JPS61145173A - 新規な光学活性エポキシプロピオン酸誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は光学活性なエポキシプロピオン酸誘導体に関す
るものである。さらに詳しくは、医薬として有用な冠血
管拡張剤・塩酸ジルチアゼムの出発原料として重要な一
般式■ で表わされる新規（→−（２Ｒ，３８）−２，３−エポ
キシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸塩お
よびその製造法に関する。

下式で示される化合物■ ■ は、分子内に２つの不斉炭素を有することから理論的に
は４種類の光学異性体が存在する。これらのうち、（ト
）−（２８，３８）体のみが強力な薬効を有し、塩酸ジ
ルチアゼムとして知られている。

このため塩酸ジルチアゼム全合成するにあ友っては、欲
する１種の光学異性体に誘導する方法、例えば光学分割
の操作が必要となる。従来、中間体での光学分割は種々
行なわれており、例えば特公昭５３−１８０３８　、特
開昭５７−１３６５８１　、および特開昭５８−３２８
７２に記載されている。これらの方法はその工程途中、
あるいは最終工程において光学分割がなされている。光
学分割という手法を用いる以上、一方の鏡像体が不必要
な場合、ラセミ化等で回収できないときはその半量が無
駄になる。従って合成中間体で光学分割するときは、一
般に不斉炭素が生ずる早期の段階で分割するのが経済的
に有利である。

しかしながら、塩酸ジルチアゼム合成の出発原＊　　　
　　　＊ 料と考えられる光学活性な（２Ｒ，３Ｓ　　）−２゜３
−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン
酸類の合成法は、これまでに報告されたことはない。

ｌ！九、出発物質として（ト）−（２Ｒ８，３８Ｒ）−
２，３−エポキシ−３−（４−メトキシ７エ二ル）プロ
ピオン酸が考えられるが、不安定な九め、遊離酸を単離
し、光学分割の操作を行ない、さらに次の工程に進むの
は非常に困難である。

＊ 以上の観点から、安定な光学活性←＞−（２Ｒ。

＊ ３８）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸類を得ることは新規で有用なことと考
える。

本発明者らは、鋭意検討の結果、不安定な遊離のロー（
２Ｒ８，３ＳＲ）−２，３−エボキ７−３−（４−メト
キシフェニル）プロピオン［−経由することなく、一般
式■ ■ （式中Ｍはアルカリ金属を示す）で表わされるω−（２
Ｒ８，３ＳＲ）　−２，３−エポキシ−３−（４−メト
キシフェニル〕プロピオン酸塩に光学活性な有機アばン
類の鉱酸塩を反応させ、生成したジアステレオマー塩を
溶媒に対する溶解度差全利用して分離することによシ一
般式■ ＊　　　　　　＊ （２Ｒ，３８）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキ
シフェニル）プロピオン酸塩を高収率で得ることに成功
した。

これをアルカリ金属のアルコキシ本あるいは水酸化物で
処理することにより、一般式Ｖ■ （式中Ａ、はアルカリ金属を示す）で表わされる＊　　
　　　　＊ （ハ）−（２Ｒ，３８）−２，３−エポキシ−３−（４
−メトキシフェニル）プロピオン酸塩ｔ−ｉることがで
きた。

以上の通り本発明者らは塩酸ジルチアゼムを得＊ るための新規で重要な出発原料である（→−（２Ｒ１＊ ３８　　）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピオン酸塩を全く新しく独創的な、しかも
工業的に有利な製造法で見出し、本発明を完成するに至
っ友。

本発明をさらに詳細に説明する。

用いる（ト）−（２Ｒ８，３８Ｒ）−２，３−エポキシ
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸のアルカ
リ金属塩ωは、そのエステル体（Ａｎｎ、　。

５８３　、１１０　（１９５３）　、　　）からメタノ
ール、エタンＪ′−−ｌ −ルなどのアルコール系溶媒中、リチウム、ナトリウム
、カリウムなどのアルカリ金属のアルコキシ本あるいは
水酸化物を作用することによシ容易に得られる。これに
郷モル量の光学活性な有機ア＜ｙ＊ｏｍ＊＊ｔ″″！５
７８媒’ｔ”ｔ’ｆ１１−ｔ６・１　　　）生活性な有
機アばン類としてはα−メチルベンジ　　　　□ルアミ
ンおよびその類縁体、１−（１−ナフチル）エチルアミ
ン、１−（２−ナフチル）エチルアミン、エフェドリン
、Ｎ置換エフェドリンなどがあげられる。反応に用いる
溶媒は特に限定されるものではないが、例えば水、メタ
ノール、エタノール、ｌ−プロパツール、２−プロパツ
ール、１−ブタノール、２−ブタノール、アセトン、メ
チルエチルケトン、エチレングリコール、メチルセルソ
ルブ、エチルセルンルプ、アセトニトリル、ジオキサン
等の単独おるいはこれらの適当な混合物が用いられ、好
ましくはアセトニトリル−水、アセトン−水、またはメ
チルセルソルブ−水の混合溶媒がよい。反応温度は特に
限定されるものではないが、１０°〜６０℃、好ましく
は２０°〜３０℃がよい。反応は数分〜数時間で進行し
、生成する無機塩を濾過により除去し、Ｆ液？冷却して
、あるいはＦ液を減圧下乾固し、適当な溶媒から晶出さ
せることによシ難溶性ジアステレオマー塩（ＩＶ）を得
る。Ｆ液の冷却温度は溶媒の種類によシ異なるが５°〜
−３０℃、好ましくは一１０°〜−２０℃がよい。Ｉ’
ｌ−水、メタノール、エタノール、あるいはアルコール
含有ベンゼン、４Ｌ＜はトルエン等の溶媒中に溶解し、
アルカリ金属のアルコキシ本、あるいは水酸化物を作用
することにより一般式Ｖで表わされる化合物を得る。

以上を図式すると下記の通シとなる。

■ なお、本発明化合物（Ｉ）は下式の通シ■、■を経由し
て塩酸ジルチアゼム合成における公知の重要中間体（イ
）−（２Ｓ　、３Ｓ）　−３−（２−アミノフェニルチ
オ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）
プロピオン酸（［）へと誘導できた。

■ （尺廿句（承火アル午ル基Ｅ、示、ヂラ実施例１゜ アセトニトリル１０８−および水１２−の混合溶媒によ
く粉砕した（至）−（２Ｒ８，３８Ｒ）−２。

３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）フロピオ
ン酸カリウム塩１１．６１　？　（５０，０ｍｍｏｌ　
）および（へ）−〇）−α−メチルベンジルアミン・与
硫酸塩８．５１　？　（５０，０ｍｍｏｌ　）ｔ−加え
室温にて３０分間はげしく攪拌する。不溶物ｔ−シ別し
Ｆ液ヲ−２０℃にて２時間冷却すると無色針状晶が析出
するのでこれｔ−戸遇し、（ハ）−（２Ｒ，３Ｓ　　）
−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）フ
ロピオン酸１１（ハ）−（ＩＩ）−α−メチルベンジル
アミン塩〔以後（へ）−１−（へ）−２塩と略記する３
５．６０ｆを得た。収率〔金塩の半量１１００％として
計算、以下同じ〕７１．０％。ｍｐ　１２７．５−１２
　＆５℃（分解）　〔α）ニー１２０°（ｃｌ、０２．
メタノール）ま次光に戸別した不溶物をメタノールよシ
洗浄し洗浄液を減圧下濃縮乾固して得られる固体をアセ
トニトリルより洗浄して（→−１・（へ）−２塩０．６
０ｆ（７，６％）を得た。この塩は上記塩とＩＲが一致
した。ｍｐ　１２６．５−１２７℃（分解）　（ａｌｌ
、　−１１７５（ｃｌ、０７．メタノール） Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　ｃｍ　’　；　３４４０−３
０００〜２９５０−２７００．２５２０，２２００゜ １６３０．１６１０．１５６５　。

１５３５．１５１０，１４１０゜ １２９０．１２５０，８８０，７６５゜”ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＬ、　／　ＣＤ、００　＝　６／　１　）　ａ　；
１．６２　（ｄ　、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ。

−ＣＨＣ鳥　） ３．３５（ｄ　、　ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ、エポキシ環プロ
トン） ３．７３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ、ｘボキシ環プロトン
） ３．８０　（ｓ　、　３　Ｈ、０ＣＨｓ　）４．３６　
（ｑ　、　ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ　。

−ＣＨＣＨａ） ６．８−７．２　（ｍ　、　４　Ｈ、芳香族プロトン）
７．２−７．５　（ｍ　、　５Ｈ、芳香族プロトン）実
施例２ アセトニトリル４３．２１Ｒｔおよび水４．８コの混合
溶媒によく粉砕した（イ）−（２Ｒ８，３ＳＲ）−２。

３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）フロピオ
ン酸カリウム塩４．６５　？　（２０，Ｏｍｍｏｌ　）
および←）−優）−α−メチルベンジルアミン・賜硫酸
塩３．４０　？　（２０，０ｍｍｏｌ　）を加え室温で
３０分間はげしく攪拌する。反応液を一２０℃にて一夜
冷却し、析出した固体ｔ−Ｆ遇する。アセトニトリル４
．８−で洗浄し几のち、さらにこの固体をメタノールで
洗浄し、洗浄したメタノール溶液を減圧下濃縮乾固する
。乾固した固に’にさらにアセトニトリル４．８−で洗
浄し、（ハ）−１−Ｈ−２塩Ｌ７４ｆを得た。収率５５
．２％。ｍｐ　１２６．５−１２７℃（分解）〔α〕。

−１２０°（ｃｌ、０２．メタノール）実施例λ アセトンエ８−および水２ｍの混合溶媒によく粉砕し７
Ｉｌ：、（至）−（２Ｒ８，３ＳＲ）−２，３−エポキ
シ−３−（４−メトキシフェニル）フロピオン酸カリウ
ム塩１．Ｏｆ　（４，３ｍｍｏｌ　）および＋−（ｊ）
−ａ−メチルベンジルアミン・最硫酸塩０．７３　ｆＣ
４，３ｍｍｏｌ　）　ｔ−加え、室温にて４０分間はげ
しく攪拌する。不溶物を戸別し、Ｆ液を減圧下濃縮し、
牛油状の結晶を得る。これに酢酸エチル６ｄｔ−加え放
置し、析出した結晶ｔＰ取し、（へ）−１−（へ）−２
＃、Ｍ＋１ 塩０．４９ｆｆ得九。収率７２．．０　％　ｍｐ　１２
２−１２３℃（分解）ｃａ、ｔｏ−１１０°（ｅ　Ｏ，
３２２、メタノール）実施例４゜ メチルセルンルブ２００−および水５０１Ｒｔの混合溶
媒によく粉砕した（至）−（２Ｒ８，３８Ｒ）−２゜３
−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル）フロピオン
酸カリウム塩１１．６　ｆ　（５０，Ｏｍｍｏｌ　）お
よびに）−（−）−α−メチルベンジルアミン・匈硫酸
塩８．５０　ｔ　（５０，Ｏｍｍｏｌ　）　ｔ−加え、
４０℃にて１５分間攪拌する。反応液を減圧下濃縮し、
これにメタノール８０ｄｔ−加え析出した固体ｔ−ｐ別
する。

メタノール溶液を減圧下濃縮し残渣に酢酸エチル５Ｏ−
ｔ−加え放置する。析出した結晶ｔ−ｐ過し、（→−１
・（→−２塩３．７０ｆを得た。収率４７．２チｍｐ　
　　１２１　　−　１　２３　　門　ａ　〕二”−１０
７°　　（ｃＯ，３３７メタノール） 実施例５゜ Ｈ−１−（→−２塩４．４１　？　（１４，Ｏｍｍｏｌ
　）　ｋ乾燥ヘン４フ１４ｗｊＫ＠濁させ、これに室温
で９５チナトリウムメトキシドｏ、ｓｏｒの乾燥メタノ
ール溶液（１４ｍｇ）ｔ−徐々に加える。室温で１時間
攪拌後、反応液をＦ遇しベンゼンで洗浄して（ハ）−（
２Ｒ，３８）−２，３−エポキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸ナトリウム塩１６８１を得た。

収率８８．４％、　ｍｐ約２２０’Ｃ（分解）〔α〕。

−１５８°（ｅ　Ｏ，６９７、アセトン：水＝１．０：
１．０） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ”：３０４０．３００５．２９５０
．２９００゜２ｇ３５，１６０５，１５１０，１４３５
゜１４１５．１２４５．１０２０，８９０゜’ＨＮＭＲ
（（ＣＤ、）、Ｃｏ：Ｄ、０＝ｌｌ内部ｉ１ｉ準ＤＳＳ
）に　　　　％。

３．４７（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ、ｘボキシ環プロトン
） ３．８３（Ｓ、３Ｈ，−０ＣＨ４） ３．９５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ、ｚボキシ環プロトン
） ６．９６（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、芳香族プロトン
） ７．３１　（ｄ　、　２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ　、芳香族
プロトン）

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａ＾■は有機塩基の共役酸またはアルカリ金属イ
   オンを示す）で表わされる（−）−（２Ｒ＾＊，３Ｓ＾
   ＊）−２、３−エポキシ−３−（４−メトキシフェニル
   ）プロピオン酸塩
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｍはアルカリ金属を示す）で表わされる（±）−
   （２ＲＳ，３ＳＲ）−２，３−エポキシ−３−（４−メ
   トキシフェニル）プロピオン 酸塩に光学活性な有機アミン類の鉱酸塩を反応させ、生
   成したジアステレオマー塩を溶媒に対する溶解度を利用
   して分離することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａ＾■＿１は有機塩基の共役酸を示す）で表わさ
   れる（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エポキシ−３−
   （４−メトキシフェニル）プロピオン酸塩の製造法。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｍはアルカリ金属を示す）で表わされる（±）−
   （２ＲＳ，３ＳＲ）−２，３−エポキシ−３−（４−メ
   トキシフェニル）プロピオン酸のアルカリ金属塩に光学
   活性な有機アミン類の鉱酸塩を反応させ、生成したジア
   ステレオマー塩を溶媒に対する溶解度を利用して分離す
   ることにより一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａ＾■＿１は有機塩基の共役酸を示す）で表わさ
   れる（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エポキシ−３−
   （４−メトキシフェニル）プロピオン酸塩となし、これ
   を塩基により処理することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａ＿２はアルカリ金属を示す）で表わされる（−
   ）−（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エポキシ−３−（４−メ
   トキシフェニル）プロピオン酸塩の製造法。