JPH0529216B2

JPH0529216B2 -

Info

Publication number: JPH0529216B2
Application number: JP60504073A
Authority: JP
Inventors: Tatsutanahari Rakushuminarayan Nagabushan; Suchuaato Uorutaa Matsukukomubii
Original assignee: Schering Plough Corp
Current assignee: Schering Plough Corp
Priority date: 1984-09-19
Filing date: 1985-09-17
Publication date: 1993-04-28
Also published as: IE58491B1; US4582918A; HUT45243A; EP0200739B1; DK224086A; ATE44735T1; DK224086D0; ZA857132B; IL76432A0; AU4809785A; EP0200739A1; NZ213508A; KR870700614A; ES547083A0; JPS62500519A; SG39092G; AR245445A1; CA1262553A; KR900001509B1; ES8702339A1

Description

請求の範囲１次式ａおよびｂ：〔式中、Ｒは低級アルキルまたはそのハロゲン
化誘導体、ジハロゲン化デユーテリオメチル、１
−ハロゲン化−１−デユーテリオエチル、１，２
−ジハロゲン化−１−デユーテリオエチル、アジ
ドメチルまたはメチルスルホニルであり；アリー
ルは

【式】（ただし、ＸおよびX′はそれぞれ独立にNO₂、SO₂R₁、SO₂NH₂、
SO₂NHR₁、OR₁、R₁、CN、ハロゲン、水素、
フエニルであるかまたは１〜３個のハロゲン、
NO₂、SO₂R₁、R₁またはOR₁で置換されたフエニ
ルであり；ここでR₁は低級アルキルである）で
ある〕で表わされるＤ，Ｌ−（スレオ）−１−アリール−
２−アシルアミド−３−フルオル−１−プロパノ
ールの製造法であつて、以下の工程： (1)(i) シス−１−アリール−２−（フルオルメチ
ル）オキシランをアルカリ金属アジドと反応
させてＤ，Ｌ−（スレオ）−１−アリール−２
−アジド−３−フルオル−１−プロパノール
を合成し、次いで２−アジド基を２−アミノ
基に還元するかまたは、 (ii) シス−１−アリール−２−（フルオルメチ
ル）オキシランをイミド化合物と反応させて
Ｄ，Ｌ−（スレオ）−１−アリール−２−イミ
ド−３−フルオル−１−プロパノールを合成
し、次いで２−イミド基を２−アミノ基に転
化する、かのいずれかの方法によつて、式ａおよび
ｂ：（式中、アリールは上記で定義した通りであ
る）で表わされるＤ，Ｌ−（スレオ）−１−アリール
−２−アミノ−３−フルオル−１−プロパノー
ルを合成することによる、シス−１−アリール
−２−（フルオルメチル）オキシランをＤ，Ｌ
−（スレオ）−１−アリール−２−アミノ−３−
フルオル−１−プロパノールへ転化する工程； (2) 工程(1)の生成物を低級アルキルアルカノール
中、塩基の存在下に低級アルカン酸誘導体（低
級アルキルアルカン酸無水物、低級アルキルア
ルカン酸ハロゲン化物、ハロゲン化低級アルキ
ルアルカン酸ハロゲン化物または無水物から選
択される）と反応させるか、或いはα，α−ジ
ハロゲン化酢酸の低級アルキルエステルまたは
α，α−ジハロゲン化プロピオン酸の低級アル
キルエステルと反応させて式ａおよびｂの
化合物を製造する工程；および (3) 式ａおよびｂの化合物を回収する工程、からなる上記製造法。２式ａおよびｂ：〔式中、アリールは

【式】（ただし、ＸおよびX′はそれぞれ独立にNO₂、SO₂R₁、
SO₂NH₂、SO₂NHR₁、OR₁、R₁、CN、ハロゲ
ン、水素、フエニルであるかまたは１〜３個のハ
ロゲン、NO₂、SO₂R₁、R₁またはOR₁で置換され
たフエニルであり；ここでR₁は低級アルキルで
ある）である〕で表わされるＤ，Ｌ−（スレオ）−１−アリール−
２−アミノ−３−フルオル−１−プロパノールと
光学活性酸とのジアステレオマー塩を分別結晶す
ることによつて式ａで表わされるＤ−（スレオ）
−１−アリール−２−アミノ−３−フルオル−１
−プロパノールを回収し、その後工程(2)を行うこ
とを更に含む、請求の範囲第１項に記載の製造
法。３アリールが４−メチルスルホニルフエニル、
４−ニトロフエニルおよび４−スルホンアミドフ
エニルから選択される、請求の範囲第１項に記載
の製造法。４光学活性酸が次式Ａ：〔式中、Ｚは嵩高い基であり、Ｙは極性基であ
る〕で表わされる構造を有している、請求の範囲第２
項に記載の製造法。５アリールが４−メチルスルホニルフエニルで
あり、光学活性酸におけるＺがフエニルまたはナ
フチルであり、Ｙが（C₁〜C₆）アルキルオキシ
である、請求の範囲第２項に記載の製造法。発明の背景本発明はシス−１−アリール−２−（フルオル
メチル）オキシランから（スレオ）−１−アリー
ル−２−アシルアミド−３−フルオル−１−プロ
パノールを製造する方法に関する。更に詳しく
は、本発明はクロラムフエニコールおよびチアム
フエニコールの３−フルオル−３−デオキシ誘導
体を含む、Ｄ−（スレオ）−１−アリール−２−ア
シルアミド−３−フルオル−１−プロパノール抗
菌剤の製造に関する。Ｄ−（スレオ）−１−アリール（フエニルまたは
パラ−および／またはメタ−置換フエニル）−２
−アシルアミド−３−フルオル−１−プロパノー
ル類およびそのラセミ混合物はグラム陽性菌、グ
ラム陰性菌およびリケツチア感染症の治療に用い
うる、広範囲の抗菌スペクトルを用する抗菌剤と
して当業界で知られている。例えば、アメリカ特
許第4235892号および第4361557号を参照された
い。アメリカ特許第4311857号明細書は、Ｄ−（スレ
オ）−１−アリール−２−Ｎ−保護−アミノ−１，
３−プロパンジオールを三フツ化ジアルキルアミ
ノイオウと反応させ次いでＮ−保護基を除去し、
かくして得られるＤ−（スレオ）−１−アリール−
２−アミノ−３−フルオル−１−プロパノールを
低級アルカン酸誘導体と反応させることによつて
得られるＤ−（スレオ）−１−アリール−２−アシ
ルアミド−３−フルオル−１−プロパノールの製
造法を開示する。しかしながら、この方法は光学
活性な出発物質を使用するものであるから、これ
よりはラセミ形出発物質を用いて（スレオ）−１
−アリール−２−アシルアミド−３−フルオル−
１−プロパノールの合成法を提供し、ラセミ混合
物の分割を合成のあとの段階に遅らせることが経
済的に望ましいであろう。発明の要約本発明は式MaおよびMb：〔式中、Ｒは低級アルキルまたはそのハロゲン
化誘導体、ジハロゲノデユーテリオメチル、１−
ハロゲノ−１−デユーテリオエチル、１，２−ジ
ハロゲノ−１−デユーテリオエチル、アジドメチ
ルまたはメチルスルホニルメチルであり；アリー
ルは

【式】（ただし、ＸおよびX′はそれぞれ独立にNO₂、SO₂R₁、SO₂NH₂、
SO₂NHR₁、OR₁、R₁、CN、ハロゲン、水素、
フエニルであるかまたは１〜３個のハロゲン、
NO₂、SO₂R₁、R₁またはOR₁で置換されたフエニ
ルであり；ここでR₁は低級アルキルである）で
ある〕で表わされるＤ，Ｌ−（スレオ）−１−アリール−
２−アシルアミド−３−フルオル−１−プロパノ
ールの製造法を提供するものであり、この方法は
以下の工程： (1)(i) シス−１−アリール−２−（フルオルメチ
ル）オキシランをアルカリ金属アジドと反応
させてＤ，Ｌ−（スレオ）−１−アリール−２
−アジド−３−フルオル−１−プロパノール
を合成し、次いで２−アジド基を２−アミノ
基に還元するかまたは、 (ii) シス−１−アリール−２−（フルオルメチ
ル）オキシランをイミド化合物と反応させて
Ｄ，Ｌ−（スレオ）−１−アリール−２−イミ
ド−３−フルオル−１−プロパノールを合成
し、次いで２−イミド基を２−アミノ基に転
化する、かのいずれかの方法によつてＤ，Ｌ−（スレオ）
−１−アリール−２−アミノ−３−フルオル−
１−プロパノールを合成することからなる、シ
ス−１−アリール−２−（フルオルメチル）オ
キシランをＤ，Ｌ−（スレオ）−１−アリール−
２−アミノ−３−フルオル−１−プロパノール
へ転化する工程； (2) 工程(1)の生成物を低級アルキルアルカノール
中、塩基の存在下に低級アルカン酸誘導体（低
級アルキルアルカン酸無水物、低級アルキルア
ルカン酸ハロゲン化物、ハロゲン化低級アルキ
ルアルカン酸ハロゲン化物または無水物から選
択される）と反応させるか、或いはα，α−ジ
ハロゲン化酢酸の低級アルキルエステルまたは
α，α−ジハロゲン化プロピオン酸の低級アル
キルエステルと反応させて式ａおよびｂの
化合物を製造する工程；および (3) 式ａおよびｂの化合物を回収する工程、からなる。本発明の好ましい態様によると、上記製造工程
の工程(1)から得られるＤ，Ｌ−（スレオ）−１−ア
リール−２−アミノ−３−フルオル−１−プロパ
ノールのラセミ混合物は、Ｄ−（スレオ）−１−ア
リール−２−アミノ−３−フルオル−１−プロパ
ノールと光学活性酸とから得られるジアステレオ
マー塩を分別結晶し、次いでこのジアステレオマ
ー塩を水性塩基で処理してＤ−（スレオ）−１−ア
リール−２−アミノ−３−フルオル−１−プロパ
ノールを回収することによつてラセミ分割を行
い、そしてこのＤ−スレオ化合物を低級アルカン
酸誘導体と反応させて式ａの化合物のＤ−スレ
オエナンチオマーを製造する。本発明に係る式ａおよびｂで表わされる化
合物の製造方法において、出発物質となる下記式
ａおよびｂ：〔式中アリールは

【式】であり；ＸおよびX′は独立にNO₂、SO₂R₁、SO₂NH₂、
SO₂NHR₁、OR₁、R₁、CN、ハロゲン、水素、
フエニルであるかまたは１〜３個のハロゲン、
NO₂、SO₂R₁、R₁またはOR₁で置換されたフエニ
ルであり；ここでR₁は低級アルキルである）で表わされる化合物は、下記の製造法によつて製
造することができ、該製造方法は以下の各工程： (a) アリール−２−プロピン−１−オールを不活
性有機溶媒中でフツ素化剤と反応させて１−ア
リール−３−フルオル−１−プロピンを生成す
る工程； (b) 工程(a)の生成物をシス−水素付加に選択的な
試薬と反応させてシス−１−アリール−３−フ
ルオル−１−プロペンを生成する工程；および (c) 工程(b)の生成物をペルオキシ酸と接触させて
式ａおよびｂで表わされる化合物を生成す
る工程、からなる。式ａおよびｂで表わされる新規化合物はシ
ス−１−アリール−２−（フルオルメチル）オキ
シランであり、Ｄ，Ｌ−（スレオ）−１−アリール
−２−アシルアミド−３−フルオル−１−プロパ
ノール製造の中間体として有用である。

【発明の詳細な説明】

本明細書中で使用する「ハロゲン」とはフツ
素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フツ素
と塩素が好ましい。本明細書中で使用する「低級アルキル」とは直
鎖または分枝鎖のC₁〜C₆アルキルを意味し、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、イソヘキシルを包含する。メチルおよびエチ
ルが好ましい。本明細書中で使用する「アリール」とは式：

【式】〔式中、ＸおよびX′のそれぞれはNO₂、
SO₂R₁、SO₂NH₂、SO₂NHR₁、OR₁、R₁、CN、
ハロゲン、水素、フエニル、およびハロゲン、
NO₂、SO₂CH₃、R₁またはOR₁で置換されたフエ
ニルからなる群から選択される基であり；ここで
R₁はメチル、エチル、プロピルまたはイソプロ
ピルであり、ハロゲンはフツ素、塩素または臭素
である。〕で表わされるフエニルまたは４−置換
または３，４−ジ置換フエニルを意味する。特に
興味のあるアリール基は４−ニトロフエニル（上
式中Ｘ＝NO₂）および４−メチルスルホニルフ
エニル（Ｘ＝SO₂CH₃）および４−スルホンアミ
ドフエニル（Ｘ＝SO₂NH₂）である。以下の反応工程式はシス−１−アリール（フエ
ニルまたはパラ−およびまたはメタ−置換フエニ
ル）−（２−フルオルメチル）オキシランの製造法
並びに本発明のＤ，Ｌ−（スレオ）およびＤ−（ス
レオ）−１−アリール（フエニルまたはパラ−お
よび／またはメタ−置換フエニル）−２−アシル
アミド−３−フルオル−１−プロパノールを製造
するための複数工程を示すものである。〔ただし、

【式】〕本発明の製造法の工程ａ）における出発物質と
して使用される式で表わされる３−アリール−
２−プロピン−１−オールは公知化合物であり、
或いはまた公知方法によつて容易に製造される。
例えば、ヨウ化銅（）ビス（トリフエニルホス
フイン）塩化パラジウム（）およびトリエチル
アミンの存在下に４−ブロムフエニルメチルスル
ホンとプロパルギルアルコールとを反応させるこ
とによつて３−（４−メチルスルホニルフエニル）
−２−プロピン−１−オールが容易に製造され
る。３−（４−ニトロフエニル）−２−プロピン−
１−オールのような３−アリール（フエニルまた
はパラ−および／またはメタ−置換フエニル）−
２−プロピン−１−オールを製造する一般的な実
験的方法は、M.A.ハリス（Harris）らのJ.
Chem.Soc，Perkin ，1612〜1613（1976）に
記載されている。上記反応工程式に記載した製法の工程ａ）にお
いては、３−アリール−２−プロピン−１−オー
ル（化合物）中の１級ヒドロキシ部分は選択的
にに対応する１級フルオル部分（化合物）に転
化される。好適な選択的フツ素化剤は窒素原子の
α位に２個のフツ素原子を有する化合物（例え
ば、CHClFCF₂N（C₂H₅）₂、

【式】または

【式】）およびヘテロ原子（例えばＳまたはＰ）に結合したフツ素原子を有する化
合物〔例えばSOF₂、PF₅、SF₄、F₃S−Ｎ
（C₂H₅）₂、

【式】および（C₆H₅）₃PF₂〕を包含する。好ましいフツ素化剤
はＮ−（１，１，２−トリフルオル−２−クロル
エチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、
CHClFCF₂N（C₂H₅）₂である。フツ素化工程は不活性有機溶媒中約−10゜〜約
＋50℃、好ましくは約０〜30℃の範囲の温度で好
適に実施される。「不活性有機溶媒」とは化合物
およびフツ素化試薬が可溶で且つ反応条件下で
本質的に不活性な全ての有機溶媒を意味する。ジ
クロルメタンが特に好適である。反応工程式に記載された工程ｂ）においては、
式で表わされる１−アリール−３−フルオル−
１−プロピンが式で表わされるシス−１−アリ
ール−３−フルオル−１−プロペンに還元され、
該還元は少なくとも化合物を溶解する酢酸エチ
ルのような有機溶媒中で、シス−水素付加に選択
的な試薬〔例えばジイミドまたは、水素と芳香族
アミン（例えばキノリンやピリジン）で選択的に
活性を減じたリンドラー触媒、即ちCaCO₃を担
体とするパラジウム及び酸化鉛（）〕を用いて
実施される。この製法においてシス−水素付加に
選択的な他の試薬には、合成キノリンで活性を減
じたPd／BaSO₄〔D.J.クラム（Cram）ら、J.Am.
Chem.Soc.，78，2518（1956）を参照されたい〕
または溶媒としてピリジンを使用する５％Pd／
BaSO₄〔「フイーザーおよびフイーザーの有機合
成のための試薬」（Feiser and Feiser′s
Reagents for Organic Synthesis）第２巻、566
〜569頁（1969）を参照されたい〕が含まれる。
特に好ましい試薬の選択は、フエニル環上の置換
基、式で表わされる化合物の可溶性および副反
応を最小にしてかつ三重結合を選択的にシス−水
素付加しうる試薬の能力に依つて決定されるであ
ろう。１−（４−メチルスルホニルフエニル）−３
−フルオル−１−プロピンの三重結合の選択的シ
ス−還元のためには、キノリンで選択的に活性を
減じたリンドラー触媒と水素とを用いるのが好ま
しく〔H.リンドラー（Lindler）ら、Org.Syn.，
46，89（1966）を参照のこと〕；１−（４−ニトロ
フエニル）−３−フルオル−１−プロピンの三重
結合の選択的シス−還元のためには、ジイミドが
好ましい〔「フイーザーおよびフイーザーの有機
合成のための試薬」第８巻、172頁、ウイリー−
インターサイエンス社、ニユーヨーク、1980参
照〕。反応条件は絶対的なものではなく、一般に
約１気圧の水素圧、室温および１〜24時間の条件
が用いられる。反応工程式に記載された工程ｃ）においては、
シス−１−アリール−３−フルオル−１−プロペ
ン（化合物）を脂肪族または芳香族ペルオキシ
酸を用いてシス−１−アリール−２−（フルオル
メチル）オキシラン（化合物ａおよびｂ）に
転化する。適当な芳香族ペルオキシ酸としてはｍ
−クロル過安息香酸、過安息香酸およびペルオキ
シフタル酸が挙げられる。適当な脂肪族ペルオキ
シ酸としては過酢酸およびトリフルオル過酢酸が
挙げられる。工程ｃ）のための好ましいペルオキ
シ酸はｍ−クロル過安息香酸である。反応条件は
絶対的なものではない。ジクロルメタンのような
クロル化溶媒、還流温度、および10〜30時間の反
応時間が典型的には用いられる。「フイーザーお
よびフイーザーの有機合成のための試薬」第９
巻、108〜110頁を参照されたい。工程ｃ）で合成される化合物ａおよびｂは
新規化合物であつて標準手法（例えば抽出、
過、クラマトグラフイーおよび結晶化）を用いて
単離精製される。シス−１−アリール−２−（フ
ルオルメチル）オキシランにおける「アリール」
の語は上で定義した通りである。式ａおよび
ｂで表わされる特に興味ある化合物はシス−１−
（４−ニトロフエニル）−２−（フルオルメチル）
オキシランおよびシス−１−（４−スルホンアミ
ドフエニル）−２−（フルオルメチル）オキシラン
である。化合物ａおよびｂを用いて、本発明に係る
Ｄ，Ｌ−またはＤ−（スレオ）−１−アリール−２
−アシルアミド−３−フルオル−１−プロパノー
ルを製造するには工程ｄ）＋ｆ）またはｄ）＋ｅ）
＋ｆ）をそれぞれ行う。一般には、工程ｃ）を行
つた後で化合物ａおよびｂを単離して精製す
ることが好ましい。反応工程式に記載された工程ｄ）においては、
ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシ
ドのような中性溶媒中、高温（90゜〜120℃）で10
〜40時間求核性窒素化合物を用いることによつ
て、シス−１−アリール−２−（フルオルメチル）
オキシラン（化合物ａおよびｂ）がＤ，Ｌ−
（スレオ）−１−アリール−２−アミノ−３−フル
オル−１−プロパノール（化合物ａおよび
ｂ）のラセミ混合物に選択的に転化される。求核
性窒素化合物として適した典型例はアルカリ金属
（特にNa⁺およびK⁺）イミド（例えば、フタルイ
ミド、１，８−ナクタリンジカルボキシミド、
５，６−ノルボルネンジカルボキシミドまたはス
クシンイミドのカリウム塩）と遊離イミドの１：
４〜0.05：４の比率の組合せである。フタロイル
基のようなアロイル基はメタノール中塩酸ヒドロ
キシルアミンおよびアルコキシド塩基（例えばナ
トリウムメトキシド）で処理することによつて都
合良く除去されて遊離アミンを生成する。その他
の適当な求核性窒素化合物は、好ましくは塩化ア
ンモニウム等で緩衝化されたアルカリ金属アジド
（例えばNaN₃、KN₃）を包含する。アジド基は
触媒の存在下水素で、特に大気圧下室温で水素と
10％Pd／Ｃで都合良く還元されて遊離アミノ基
を有する化合物ａおよびｂを与える。アルカ
リ金属アジドまたは遊離イミドとの組合せにおけ
るアルカリ金属イミド化合物のいずれかを用いる
と混合物を生じ、遊離アミンへの転化を実施する
前に分別結晶等によつて精製しなければならな
い。反応工程式に記載した工程ｆ）においては、
Ｄ，Ｌ−またはＤ−（スレオ）−１−アリール−２
−アミノ−３−フルオル−１−プロパノール（化
合物ａおよび／またはｂの混合物）が２−ア
シルアミド誘導体（化合物ａおよびｂ）に転
化され、この反応は化合物ａおよび／または
ｂを塩基および反応体のための適当な有機溶媒の
存在下で、低級アルキルアルカン酸誘導体または
ハロゲン化低級アルキルアルカン酸ハロゲン化物
（例えばフツ化物、塩化物）または無水物と、あ
るいはα，α−ジハロゲン化プロピオン酸の低級
アルキルエステルと、反応が完全に進行するまで
（通常10〜20時間）還流下で反応させることによ
つて実施される。ハロゲン化酢酸またはハロゲン
化プロピオン酸の酸塩化物が好適なハロゲン化低
級アルキルアルカン酸ハロゲン化物である。通
常、塩基は脂肪族アミンであり、上記反応に適し
た有機溶媒は低級アルキルアルカノール（特にメ
タノールまたはエタノール）またはハロゲン化ア
ルカン（例えばジクロルメタン）である。低級ア
ルキルアルカン酸誘導体の中では、酢酸およびプ
ロピオン酸の酸塩化物および酸無水物が好適であ
る。好適な酸誘導体の低級アルキルエステルの中
では、ジハロゲン化酢酸およびα，α−ジハロゲ
ン化プロピオン酸のメチルおよびエチルエステル
が好適である。低級アルキルハロゲン化アルカン
酸誘導体の典型的なものは、ハロゲン化酢酸およ
びハロゲン化プロピオン酸の塩化物または無水
物、特に１、２または３個のハロゲン原子（Ｆ、
Cl、BrまたはＩ）で置換されたものであつて、
モノ−、ジ−およびトリフルオル酢酸、モノ−、
ジ−およびトリクロル酢酸およびモノ−、および
ジブロム酢酸およびモノヨード酢酸の塩化物また
は無水物またはエステル；およびモノ−およびジ
フルオルプロピオン酸、モノ−およびジクロルプ
ロピオン酸、モノ−およびジブロムプロピオン酸
およびモノヨードプロピオン酸の塩化物または無
水物またはエステルを包含する。プロピオン酸誘
導体におけるハロゲン置換はカルボニル基のα位
炭素に結合していることが好ましい。その他の典
型的な好適アルカン酸誘導体は、２個のハロゲン
原子がカルボニル基のα位炭素に結合しているこ
とが好ましい混合ジハロゲン化酢酸およびジハロ
ゲン化プロピオン酸誘導体（例えばフルオルクロ
ル酢酸、フルオルブロム酢酸およびクロルブロム
酢酸の塩化物または無水物またはエステル）、お
よびα−フルオルプロピオン酸、α−クロルプロ
ピオン酸およびα−ブロムプロピオン酸の塩化物
または無水物またはエステル、およびトリハロゲ
ン化酢酸誘導体（例えばジクロルフルオル酢酸お
よびジフルオルクロル酢酸の塩化物または無水物
またはエステル）である。更に、カルボニル基の
α位炭素上にデユーテリオ原子を有するハロゲン
化酢酸およびハロゲン化プロピオン酸の塩化物お
よび無水物およびエステルも適しており、これら
は例えばジハロゲン化デユーテリオ酢酸の塩化物
または無水物またはエステル（例えばジクロルデ
ユーテリオ酢酸、ジフルオルデユーテリオ酢酸お
よびクロルフルオルデユーテリオ酢酸の塩化物ま
たは無水物またはエステル）、およびα，α−ジ
フルオル−α−デユーテリオプロピオン酸、α−
フルオル−α−デユーテリオプロピオン酸および
α，α−ジクロル−α−デユーテリオプロピオン
酸の塩化物、無水物またはエステルである。これ
らのうち、ジクロル酢酸、ジフルオル酢酸、フル
オルクロル酢酸の塩化物、無水物およびメチルエ
ステルおよびエチルエステル並びにそれらのデユ
ーテリオ誘導体が好適である。上述した反応工程式の工程ｄ）から得られる化
合物ａおよびｂのラセミ混合物は抗真菌活性
を有する。しかしながら、好ましい生物学的活性
を有するＤ−（スレオ）−エナンチオマーである化
合物ａをラセミ混合物から当業者に公知の各種
の方法によつて分離することができ、Ｄ−（スレ
オ）エナンチオマーと光学活性酸とから形成され
るジアステレオマーアンモニウムカルボキシレー
ト塩の分別結晶によつて行うことが好ましい。本発明の製造法の好ましい態様におけるラセミ
分割工程は反応工程式に記載した方法の工程ｆ）
に先立つて、Ｄ，Ｌ−（スレオ）−１−アリール−
２−アミノ−３−フルオル−１−プロパノール
（化合物ａおよびｂ）のラセミ混合物に対し
て実施される。式ａおよびｂで表わされる化
合物のラセミ混合物を光学活性酸と接触させる
と、その一方のエナンチオマーがＤ−（スレオ）−
１−アリール−２−アミノ−３−フルオル−１−
プロパノール（化合物ａ）と結晶性ジアステレ
オマー塩を形成し、この塩はＬ−スレオエナンチ
オマーの塩に比較して高融点かつ／また低溶解度
かつ／また高結晶性を有している。当業者にとつ
て公知なように、用いうる最適の分割試薬を選択
しまたラセミ形Ｄ，Ｌ−スレオアミノフルオルプ
ロパノールをラセミ分割する際の種結晶として用
いうる結晶性ジアステレオマー塩を提供するため
に文献記載の各種光学活性酸の塩形成性すなわち
融点、溶解性および結晶性をミリモルのスケール
で予試験することが有利である。一般に当業界で
知られているように、両方の成分の酸・塩基塩形
成中心がそれぞれの不斉に寄与する因子と空間的
に近い場合には、ジアステレオマー塩の分別結晶
によるラセミ分割は因難無く成功しやすい。ラセミ形Ｄ，Ｌ−（スレオ）−１−アリール−２
−アミノ−３−フルオル−１−−プロパノールの
ラセミ分割を成功させるために用いうる好適な光
学活性酸の典型例は次式ＡおよびＢで表わされる
酸である。

【式】

【式】ただし、式中Ｚは嵩高のアルキル基または芳香
族基、例えばフエニル、ナフチル、（C₄〜C₁₀）分
枝鎖アルキル（例えばイソブチル、ネオペンチ
ル、イソヘキシル、イソオクチル等）であり、Ｙ
は極性基、例えば−OR₂、

【式】または

【式】（ただしR₂は直鎖または分枝鎖のC₁〜C₆アルキル、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シルであり、Arはフエニルまたはパラ−または
メタ−置換フエニルである）である。適当なＹ基
はCH₃O−、C₂H₅O−、C₄H₉O−、C₆H₁₃O−、

【式】【式】

【式】および

【式】を包含する。Ｏ−（＋）−(S)− Ｏ−メチルマンデル酸（Ｙ＝OCH₃でＺ＝C₆H₅
である式Ａの化合物）が特に好適である。一般に、多くてほぼ等量の光学活性酸を適当な
有機溶媒中でラセミ形Ｄ，Ｌ−（スレオ）−１−ア
リール−２−アミノ−３−フルオル−１−プロパ
ノールと水蒸気浴で加熱する。目的とするＤ−
（スレオ）−１−アリール−２−アミノ−３−フル
オル−１−プロパノールと最適の光学活性酸から
なる標準的中性ジアステレオマー塩でラセミ体と
光学活性酸との溶液を種結晶化し、ついで短時間
（２時間）この混合物を撹拌することによつてラ
セミ分割は改良される。単離された塩および遊離
アミンの旋光度と光学純度を測定し、一定の光学
純度になるまでジアステレオマー塩をくり返し再
結晶する。Ｄ−スレオ−１−（４−メチルスルホ
ニルフエニル）−２−アミノ−３−フルオル−１
−プロパノール（アリールが４−CH₃SO₂C₆H₄
−である化合物ａ）と（＋）−Ｓ−Ｏ−メチル
マンデル酸とのジアステレオマー塩の溶液を標準
的ジアステレオマー塩で種結晶化し撹拌すると、
単離された塩は約96％の光学純度を有しており、
ｎ−ブタノールから２回再結晶した後約46％の収
量で得られた。適当な有機溶媒としては、アセトン、エタノー
ル、エタノール−エーテル（１：１、容量／容
量）およびｎ−ブタノールがある。ｎ−ブタノー
ルを使用すると最良の結果（高収量および単離ジ
アステレオマー塩の高光学純度）が得られ好適で
ある。エタノール−エーテル（１：１）混合溶媒
もｎ−ブタノールを使用するのに匹敵する光学純
度のジアステレオマー塩を与えたが収量が低かつ
た。ジアステレオマー塩を水性塩基（例えばアルカ
リ金属水酸化物または炭酸塩）で処理し、水と混
和しない有機溶媒でａを抽出することによつて
ジアステレオマー塩の水溶液から化合物ａを遊
離アミンとして都合良く単離することができる。実施例一般的実験方法融点はフイツシヤー−ジヨーンズ（Fisher−
Johns）融点測定装置で測定し補正を行わなかつ
た。赤外（ir）スペクトルはパーキン−エルマー
（Perkin−Elmer）598型分光光度計で測定した。
¹H NHRスペクトルはブルーカー（Bruker）
CXP−200型（200MHz）またはバリアン
（Varian）−Ｔ−60型（60MHz）分光計でテトラ
メチルシラン（TMS）を内部基準として測定し、
化学シフトはTMSから低磁場側への間隔×10⁶で
示した。旋光度はパーキン−エルマーモデル141
自動旋光計で測定した。薄層クロマトグラフイ−
（tle）は市販の薄層クロマトグラフイープレート
〔キーゼルゲル（Kieselgel）60F₂₅₄、メルク社〕
を用いて以下の溶媒系（容量／容量）：(A)酢酸エ
チル−ヘキサン（１：１）；(B)酢酸エチル−ヘキ
サン（３：１）で螢光を指標として行つた。化合
物はUV光で検出した。プレパラテイブ薄層クロ
マトグラフイーは市販の薄層クロマトグラフイー
プレート（シリカゲルGF、アナルテク社）を用
いて実施した。カラムクロマトグラフイーはシリ
カゲル60（70−230メツシユ、メルク社）で実施し
た。温度はセ氏で示した。製造例１１−（４−メチルスルホニルフエニル）−３−フ
ルオル−１−プロピン CH₂Cl₂（20ml）中Ｎ−（１，１，２−トリフル
オル−２−クロルエチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミン（6.2ｇ、32.5ミリモル）の撹拌溶液に０〜
５℃でCH₂Cl₂（15ml）中の３−（４−メチルスル
ホニルフエニル）−２−プロピン−１−オール
（4.78ｇ、22.8ミリモル）を加えた。この溶液を
CF₃CO₂H（0.2ml）で処理し、処理溶液を20〜25
℃に20時間維持した。メタノール（５ml）を加え、この混合物を
CH₂Cl₂−H₂O中に分配した。有機層をメタノー
ル（10ml）と無水Na₂CO₃（10ｇ）で１時間撹拌
し（エステルを全て加水分解するためである）、
有機層を過して蒸発させた。残渣をCH₂Cl₂に
溶解して約20ｇのシリカゲルを通して過し、
CH₂Cl₂で溶出した。生成物を含有する全分画を
蒸発させ、残渣
〔

【式】〕をエーテル（15ml）中に溶解し、かくして得られた溶液をヘ
キサン（75ml）でゆつくり希釈した。この溶液を
冷蔵し、生成物を過によつて回収した。取し
た生成物をヘキサンで洗滌し、洗滌生成物を高真
空下25℃で乾燥させて微小白色針状晶の表題化合
物を得た。融点97〜99℃（3.25ｇ；理論値の68
％）。 ¹H NMR（CDCl₃）δ：3.06（ｓ，3H）、5.20
（ｄ，Ｊ＝47，2H）、7.64（ｄ，Ｊ＝８，2H）
and7.95（ｄ，Ｊ＝８，2H）。製造例２シス−１−（４−メチルスルホニルフエニル）−
３−フルオル−２−プロペン (A) リンドラ−触媒とピリジンを用いるシス−水
素付加製造例１の表題化合物（ジクロルメタン−ヘ
キサンで再結晶したもの）533mg（2.51ミリモ
ル）とピリジン211mg（2.67ミリモル）および
リンドラー触媒（Pd／CaCO₃、鉛で活性を減
じたもの、アルドリツチ社製）127mgの混合物
を酢酸エチル25ml中で、理論量の水素（62ml）
が消費されるまで26℃で１時間、大気圧下水素
と接触させながら撹拌した。触媒を過して除
去し、触媒を酢酸エチルで洗滌した。この酢酸
エチル溶液を氷冷４％HCl溶液、飽和
NaHCO₃溶液および水で順次洗滌し、無水
MgSO₄で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させ
ると表題化合物を油状物質として得た（534
mg）。 (B) リンドラー触媒およびキノリンを用いるシス
−水素付加再結晶した製造例１の表題化合物（１ｇ、
4.72ミリモル）、キノリン（60mg、アルドリツ
チ社製99％純度）および製造例２の工程(A)に使
用したリンドラー触媒（200mg）の混合物をパ
ー（Parr）接触還元用装置中で、大気圧下30
℃で20分間または理論量の水素（118ml）が消
費されるまで水素を通しながら振とうした。触
媒を過で除去し、これを酢酸エチルで洗う。
溶媒を35℃真空下で蒸発させると油状物を得
た。この油状物をジクロルメタン（40ml）に溶
解し、このジクロルメタン溶液を氷冷1M HCl
溶液、飽和NaHCO₃溶液および水で順次洗滌
し、次いで無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を真
空で蒸発させて表題化合物を油状物として得た
（１ｇ）。この油状物の一部（220mg）をカラム
クロマトグラフイーで精製した。カラムを酢酸
エチル−ヘキサン（１：１、容量／容量）で溶
出して表題化合物を油状物として得た（213
mg）。この油状物は95％の純度であつて、５％
の還元されすぎた化合物：３−（４−メチルス
ルホニルフエニル）−１−フルオルプロパンを
含有しており、以下の物理的および分光的性質
を有していた。 R_f＝0.44（溶媒系Ａ）；ν_nax（フイルム）：
2990、1580（Ｃ＝Ｃ）cm^-1； ¹H NMR（CDCl₃）δ：3.06（ｓ，3H）、
5.06（ddd，2H，J₃，Ｆ＝46.6Hz，J_3,3′＝6.4Hz、
Ｊ＝₃′_,2＝J₃′_,2＝1.3Hz）、6.06（ｍ，1H，J_2,F＝
17.3Hz，J.2＝12.3Hz，J_2,3′＝J_2,3＝1.3Hz）、6.70
（bd，1H，J_1,2＝12.3Hz）、7.31（ｄ，2H，Ｊ＝
8.3Hz）、7.85（ｄ，2H，Ｊ＝8.1Hz）。製造例３シス−１−（４−メチルスルホニルフエニル）−
２−（フルオルメチル）オキシランＡ乾燥ジクロルメタン（20ml）（P₂O₅で乾燥）
中の製造例２の表題化合物（533mg、2.49ミリ
モル）、ｍ−クロル過安息香酸（ｍ−CPBA）
（863mg、5.00ミリモル）および３−ｔ−ブチル
−４−ヒドロキシ−５−メチルフエニルスルフ
イド（阻害剤、30mg、アルドリツチ社）溶液を
17時間還流した。更にｍ−CPBA（400mg）を加
えて溶液を更に５時間還流した。溶液を室温に
冷却し、この冷却溶液を飽和NaHCO₃溶液
（20ml）で洗滌し、これに亜硫酸ナトリウム
（Na₂SO₃、３ｇ）を加えた。得られた混合物
を30分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジ
クロルメタン（20ml）で抽出した。両有機層を
合わせて水で洗滌し、無水MgSO₄で乾燥した。
溶媒を真空下で蒸発させると、シロツプ状物を
得た。このシロツプ状物を２枚のプレパラテイ
ブtlcプレート上で酢酸エチル−ヘキサン
（１：１、容量／容量）を用いてクロマトグラ
フに付した。生成物を含有するバンドを酢酸エ
チルで抽出すると固型物の表題化合物を得た
（473mg、理論値の83％）。固形物をジクロルメ
タン−エーテルで再結晶した。融点91−93℃、Rf＝0.33（溶媒系Ａ）；ν_nax
（KBr）：3000、1596（Ｃ＝Ｃ）cm^-1；¹H NMR
（CDCl₃）δ：3.07（ｓ，3H）、3.63（ｍ，1H，
J_2,F＝7.6Hz，J_2,1＝4.2Hz，J_2,3＝4.7Hz，J_2,3′＝
6.4Hz）、4.22（ddd，1H，J_3,F＝47.5Hz，J_3,3′＝
10.6Hz，J_3,2＝6.4Hz）、4.30（dd，1H，J_1,2＝4.2
Hz，J_1,F＝2.1Hz）、4.33（ddd，1H，J′_,F＝46.8
Hz，J₃′_,3＝10.6Hz，J₃′_,2＝4.7Hz）、6.87（ｄ，
2H，Ｊ＝8.1Hz），7.96（ｄ，2H，Ｊ＝8.7Hz）。Ｂシス−１−（４−メチルスルホニルフエニル）
−３−フルオル−２−プロペン3.84ｇをｍ−
CPBAで過酸化した反応混合物をジクロルメタ
ン−エーテルで直接再結晶することによつて表
題化合物（2.78ｇ、68％）を単離するとより簡
便である。実施例１Ｄ，Ｌ−（スレオ）−１−（４−メチルスルホニ
ルフエニル）−２−フタルイミド−３−フルオ
ル−１−プロパノールＡ製造例３の表題化合物とフタルイミドカリウ
ムおよびフタルイミドとの反応製造例３の表題化合物（500mg、2.17ミリモ
ル）、微粉末フタルイミドカリウム（400mg、
2.16ミリモル）およびフタルイミド（1.278ｇ、
8.69ミリモル）の混合物を乾燥DMF（P₂O₅で乾
燥し減圧で蒸留したもの）中で93〜97℃（油浴
中）、24時間窒素下で撹拌しながら加熱した。
反応混合合物を室温に冷却し、この冷却混合物
を氷冷0.1MHCl（100ml）中に注ぎ、ジクロル
メタン（30ml）で２回抽出した。抽出物を合
し、飽和NaHCO₃（30ml）および水で順次洗滌
し、次いで無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を真
空下で蒸発させて固形残渣を得た。この固形物
を酢酸エチル−ヘキサン（10：１、容量／容
量）で処理した。沈殿した固形物を過で除去
し、これを酢酸エチル−ヘキサン（10：１、容
量／容量）（フタルイミド600mg）で洗滌した。
液を濃縮し、沈殿する固形物を前記のように
除去した。残渣をDMSO（１ml）に溶解して溶
液をシリカゲル（100ｇ）のカラム上に置いた。
このカラムを酢酸エチル−ヘキサン（３：２、
容量／容量）で溶出した。溶媒を蒸発させて固
形物（438mg）を得、この固形物をイソプロピ
ルアルコールで処理した。固形物を過で除去
してこれをイソプロピルアルコールで洗滌した
（収量220mg、26.8％）。この化合物をイソプロ
ピルアルコールで再結晶して表題化合物を無色
板状晶として得た。融点185−187゜（Ｄ−（スレ
オ）異性体はイソプロピルアルコールから白色
針状晶を与えたことと比較されたい）。融点175−177℃）、Rf＝0.0273（溶媒系Ｂ）；
ν_nax（KBr）：3340（OH）、1752（対称Ｃ＝Ｏ）、
1685（非対称Ｃ＝Ｏ）、1587（Ｃ＝Ｃ）cm^-1；¹H
NMR（CDCl₃−DMSO−d₆、４：１、ｖ／ｖ）
δ：3.07（ｓ，3H）、4.33（ddd，1H，J_3,F＝44.9
Hz，J_3,3′＝8.9Hz，J_3,2＝4.0Hz）、4.67（ｍ，1H，
J_2,F＝16.5Hz，J_2,3＝4.0Hz，J_2,3′＝8.9Hz，J_2,1＝
8.3Hz）、4.85（dt，1H，J₃′_,F＝45.8Hz，J_3,3′＝
J_3,2＝8.9Hz）、5.30（ｄ，1H，J_1,2＝8.3Hz）、5.83
（OH）（bs，1H）、7.64（ｄ，2H，Ｊ＝8.5Hz）、
7.76（ｍ，4H）、7.88（ｄ，Ｊ＝8.5Hz）。Ｂ製造例３の表題化合物と無水フツ化カリウム
およびフタルイミドとの反応乾燥DMF（４ml）中の製造例３の表題化合
物、フタルイミド（364mg、2.48ミリモル）お
よび無水フツ化カリウム（556mg、アルドリツ
チ社）の混合物を油浴中90℃で35時間撹拌し
た。反応混合物を室温に冷却し、ジクロルメタ
ンで希釈した。この反応混合物を水中に注ぎ、
有機層を分離した。水層をジクロルメタン（10
ml）で抽出した。両抽出分を合して水で洗滌
し、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を真空下で
蒸発させ、固形物を得、この固形物を酢酸エチ
ルで処理した。固形物を過で除去し、これを
酢酸エチルで洗滌した。液を真空下で蒸発さ
せると半固形物残渣を得た。この残渣を
DMSO（１ml）に溶解して、シリカゲル（46
ｇ）のカラム上に置いた。カラムを酢酸エチル
−ヘキサン（３：２、容量／容量）で溶出し
た。溶出物を蒸発させ以下の４つの化合物を単
離した：フタルイミド、未反応出発物質（26.0
mg）、未知成分Ａ（24.6mg）および成分Ｂ（104
mg）。成分Ｂには表題化合物（50％）を含む２
〜３種の化合物が含まれていた。この混合物
（成分Ｂ）の一部（80mg）を熱イソプロピルア
ルコール（３ml）中に溶解し、この溶液を室温
まで、そして次いで０℃まで冷却した。結晶性
固形物を過で除去して冷イソプロピルアルコ
ールで洗滌した（22mg、15％）。この化合物は
実施例４の工程(A)で得られた表題化合物とそれ
ぞれ同じ融点、赤外および¹H NMRデータを
有していた。実施例２Ｄ，Ｌ−（スレオ）−１−（４−メチルスルホニ
ルフエニル）−２−アミノ−３−フルオル−１
−プロパノール塩酸ヒドロキシルアミン（460mg）を乾燥メタ
ノール（Mgで乾燥）（25ml）中に撹拌しながら
溶解した。得られる溶液に固形ナトリウムメトキ
シド（575mgを加え、混合物を0.5時間撹拌した。
生じた固形物を吸引過で除去した。清澄な液
に実施例１の表題化合物（500mg、1.32ミリモル）
を加えた。この混合物を室温で19時間撹拌した。
溶媒を真空下で蒸発して、得られるシロツプ状残
渣をクロロホルム（10ml）、30％NaOH水溶液
（10ml）およびメタノール（２ml）からなる氷冷
混合物で残渣が完全に溶解するまで撹拌した。有
機層を分離して、水層をクロロホルム（５×10
ml）で抽出した。クロロホルム抽出物を合して無
水Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる
とシロツプ状物が得られ、これは自然に結晶化し
た（収量381mg、97％）。メタノールから再結晶し
て表題化合物を得た。白色結晶。融点143−144゜、Rf＝0.22（溶媒系Ｃ）；ν_nax
（KBr）：3330and3270（NB₂）、3040（OH）、1581
（NH₂）cm^-1；¹H NMR（CDCl₃−DMSO−d₆、
２：１、ｖ／ｖ）δ：1.46（NH₂）（bs，2H）、
2.97−3.12（ｍ，1H）、3.07（ｓ，3H）、4.18（ddd，
1H，J_3,F＝34.2Hz，J_3,3′＝9.0Hz，J_3,2＝5.9Hz）、
4.41（ddd，1H，J₃′_,F＝3.42Hz，J₃′_,3＝９Hz，J₃′_,
2
＝5.9Hz）、4.71（ｄ，1H，J_1,2＝4.2Hz）、5.53（OH）
（bs，1H）、7.53（ｄ，2H，Ｊ＝8.1Hz）、7.80（ｄ，
2H，Ｊ＝8.1Hz）。実施例３Ｄ，Ｌ−（スレオ）−１−（４−メチルスルホニ
ルフエニル）−２−アジド−３−フルオル−１
−プロパノール製造例３の表題化合物（500mg、2.17ミリモ
ル）、ナトリウムアジド（565mg）および塩化アン
モニウム（465mg）からなる混合物を乾燥DMSO
（10ml）中で油浴中70℃で12時間撹拌しながら加
熱した。得られる反応混合物を氷水中に注ぎ、ジ
クロルメタン（30ml×２）で２回抽出した。抽出
物を合して水で２回洗滌し、洗滌抽出物を無水
Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を蒸発させてシロツプ
状物（491mg）を得、このシロツプ状物を少量の
ジクロルメタンに溶解した。得られる溶液にエー
テルを加えた。結晶性固形物を過で回収し、こ
れをエーテルで洗滌すると表題混合物を得た（収
量164mg、27.6％）。融点121−123゜、Rf＝0.33（溶媒系Ｂ）：ν_nax
（KBr）：3430（OH）、2990、2080（N₃）、1585（Ｃ
＝Ｃ）cm^-1；¹H NMR（CDCl₃−DMSO−d₆、
４：１、ｖ／ｖ）、δ：3.07（ｓ，3H）、3.75（ｍ，
1H，J_2,1＝4.2Hz，J_2,3＝6.8Hz，J_2,3，＝3.6Hz）、J_2,
F
＝18.2Hz）、4.31（ddd，1H，J_3,F＝47.5Hz，J_3,2＝
6.8Hz，J_3,2′＝10.0Hz）、4.61（ddd，1H，J₃′_,F＝
45.3Hz，J₃′_,2＝3.6Hz，J_3,3′＝10.0Hz）、4.90（ｔ
，
1H，J_1,2＝J₁′OH＝5.2Hz）、5.94（OH）（ｄ，1H，
J_OH,1＝5.2Hz）、7.59（ｄ，2H，Ｊ＝8.1Hz）、7.85
（ｄ，2H，Ｊ＝8.1Hz）。実施例４Ｄ，Ｌ−（スレオ）−１−（４−メチルスルホニ
ルフエニル）−２−アミノ−３−フルオル−１
−プロパノール実施例３の表題混合物（100mg）をメタノール
（25ml）中に溶解し、メタノール（２〜３ml）中
の10％Pd／Ｃ（16mg）をこの溶液に加えた。得ら
れる混合物をパ−接触還元用装置中で大気圧下、
室温で1.5時間水素を通しながら振とうした。触
媒を過で除去し、これをメタノールで洗滌し
た。溶媒を真空下に蒸発させると表題化合物をシ
ロツプ状物（約90mg）として与えた。この化合物
はtlc上で本質的に均一であり、精製することな
く実施例5Bに用いた。実施例５Ｄ，Ｌ−（スレオ）−１−（４−メチルスルホニ
ルフエニル）−２−ジクロル−アセトアミドー
３−フルオル−１−プロパノールＡ実施例２の表題化合物（208mg、0.841ミリモ
ル）をメチルジクロル酢酸（４ml）、トリエチ
ルアミン（0.1ml）および乾燥メタノール（1.6
ml）中に溶解した。得られる溶液を11時間窒素
下に還流した。溶媒を真空下（0.5mmHg）に蒸
発させてシロツプ状物を得た。このシロツプ状
物をジクロルメタンに溶解し、得られる溶液を
シリカゲル（45ｇ）のカラム上に置いた。カラ
ムを酢酸エチル−ヘキサン（４：１、容量／容
量３で溶出して固形物（22mg、82％）を得た。
この固形物を少量のイソプロピルアルコールお
よびエーテルから再結晶して表題化合物、白色
微細結晶を得た。融点151−151.5゜（Ｄ−（スレオ）−異性体が融
点151.5−152゜であるのと比較されたい）、Rf＝
0.48（溶媒系Ｄ）；ν_nax（KBr）：3450（OH）、
3300（NH）、1669（Ｃ＝Ｏ）、1583（Ｃ＝Ｃ）、
1511（NH）； ¹H NMR（CDCl₃−DMSO−d₆、４：１、
ｖ／ｖ）、δ：3.02（ｓ，3H）、4.23−4.51（ｍ，
2H，H₂and H₃）、4.60（ddd，1H，J_3,F＝40.3
Hz，J₃′_,2＝7.2Hz，J_3,3′＝8.9Hz）、5.03（dd，1H，
J_1,OH＝5.0Hz，J_1,2＝1.4Hz）、5.91（OH）（ｄ，
1H，J_OH,1＝5.0Hz）、6.17（CHCl₂）（ｓ，1H）、
7.58（ｄ，2H，8.4Hz）、8.19（ｄ，2H，8.5Hz）。Ｂ実施例４の表題化合物（90mg、0.36ミリモ
ル）を乾燥メタノール（Mgで乾燥、1.6ml）、
トリエチルアミン（0.1ml）およびメチルジク
ロル酢酸（４ml）中に溶解した。この溶液を窒
素下14時間還流した。溶媒を蒸発させるとシロ
ツプ状物を得た。該シロツプをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフに付し、酢酸エチル−ヘキサ
ン（３：１、容量／容量）で溶出して溶媒を蒸
発させることにより固形物を得た（収量102mg、
86.8％）。この固形物をイソプロピルアルコー
ルとエーテルから再結晶して表題化合物を微細
白色結晶として得た。融点148−149゜で、実施
例５の工程Ａで行つたフタルイミドから製造し
たジクロルアセトアミド誘導体とそれぞれ同じ
irおよび¹H NMRスペクトルを有していた。実施例６Ｄ，Ｌ−（スレオ）−１−（４−メチルスルホニ
ルフエニル）−２−アミノ−３−フルオル−１
−プロパノールのラセミ分割によるＤ−（スレ
オ）−１−（４−メチルスルホニルフエニル）−
２−アミノ−３−フルオル−１−プロパノールＡ（＋）−Ｓ−Ｏ−メチルマンデル酸のラセミ
分割ラセミ形（±）−α−メトキシ−α−フエニ
ル酢酸〔D.G.ネイルソン（Neilson）ら、J.
Chem.Soc.，1519（1962）〕（40.0ｇ、0.241モル）
と95％エタノール180ml中のｄ−エフエドリン
（アルドリツチ社から市販）40.0ｇ（0.242モ
ル）を水蒸気浴上で還流下に加熱した。得られ
る溶液を室温まで徐々に冷却し、一夜（16時
間）静置した。生じた結晶性固形物を取し、
これを95％エタノール（20ml）とエチルエーテ
ルで洗滌して35.6ｇを得た。該固形物を95％エ
タノールから再結晶（２回）するとｄ−エフエ
ドリンと（＋）−α−メトキシ−α−フエニル
酢酸〔（＋）−(S)−Ｏ−メチルマンデル酸〕との
塩26.5ｇを得た。融点185−188゜、〔α〕²¹ _D＝＋
72.8゜（Ｃ，4.64、MeOH）。この固形物26.3ｇを
氷冷硫酸90mlで撹拌下に酸性化し溶液を得た。
塩化ナトリウム（31ｇ）を加えて、得られる混
合物を撹拌した。この混合物にジクロルメタン
100mlを加えると嵩高の沈殿物（エフエドリン、
硫酸塩）を生じた。この混合物にジクロルメタ
ンを更に100ml加え、この混合物をグラスフイ
ルターで過した。固形物をジクロルメタン
100mlで洗滌した。液を振つて有機層と水層
とを分離した。水層をジクロルメタン100mlで
抽出した。有機層を合して無水MgSO₄で乾燥
した。溶媒を蒸発させると油状物を与え、これ
は冷却すると固化して表題化合物を固形物とし
て得た（収量13.2ｇ）。融点60.5−62.0゜、〔α〕²² _D
＝＋149゜（Ｃ，5.61、MeOH）。Ｂ（＋）−(S)−Ｏ−メチルマンデル酸とＤ−（ス
レオ）−１−（４−メチルスルホニルフエニル）
−２−アミノ−３−フルオル−１−プロパノー
ルとの塩の種結晶の形成実施例６、工程Ａで得た（＋）−(S)−Ｏ−メ
チルマンデル酸（44.9mg、0.270ミリモル）と
Ｄ−スレオ−１−（４−メチルスルホニルフエ
ニル）−２−アミノ−３−フルオル−１−プロ
パノール標準品（アメリカ合衆国特許第
4311857号の記載に従つて合成した対応する２
−ジクロルアセトアミド誘導体を33％HCl溶液
で加水分解し、次いで30％NaOH溶液で処理
して遊離塩基を抽出することによつて得られ
る）（66.9mg、0.270ミリモル）とを水蒸気浴上
で温めることによつてｎ−ブタノール（1.5ml）
中に溶解した。この溶液を室温まで徐冷し、15
時間静置した。結晶性固形物を取し、固形物
をエーテル−ｎ−ブタノール混合物（１：１、
容量／容量）（２ml）とエーテルで洗滌した
（収量84mg）。再結晶により表題の塩の微細針状
晶を得た。融点160−161.5゜、〔α〕²³ _D＝＋22.7゜
（ｃ，11.8、MeOH）；ν_nax（KBr）：3400、
3190、2870、2700、2540、1560、1400、1302cm
^-1。Ｃ条件１：ジアステレオマー塩の撹拌による結
晶化実施例５のＤ，Ｌ−（スレオ）−１−（４−メ
チルスルホニルフエニル）−２−アミノ−３−
フルオル−１−プロパノール（1.193ｇ、4.822
ミリモル）と実施例6Aの（＋）−(S)−Ｏ−メチ
ルマンデル酸（0.8012ｇ、4.822ミリモル）と
を水蒸浴上で温めることによつてｎ−ブタノー
ル（25ml）中に溶解した。得られる溶液を室温
まで冷却しながら、実施例６の工程Ｂに記載し
た塩の標準サンプル（２mg）を用いて上記温溶
液を種結晶化した。化合物を２時間室温で激し
く撹拌した。生じた固形物を取し、該固形物
を氷冷ｎ−ブタノール−無水エーテル混合物
（１：１、容量／容量）（10ml）および無水エー
テルで洗滌し、次いで真空下（0.5mmHg）で一
夜乾燥した。収量0.8540ｇ；〔α〕^21.2 _D＝＋29.9゜
（ｃ，8.36，MeOH）。部分的に溶解した固形物
（0.8540ｇ）をｎ−ブタノール（７ml）から再
結晶して固形物（0.4566ｇ）を得た。融点155
−158.5゜（150で軟化）、〔α〕^23.5 _D＝＋23.4゜（c7.
72、
MeOH）。この固形物（0.4566ｇ、1.104ミリモル）を
温水（10ml）に溶解し、得られる溶液を氷水浴
で冷却した。この冷却溶液に30％NaOH溶液
を撹拌しながら徐々に加えて塩基性にした。
NaCl（３ｇ）およびクロロホルム（20ml）を加
えて混合物を撹拌した。沈殿物（酸のナトリウ
ム塩）を過によつて除去し、これをクロロホ
ルムで洗滌した。液を振とうして、有機層を
分離した。水層をクロロホルム（３×20ml）で
抽出した。抽出物を合して無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶液を濃縮するとシロツプ状物を
与え、これを無水エタノール（５ml）に溶解し
た。この溶液を綿センによつて過した。溶媒
を蒸発させるとシロツプ状物を得た。このシロ
ツプから残留する溶媒を真空下に除去すると、
Ｄ−（スレオ）−１−（４−メチルスルホニルフ
エニル）−２−アミノ−３−フルオル−１−プ
ロパノールを結晶性固形物として得た。収量
0.2643ｇ；〔α〕²³ _D＝−33.6゜（c7.06、MeOH）、融
点108.5−110.0゜；光学純度％：−32.6゜／−33.6゜
×100＝97.0％、単離された遊離アミンは表題
化合物であるＤ−（スレオ）エナンチオマーを
98.5％およびＬ−（スレオ）エナンチオマーを
1.4％含有していた。Ｄ，Ｌ−（スレオ）−１−
（４−メチルスルホニルフエニル）−２−アミノ
−３−フルオル−１−プロパノールからの全体
の収量は0.264／0.569＝44.1％であつた。Ｄ条件２：撹拌を伴わないジアステレオマー塩
の結晶化実施例５の表題化合物（1.4308ｇ、5.784ミ
リモル）および実施例6Aの（＋）−(S)−Ｏ−メ
チルマンデル酸（0.9611ｇ、0.0611ミリモル）
を水蒸気浴中、熱ｎ−ブチルアルコール（20
ml）中に溶解した。この溶液を室温まで冷却
し、実施例６の工程Ｂに記載した標準塩でこの
濁つた溶液を種結晶化した。該種結晶化した溶
液を65時間室温で静置した。得られる結晶性固
形物を過で回収し、回収した固形物をｎ−ブ
タノール−エーテル混合物（１：１、容量／容
量）（10ml）およびエーテル（45ml）で洗滌し、
最終に真空下で乾燥した。収量1.4289ｇ；〔α〕
^21.9 _D＝＋35.9゜（c9.03、MeOH）。やや過剰の固形
物（1.375ｇ）を、室温で24時間静置する以外
は上述した方法と同じ方法によりｎ−ブタノー
ル（15ml）から再結晶した。収量0.005ｇ；
〔α〕^22.4 _D＝＋31.7゜（c8.80、MeOH）。上記固形物（0.9118ｇ）を上述の方法でｎ−
ブタノール（10ml）から再結晶して固形物を得
た。収量0.6951ｇ、〔α〕^22.2 _D＝＋28.3゜（c9.00、
MeOH）。これを用いて（0.6349ｇ）ｎ−ブタ
ノール（５ml）から再結晶すると固形物を与え
た（収量0.5046ｇ）。〔α〕^23.8 _D＝＋26.4゜（c10.3、
MeOH）。該固形物の大部分（0.4433ｇ）をｎ
−ブタノール（４ml）から再結晶して固形物を
得た。収量0.2325ｇ、融点159−161.5゜、〔α〕
^23.0 _D＝＋24.2゜（c9.95、MeOH）。この塩（0.1800
ｇ）を本実施例の工程Ｂに記載したように
NaOH水溶液を用いて分解し、表題化合物
（収量0.1013ｇ、94.1％）を単離した。〔α〕^23.0 _D
＝−32゜（c1.95、MeOH）。本実施例の表題化合
物の標準サンプルの〔α〕²² _D＝−35゜（c2.03、
MeOH）と比較されたい。光学純度（％）：−
32゜／−35゜×100＝91％。本明細書中で詳細に記載した方法およびS.Hウ
イレン（Wilen）の「立体化学の話題」、N.L.ア
リンガー（Ａ（Allinger）およびE.L.エリール
（Eliel）編、第６巻、107頁、ウイリー・インタ
ーサイエンス社、ニユーヨーク、1971およびR.
B.ウツドワード（Woodvard）らの
Tetrahedron，第19巻、247頁、1963に記載の公
知の技術に従つて、以下のＤ，Ｌ−（スレオ）−１
−アリール−２−アミノ−３−フルオル−１−プ
ロパノールを適当な試薬によつて合成し、次い
で、これと適当な光学活性酸とのジアステレオマ
ー塩を分別結晶によつてラセミ分割しうる。

【特許請求の範囲】

１一般式〔式中、Ｒは、−CH₂−，

【式】又は

【式】である。Ｚは、

【式】又は

【式】であり、ここにＸは −CH₂−，

【式】Ｏ，Ｓ又は−SO₂−である。〕で示されるアゾメチン骨格を有するエーテル結合
で連結された末端アセチレン化合物。