KR20010082276A

KR20010082276A - 2-히드록시프로피온산의 라세미체 분할 방법

Info

Publication number: KR20010082276A
Application number: KR1020017005389A
Authority: KR
Inventors: 하랄트 베르나르트; 하르트무트 리헤르스
Original assignee: 스타르크, 카르크; 바스프 악티엔게젤샤프트
Priority date: 1998-10-30
Filing date: 1999-10-16
Publication date: 2001-08-29
Also published as: CA2347758C; JP3946954B2; AU6203599A; CA2347758A1; ES2214047T3; IL142669A0; WO2000026170A1; US6559338B1; HK1040704B; CN1325375A; HUP0104010A3; DE59908211D1; IL142669A; EP1124782A1; CN1129571C; HUP0104010A2; JP2002528524A; ATE257142T1; EP1124782B1; KR100403905B1

Abstract

본 발명은 라세미산과 광학 활성 염기를 반응시키고, 이어서 산과 염기로부터의 부분 입체이성질체 염을 분리시킴으로써 2-히드록시프로피온산의 라세미체를 분할하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 광학 활성 염기로서 1-(4-클로로페닐)에틸아민을 사용하는 것을 특징으로 한다.

Description

2-히드록시프로피온산의 라세미체 분할 방법{Method for Racemate Splitting of 2-Hydroxypropionic Acids}

WO 96/11914호는 심혈관계 질병 치료에 효능이 있는 엔도세린 수용체 항체로서 2번 탄소가 헤테로고리로 치환된 프로피온산을 기재하고 있다. 이러한 활성 성분은 2-히드록시프로피온산을 중간체로 사용하여 합성된다.

WO 96/11914호는 L-프롤린 메틸 에스테르(실시예 10) 및 (S)-1-(4-니트로페닐)에틸아민(실시예 11)을 사용하여 라세미체를 분할함으로써 (S)-2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산을 실험실 규모로 제조하는 것을 기재하고 있다. 이러한 방식으로, 라세미체를 기준으로 수율 35% 및 광학 순도 99.8%가 달성되었다.

그러나, 상술한 반응 단계의 규모를 스케일-업하면(수 kg 내지 100 kg), 높은 광학 순도를 보장하기 위해 추가의 작업 단계가 필요하게 된다. (S)-2-히드록시프로피온산과 (S)-1-(4-니트로페닐)에틸아민의 부분 입체이성질체 염은 결정화되기 어려워서 쉽게 여과될 수 없으며, 그 결과 원액의 일부는 분리하고자 하는 거울상 이성질체와 함께 결정중에 남게 된다. 결정을 탱크에서 새로운 용매와 함께 추가로 교반하였을 때, 그리고 여과된 결정을 한 번 더 충분히 재세척하였을 때에, 비로서 요구되는 광학 순도가 획득되었다.

본 발명은 라세미산을 광학 활성 염기와 반응시키고, 이어서 산과 염기의 부분 입체이성질체 염을 분리함으로써 2-히드록시프로피온산의 라세미체를 분할하는 방법에 관한 것이다. 2-히드록시프로피온산은 식물 보호제 및 제약의 합성에 중요한 중간체이다. 이와 같은 물질의 작용은 종종 단지 1종의 거울상 이성질체에 기인하기 때문에, 이러한 활성 성분을 높은 광학적 순도로 제조하는 것이 바람직하다. 따라서, 라세미 중간체들을 그들의 거울상 이성질체들로 분리하여, 거울상 이성질체면에서 순수한 최종 생성물을 수득할 수 있는 방식으로 합성을 계획하는 것이 타당하다.

그러므로, 본 발명의 목적은 상기 언급된 단점 없이 산업적 규모로 용이하게 수행될 수 있는 라세미체 분할 방법을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 이 목적이, 광학 활성 염기로서 1-(4-클로로페닐)에틸아민을 사용하는 것을 포함하며, 라세미산과 광학 활성 염기를 반응시킨 후에 산과 염기의 부분 입체이성질체 염을 분리제거함으로써 2-히드록시프로피온산의 라세미체를 분할하는 방법에 의해 달성된다는 것을 밝혀내었다.

2-히드록시프로피온산의 제법은 예를 들어 WO 96/11914호에 기재된 유기 합성 편람으로부터 당업계의 숙련자에게 잘 알려져 있다.

본 발명에 따른 방법은 3번 위치에 일치환 또는 다치환된 2-히드록시프로피온산, 구체적으로 3번 위치에 1개 또는 2개의 아릴 라디칼, 바람직하게는 페닐을 갖는 2-히드록시프로피온산의 라세미체 분할에 특히 적합하다.

본 발명에 따른 방법의 특히 바람직한 실시양태는 2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산 및 2-히드록시-3-메틸-3,3-디페닐프로피온산의 라세미체 분할이다.

본 발명에 따른 방법은 일반적으로, x 몰의 라세미 2-히드록시프로피온산 용액과 광학 활성 1-(4-클로로페닐)에틸아민 약 0.5 내지 0.6 x 몰을 필요에 따라 가열하면서 혼합한 후, 형성된 부분 입체이성질체 염들 중 하나를 분리제거하는 방식으로 수행된다.

바람직한 실시양태에서는, 제거될 부분 입체이성질체 염의 종결정을 상기 용액에 첨가하고 이 용액을 서서히 냉각하여 결정화를 양호하게 성취한다. 상기 종결정은, 광학 활성 염기를 모두 첨가한 후에 또는 그 보다 일찍, 즉 요구되는 염기를 일부만, 바람직하게는 절반 정도 첨가한 후에 첨가될 수 있다.

2-히드록시프로피온산의 다른 거울상 이성질체가 필요시, 이 또한 원액으로부터 단리될 수 있다.

라세미체 분리에 바람직한 용매는 알콜과 에테르, 특히 메탄올과 메틸 tert-부틸 에테르(MTB)의 혼합물이다. 알콜, 특히 이소프로판올을 3-히드록시-3-메틸-3,3-디페닐프로피온산의 라세미체 분할에 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 방법은, 거울상 이성질체면에서 순수한 2-히드록시프로피온산을 매우 양호한 수율로 제조하며, 문제점 없이 산업적 규모로 스케일-업할 수 있는 이점이 있다. 2-히드록시프로피온산과 1-(4-클로로페닐)에틸아민의 부분 입체이성질체 염의 결정은 원액 중에서 놀랍게도 잘 침전되므로 문제점 없이 여과에 의해 분리제거될 수 있다. 요구되는 거울상 이성질체 순도를 달성하기 위해 결정을 복잡하게 재세척할 필요가 없다. 이는 2-히드록시프로피온산과 1-(4-니트로페닐)에틸아민의 부분 입체이성질체 염과 비교하여 실질적인 이점이다. 따라서, 복잡한 운송 작업, 교반 단계 및 재세척 단계를 생략할 수 있으며, 이는 에너지 소비 및 용매의 양을 감소시키고 주어진 플랜트의 공간-시간 수율을 실질적으로 증가시킬 수 있다. 하기의 실시예는 본 발명에 따른 산업적 규모의 방법을 설명하고 있다.

<실시예 1>

라세미체 분할에 의한 (S)-p-클로로페닐에틸암모늄-(S)-2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산염의 제조

MTB 650 ℓ와 메탄올 650 ℓ중의 2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산 129.0 kg (474 몰)의 용액을 55 ℃로 가열하고, 상기 용액을 교반하면서 55 ℃로 유지하고 (S)-p-클로로페닐에틸아민 37.0 kg (237 몰)을 첨가하였다. 아민 양의 절반을 첨가한 후, (S)-p-클로로페닐에틸암모늄-(S)-2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산염을 종결정으로 첨가하여 결정화를 시작하였다. 모든 아민을 첨가한 후, 혼합물을 55 ℃에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 이어서 10 ℃/시간의 냉각 속도로 3 ℃로 냉각시켰다.

생성 현탁액을 단층 필터상에서 여과제거하고, 3 ℃로 냉각된 MTB 300 ℓ로 재세척하였다. 생성물을 질소 스트림 중에서 필터상에서 건조시켰다(이 때, 재킷은 40 ℃로 가열됨).

수율: 이론치의 36.4%에 해당하는 73.9 kg(172.7 몰)(라세미체 기준)

HPLC: 99.8%

편광 HPLC: 99.95% 초과

<실시예 2>

이소프로판올 155 kg 중의 2-히드록시-3-메틸-3,3-디페닐프로피온산 35.5 kg (134.4 몰)의 용액을 75 ℃ 내지 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하고, 1-(4-클로로페닐)에틸아민 13.75 kg을 첨가하였다. 종결정을 첨가한 후, 혼합물을 추가의 2 시간 동안 환류하고, 5 ℃/h의 냉각 속도로 실온으로 냉각시켰다. 생성 현탁액을 단층 필터를 통하여 흡인 여과제거하고, 냉각된 이소프로판올 12 kg으로 2 회 세척하였다. 생성물을 질소 스트림 중에서 필터내에서 건조시켰다(이 때, 재킷은 40 ℃로 가열됨). 필요에 따라, 생성물을 이소프로판올로부터 재결정시켰다(이소프로판올 양 [L] = 원치 않는 거울상 이성질체의 질량 [kg]/0.027 kg/L).

수율: 라세미체를 기준으로, 이론치의 38%에 해당하는 21.1 kg (51.2 몰), 순도: 99.2%, ee = 94%

Claims

라세미산과 광학 활성 염기를 반응시킨 후, 산과 염기의 부분 입체이성질체 염을 분리하고, 이 때, 광학 활성 염기로서 1-(4-클로로페닐)에틸아민을 사용하는 것을 포함하는 2-히드록시프로피온산의 라세미체를 분할하는 방법.
제1항에 있어서, 2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산의 라세미체 분할에 사용되는 방법.
제1항에 있어서, 2-히드록시-3-메틸-3,3-디페닐프로피온산의 라세미체 분할에 사용되는 방법.
제1항에 있어서, 광학 활성 염기로서 (S)-1-(4-클로로페닐)에틸아민을 사용하는 방법.
제2항에 있어서, 용매로서 메탄올과 메틸 tert-부틸 에테르의 혼합물을 사용하는 방법.
제3항에 있어서, 용매로서 이소프로판올을 사용하는 방법.