活性化合物の合成中間体として有用な光
学活性ケトン誘導体の製造方法および光学活性ケトン誘
導体に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】不斉炭素をもつ医薬品
の開発は原則として光学活性体で行われており、光学活
性化合物の製造方法の研究は重要課題となっている。本
発明は、農医薬中間体として有用な光学活性ケトン誘導
体及びその立体選択的に高収率で、工業的に有利な製造
方法を提供することを目的とするものである。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は、 １．式〔１〕
【０００４】
【化６】 （式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、アルキル基、フェニル基、アルコキシ基、アル
キルチオ基、３級アミノ基、アルコキシカルボニル基、
ジアルキルアミノカルボニル基又はアジド基を示す。）
で表される化合物と、式〔２〕
【０００５】
【化７】 （式中、Ｒ2 は低級アルキル基を、Ｒ3 は低級アルキル
基又は低級アルコキシカルボニルメチル基を示し、＊を
付した炭素原子は〔Ｒ〕−配置又は〔Ｓ〕−配置を有す
る。但しＲ2 とＲ3 は同時に同じアルキル基ではな
い。）で表される化合物とを反応させることを特徴とす
る、式〔３〕
【０００６】
【化８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び＊は前記と同じ意味を示
す。）で表される化合物の製造方法、および ２．式〔４〕
【０００７】
【化９】 （式中、Ｒ4はニトロ基、シアノ基、フェニル基、３級
アミノ基、アルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノ
カルボニル基又はアジド基を，Ｒ2、Ｒ5は低級アルキル
基を示し、＊は前記と同一の意味を示す。）で表される
化合物である。
【０００８】
【従来の技術】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６，１９６３
−６（１９９１） には、アセトアニリドと光学活性な
酸クロリドを用いて光学活性ケトン誘導体を合成する方
法が記載されている。
【０００９】
【化１０】 （式中、ＸはＢｒまたはＣｌを、ｒ1は水素またはアセ
チル基を、ｒ2，ｒ3は水素、メチル基、ｔ−ブチル基ま
たはベンジル基を示す。） しかし、この方法を前記式〔５〕で表される化合物の重
要な中間体である式〔６〕
【００１０】
【化１１】 の光学活性な酸クロリドに応用すると異性化してしま
い、目的化合物である式〔７〕
【００１１】
【化１２】 は副生成物としてしか得られず、主生成物は異性化した
式〔８〕
【００１２】
【化１３】 であった。また両者を分離することは非常に困難であっ
た。
【００１３】光学非活性の酸クロリドとフェニルリチウ
ム化合物を経由して得られるフェニル亜鉛化合物又はフ
ェニル銅化合物とのカップリング反応は、例えばＪ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４，３９８３−８５（１
９９２）に下記の反応が記載されているが、光学活性な
ケトン誘導体にも適用できるという記載はない。
【００１４】
【化１４】
【００１５】
【発明の実施の形態】本発明の製造方法は、式〔１〕で
表される化合物と式〔２〕で表される化合物とを通常不
活性溶媒中、銅化合物又は、亜鉛化合物と銅化合物の存
在下にカップリング反応させることにより行われる。
【００１６】
【化１５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ2 、Ｒ3 及び＊は前記と同一の
意味を示す。）
【００１７】本発明において用いられる銅化合物として
は、ＣｕＸ（ＸはＣｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＮである）で
表される化合物が、亜鉛化合物としては、ＺｎＹ2（Ｙ
はＣｌ、ＢｒおよびＩである）で表される化合物などが
挙げられる。カップリング反応は、例えばジエチルエー
テル、ＴＨＦ等のエ−テル類またはこれらエーテル類と
ペンタン、ヘキサン等の混合溶媒中、−１００℃〜１０
０℃、好ましくは−１００℃〜３０℃の温度で行う。添
加物としてＬｉＹ（Ｙは前記と同一の意味を示す）を加
えると更によい結果を与えることがある。反応終了後は
通常の後処理を行うことにより目的物を得ることができ
る。上記反応により、目的とする式〔３〕の光学活性ケ
トン誘導体は、通常５０〜９７％ｅｅの光学純度で得る
ことができる。本発明化合物の構造は、ＩＲ、ＮＭＲ、
Ｍａｓｓ等から決定した。
【００１８】
【実施例】
〔実施例１〕（３Ｒ）−３−（４−アミノベンゾイル）
酪酸メチルエステルの製造
【００１９】
【化１６】
【００２０】窒素気流下で４−ビス（トリメチルシリ
ル）アミノ−１−ブロモベンゼン１．７８ｇをＴＨＦ８
ｍｌに溶解し、−７８℃でｔ−ＢｕＬｉ７．８ｍｌ
（１．６Ｍペンタン溶液）を滴下した。−７８℃で１時
間攪拌し、徐々に室温まで昇温し、さらに室温で１時間
攪拌した。再び−７８℃に冷却し、ＴＨＦ６ｍｌに溶解
した塩化亜鉛０．８２ｇを滴下し、室温まで徐々に昇温
し、室温で４５分間攪拌した。ＣｕＩ０．０６ｇを加
え、−５０℃に冷却し、ＴＨＦ１ｍｌに溶解した（２
Ｒ）−３−メトキシカルボニルー２ーメチルプロピオン
酸クロリド１．１９ｇを滴下し、徐々に室温まで昇温し
て室温で１夜攪拌した。−５０℃に冷却し、２Ｎ−ＨＣ
ｌを加え室温で１時間攪拌した。１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液
でＰＨ７に調整し、クロロホルム抽出した。飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
て残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エ
チル：ヘキサン＝１：３）により精製し目的物０．６１
ｇを得た。 ＮＭＲ δ１．２０ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ），２．４（ｄ
ｄ，１Ｈ），２．９（ｄｄ，１Ｈ），３．６（ｓ，３
Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），４．２（ｓ，２Ｈ），６．
６（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ） ＨＰＬＣ ９７．０％ｅｅ （（Ｒ）−体） カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（ダイセル化学） ＵＶ ：２５４ｎｍ 移動層：エタノ−ル：ヘキサン＝１：９ 流速 ：１ｍｌ／ｍｉｎ
【００２１】〔実施例２〕
【００２２】
【化１７】
【００２３】窒素気流下で４−ビス（トリメチルシリ
ル）アミノ−１−ブロモベンゼン１．７８ｇをＴＨＦ８
ｍｌに溶解し、−７８℃でｔ−ＢｕＬｉ７．８ｍｌ
（１．６Ｍペンタン溶液）を滴下した。−７８℃で１時
間攪拌し、徐々に室温まで昇温し、さらに室温で１時間
攪拌した。この溶液を、ＣｕＩ１．２６ｇをＴＨＦ１０
ｍｌに懸濁し、−７８℃に冷却した溶液に徐々に滴下
し、室温まで徐々に昇温し、室温で３０分間攪拌した。
−５０℃に冷却し、ＴＨＦ１ｍｌに溶解した（２Ｒ）−
３−メトキシカルボニルー２ーメチルプロピオン酸クロ
リド１．１９ｇを滴下し、徐々に室温まで昇温して室温
で１夜攪拌した。−５０℃に冷却し、２Ｎ−ＨＣｌを加
え室温で１時間攪拌した。１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液でＰＨ
７に調整し、クロロホルム抽出した。飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル：
ヘキサン＝１：３）により精製し目的物０．５８ｇ（９
５．１％ｅｅ，（Ｒ）−体）を得た。 ＨＰＬＣ カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（ダイセル化学） ＵＶ ：２５４ｎｍ 移動層：エタノ−ル：ヘキサン＝１：９ 流速 ：１ｍｌ／ｍｉｎ
【００２４】〔参考例〕（２Ｒ）−３−メトキシカルボ
ニルー２ーメチルプロピオン酸クロリドの製造
【００２５】
【化１８】
【００２６】（２Ｒ）−３−メトキシカルボニルー２ー
メチルプロピオン酸１００ｇをジクロロメタン７０ｍｌ
に溶解し、塩化チオニルを２００ｇ加えた。ＤＭＦを１
０滴加え１時間還流した。過剰の塩化チオニル及び溶媒
を減圧留去した後、減圧蒸留して目的物１０５．４ｇ
（ｂｐ５０−６０℃／０．５−５ｍｍＨｇ）を得た。
【００２７】
【発明の効果】本発明の製造方法によれば、光学活性ケ
トン誘導体を工業的に有利に製造できる。本発明光学活
性誘導体は、農医薬合成中間体として有用である。例え
ば、特開平２−５６４６８、特開平６−１９２０９８、
ＥＰ１５０，９３７ およびＥＰ２２０，０４４に記載
される強心作用又は血小板凝集抑制作用を有する化合物
の光学活性体を製造するための合成中間体として有用で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 49/84 9049−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 49/84 Ｃ 67/313 67/313 201/12 9450−4Ｈ 201/12 205/56 9450−4Ｈ 205/56 227/10 9450−4Ｈ 227/10 231/12 9547−4Ｈ 231/12 233/43 9547−4Ｈ 233/43 319/20 7419−4Ｈ 319/20 323/22 7419−4Ｈ 323/22 323/62 7419−4Ｈ 323/62 // Ｃ０７Ｃ 69/34 Ｃ０７Ｃ 69/34 Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式〔１〕 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シ
    アノ基、アルキル基、フェニル基、アルコキシ基、アル
    キルチオ基、３級アミノ基、アルコキシカルボニル基、
    ジアルキルアミノカルボニル基又はアジド基を示す。）
    で表される化合物と、 式〔２〕 【化２】 （式中、Ｒ2 は低級アルキル基を、Ｒ3 は低級アルキル
    基又は低級アルコキシカルボニルメチル基を示し、＊を
    付した炭素原子は〔Ｒ〕−配置又は〔Ｓ〕−配置を有す
    る。但しＲ2 とＲ3 は同時に同じアルキル基ではな
    い。）で表される化合物とを反応させることを特徴とす
    る、 式〔３〕 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び＊は前記と同じ意味を示
    す。）で表される化合物の製造方法。
  2. 【請求項２】式〔４〕 【化４】 （式中、Ｒ4はニトロ基、シアノ基、フェニル基、３級
    アミノ基、アルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノ
    カルボニル基又はアジド基を，Ｒ2、Ｒ5は低級アルキル
    基を示し、＊を付した炭素原子は〔Ｒ〕−配置又は
    〔Ｓ〕−配置を有する）で表される化合物
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