HU196198B

HU196198B - Process for producing cis-1-aryl-2-(fluoromethyl)-oxiranes

Info

Publication number: HU196198B
Application number: HU853894A
Authority: HU
Inventors: Tattanahali L Nagabhushan; Stuart W Mccombie
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1984-09-19
Filing date: 1985-09-17
Publication date: 1988-10-28
Also published as: IE58491B1; US4582918A; HUT45243A; EP0200739B1; DK224086A; ATE44735T1; DK224086D0; ZA857132B; IL76432A0; AU4809785A; EP0200739A1; NZ213508A; KR870700614A; ES547083A0; JPS62500519A; SG39092G; AR245445A1; CA1262553A; KR900001509B1; ES8702339A1

Description

A találmány tárgya ejárás új [(IVa) és (IVb) általános képletű] cisz-l-aril-2-(fluor-metil)-oxiránok előállítására.

A D-(treo)-l-aril (fenil vagy para- és/ /vagy meta-szubszlituált fenil)-2-acilamidó-3-fluor-l-propanolok és racém keverékeik a szakirodalomban mint a gram-pozitív, gram-negatív és rickettsia fertőzések kezelésére alkalmas széles spektrumú baktériumellenes szerek ismertek (4 235 892 ée 4 361 557 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások).

A 4 311 857 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet eljárásokat a D-(treo)-l-aril-2-acilamido-3-fluor-l-propanolok előállítására, D-(treo)-l-aril-2-N-védett-amino-l,3-propándiolt dialkil-amino-szulfur-trifluoriddal reagáltatva, majd az N-védócsoportot eltávolítva és az így kapott D-(treo)-l-aril-2-amino-3-fluor-l-propanolt rövidszénláncú alkánsav-származékkal reagáltatva. Ez az eljárás azonban optikailag aktív kiindulási enyagot alkalmaz, és gazdasági okokból kívánatos kidolgozni egy olyan szintetikus módszert a (treo)-l-aríl-2-acilamido-3-fluor-l-propanolok előállítására, amely racém kiindulási anyagokat használ, és a racém keverék rezolválását kitolja az eljárás egy későbbi műveletére.

A találmány tárgya eljárás a (IVa) és (IVb) általános képletű vegyületek előállítására - a képletekben

Arii egy (a) általános képletű csoport, ebben a csoportban X 1-4 szénatomos alkil-szufonil-csoport oly módon, hogy egy (III) általános képletű - a képletben Ar jelentése az (IVa) és (IVb) általános képleteknél megadott jelentéssel azonos - vegyületet egy peroxisavval reagáltatunk.

Az új (IVa) és (IVb) általános képletű vegyületek a ciez-l-aril-2-(fluor-metil)-oxiránok, amelyek mint köztitermékek használhatók a D,L-(treo)-l-aril-2-acilamido-3-fluor-l-propanolok előállításához.

A cisz-l-aril-(para-szubsztituált fenil)-2-(fluor-metil)-oxiránokés a D,L-(treo)*és D-(treo)-l-aril(para-szubsztiluált fenil)-2-acilamido-3-fluor-l-propanolok előállítására szolgáló, több műveletből álló eljárásokat a reakcióvázlat szemlélteti. Az elárások igen szelektív kémiai reakciók új sorozatából állnak.

Az (I) általános képletű 3-aril-2-propin-1-olok, amelyeket a találmány szerinti eljárás a) műveletében mint kiindulási anyagokat használunk, ismert vegyületeket vagy ismert eljárásokkal egyszerűen előállíthatok. így például a 3-(4-metil-szulfonil-fenil)-2-propin-1-olt könnyen előállíthatjuk úgy, hogy 4-bróm-fenil-metil-szulfont réz (I)-jodid, bisz (trifenil-foBzfin)-palládium(II)-klorid és trietil-arain jelenlétében propargilalkohollal reagáltatunk. A 3-aril(para-szubsztituált-fenil)-2-propin-l-olok, így a 3-(4-nitro-fenil)-2-propin-l-ol előállításának általános kísérleti eljárását ismerteti M. A. Harris és munkatársai (J. Chem. Soc., Perkin I. 1612-1613. oldal (1976)].

A reakcióvázlaton szemléltetett eljárás a) műveletében a 3-aril-2-propin-l-ol [az (I) általános képletű vegyület] primer hidroxicsoportját szelektíven átalakítjuk a megfelelő primer fluorcsoporttá [a (II) általános képletű vegyület]. Megfelelő szelektív fluorozó szerek az egy nitrogénatomhoz oc-helyzetben két fluoratomot tartalmazó vegyületek, például CHClFCFaN^Hsh, vagy a (b) vagy (c) képletű vegyületek továbbá az olyan vegyületek, amelyeknél egy fluoratom kapcsolódik egy heteroatomhoz (például kén- vagy foszforatomhoz), így a SOF2, PFs, SF», F3S-N (02115)2, továbbá a (d) és (e) képletű vegyületek. Az előnyös fluorozó szer az N-(l,l,2-trifluor-2-klói—etil)-N,N-dietil—amin, a

CHC1FCF₂N(C2Hs)í.

A fluorozó műveletet célszerűen körülbelül -10 °C és +50 °C, előnyösen körülbelül 0-30 ’C hőmérsékleten, iners szerves oldószerben végezzük. Az iners szerves oldószer” kifejezés bármilyen szerves oldószert jelent, amelyben az (I) vegyület és a fluorozó reagensek oldódnak és amely a reakciókörülmények között lényegileg iners. Kiváltképpen előnyős a diklór-metán.

Az eljárásnak a reakcióvázlaton feltűntetett b) művelete szerint a (II) általános képletű l-aril-3-fluor-l-propint (III) általános képletű cisz-l-aril-3-fluor-l-propénné redukáljuk. A redukcióhoz a cisz-hidrogénezéshez szelektív reagenst, így diimidet vagy hidrogént használunk Lindlar katalizátorral, például kalcium-karbonátra lecsapott palládiummal és ólom(II)-oxiddal, amely szelektíven mérgezve van egy aromás aminnal, így kinolinnal vagy piridinnel. A redukciót szerves oldószerben végezzük, amely legalább a (II) általános képletű vegyületet oldja, így etil-acetátban. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható más, a cisz-hidrogénezéshez szelektív reagensek a szintetikus kinolinnal mérgezett pallódium/bárium-szulfát katalizátor [D. J. Cram és munkatársai: J. Am. Chem. Soc,, 78, 2518 (1956)] vagy 5%-os palládium/ /bárium-szulfát, oldószerként piridinnel alkalmazva [Fieser and Fieser’s Rengenie fór Organic Synthesis”, 2. kötet, 566-569. oldal (1969)]. A speciális reagene kiválasztása függ a fenilgyűrű szubBztituenBeitől és a (II) általános képletű vegyület oldhatóságétól, valamint a reagens azon képességétől, hogy a hármas kötés szelektív cisz-hidrogénezést minimális mellékreakció nélkül végzi. Az l—(4— -metil-szulfonil-fenil)-3-fluor-l-propin hármas kötésének szelektív cisz-redukciójához előnyös a hidrogén és a kinolinnal szelektíven mérgezett Lindlar katalizátor [H. Lindlar és munkatársai: Org. Syn., 46, 89 (1966)]; az l-(4-nitro-fenil)-3-fluor-l-propin hármas kötésének szelektív cisz-redukciójához előnyős a díimid [Fieser and Fieser’s Reagents fór organic Synthesis, 8. kötet, 172. oldal, Wi3

V.IGI 98 ley-Interecience, N. Y. 1980.]. A reakciókörülmények nem kritikusak, általában körülbelül 105 Pa hidrogénnyomást és szobahőmérsékletet alkalmazunk, a reakcióidő 1-24 óra.

Az eljárásnak a reakcióvázlaton feltüntetett c) műveletében a cisz-l-aril-3-fluor-l-propént [a (III) általánoe képletű vegyület] alifás vagy aromás peroxisaval használva cisz-l-aril-2-(fluor-metil)-oxiránokká [ (IVa) és (IVb) vegyület] alakítjuk. Megfelelő aromás peroxisavak a m-klór-perbenzoesav, perbenzoesav és peroxi ftálsav. Megfelelő alifás peroxisavak a perecetsav és trifluor-perecetsav. A c) művelethez előnyös peroxisav a m-klór-perbenzoesav. A reakciókörülmények nem kritikusak. Tipikusan klórozott oldószereket, például diklór-metánt, visszafolyatási hőmérsékletet és 10-30 órás reakcióidőket alkalmazunk [Fieser and Fieser’s Reagensts fór Organic Synthesis, 9. kötet, 108-110. oldal].

A c) műveletben képződött (IVa) és (IVb) általánoe képletű vegyületek új összetételű anyagok, és ezeket a szokásos eljárásokkal, például extrahálóssal, szűréssel, kromatográfiával és kristályosítással izoláljuk és tisztítjuk. Az aril kifejezést a cisz-l-aril-2-(fluor-metil)-oxiránokban a fentiekben már meghatároztuk.

Ha a (IVa) és (IVb) általános képletű vegyületeket a D,L-vagy D-(treo)-l-aril-2-acílamido-3-fluor-l-propanolok előállításához használjuk, akkor elvégezzük a d + f, illetve a d + e + f műveleteket. A (IVa) és (IVb) általános képletű vegyületek izolálását és tisztítását általában célszerűen a c) művelet után végezzük.

Az eljárásnak a reakcióvázlaton feltűntetett d) műveletében a cisz-l-aril-2-(fluor-metil)-oxiránokat (a (IVa) és (IVb) általános kópletű vegyületek] nukleofil nitrogénvegyületek alkalmazásával, száraz aprotikue oldószerben, így dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, magasabb hőmérsékleten (90-120 ’C) 10-40 óra alatt, szelektíven a

D,L-(treo)-l-aril-2-araino-3-fluor-l-propanolok (az (Va) és (Vb) általános képletű vegyületek] racém keverékévé alakítjuk. Erre a célra tipikusan megfelelő nukleofil nitrogénvegyületek az alkálifém-, főképpen nátriumés kálium-imidek, például a ftálimid, 1,8-naftalin-dikarboximid, 5,6-norbornén-dikarboximid vagy szukcinimid káliumsói, 1:4 - 0,05:4 arányban a szabad imiddel kombinálva. Az aroilcsoportot, például a ftaloilcsoportot célszerűen eltávolítjuk hidroxilamin-hidrokloriddal és egy alkoxid bázissal, például nátrium-metoxiddal metanolban végzett kezeléssel, s így a szabad amint állítjuk elő. Más, megfelelő nukleofil nitrogénvegyületek az alkálifém-azidok (például a NaNa és KN3), előnyösen például ammónium-kloriddal pufferolva. Az azidocsoportot redukáljuk, célszerűen hidrogénnel, katalizátor jelenlétében, elsősorban hidrogénnel 10%-os palládium/szén jelenlétében, atmoszferikus nyomáson és szobahőmér4 sékleten, igy kapjuk a szabad aminocsoportot tartalmazó (Va) és (Vb) általános képletű vegyületet. Ha alkálifém-azidokat vagy alkálifém-imidovegyületeket a szabad imiddel kombinálva használunk, akkor a vegyületek keverékét kapjuk, amit a szabad aminná végzendő átalakítás előtt például frakciónál! kristályosítással meg kell tisztítani.

Az eljárásnak a reakcióvózlaton feltűntetett f) műveletében D,L- vagy D-(treo)-l-nril-2-amino-3-f]uor-l-propanolokat [az (Va) és/vagy (Vb) általános képletű vegyületek keveréke] átalakítjuk a (Via) és (VIb) általános képletű 2-acilamido-szérmazékokká, ügy, hogy az (Va) és/vagy (Vb) általános képletű vegyületet bázis és a reagensek részére megfelelő szerves oldószer jelenlétében rövid szénlBncű-alkil-alkénsav-származékkal, halogén-rövid szénié ncú-alkil-alkánsav-halogeniddel (például fluoriddal, kloriddal) vagy -anhidriddel vagy egy «,«-dihalogén-propionsav-rövidszénláncú-alkil-éezterével visszafolyatás közben reagáltatjuk, amíg a reakció teljesen végbemegy, ami tipikusan 10-20 órát vesz igénybe. Előnyös halogén-rövidszénláncű-alkil-alkánsav-halogenidek a halogén-ecetsav- vagy -propionsav-halogenidek. A bázis tipikusan egy alifáe amin és a reagensekhez megfelelő szerves oldószer egy rővidszénláncú-alkil-alkanol, főképpen metanol vagy etanol vagy egy halogénezett alkán, például diklór-metán. A rővidszénláncú-alkil-alkánsav-származékok közül előnyösek az ecetsav- és propionsav-kloridok és -anhidridek. Az előnyős savszármazékok rövidszénláncú-alkil-észterei közül előnyösek a dihalogén-ecetsavak és az «,«-dihalogén-propionsavak metil- és etil-észterei. Tipikusan rővidszénláncó-alkil-halogén-alkánsav-származékok a halogén-ecetsav- és halogén-propionsav-kloridok vagy -anhidridek, főképpen az egy, két vagy három halogénatommal (fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal) szubsztituéltak, beleértve a mono-, di- és trifluor-, mono-, di- és triklor-, mono- és dibróm- ée mono-jód-ecetsav-kloridokat vagy -anhidrideket vagy észtereket, valamint a mono- és difluor-, mono- és diklór-, mono- és dibrómés mono-jód-propionsav-kloridokat vagy -anhidrideket vagy -észtereket. A halogénszubsztituensek a propionsav-származékokban előnyösen a karbonilcsoporthoz «-helyzetű szénatomon vannak. Más tipikus megfelelő alkánsav-származékok a vegyes dihalogén-ecetsav- és dihalogén-propionsav-származékok, amelyekben mindkét halogénatom előnyösen a karbonilcsoporthoz «-helyzetű szénatomhoz kapcsolódik, például fluor-klór-, fluor-bróm- és klór-bróm-ecetsav-kloridok, anhidridek vagy -észterek, valamint «-fluor-, «-klór-, ée «-bróm-propionaav-kloridok, anhidridek vagy -észterek, valamint trihalogén-ecetsav-származékok, igy diklór-fluorée difluor-klór-ecetsav-kloridok, -anhidridek vagy -észterek. Ezenkívül megfelelnek azok

-3ΙΩΒ 198 a halogén-ecetsav- és halogén-propionsav-kloridok, -anhidridek és -észterek, amelyekben a karbonil-csoporthoz cc-helyzetű szénatomon deuterioatom van, például a dihalogén-deuterio-ecetsav-kloridok, -anhidridek vagy észterek, így a diklór-deuterio-, difluor-deuterio- és klór-fluor-deuterio-ecetsav-kloridok, -anhidridek vagy -észterek, valamint az oc^r-difluor-oc-deuterio-, «-fluor-oc-deuterio- és ccyc-diklór-cc-deuterio-propionsavkloridok, -anhidridek vagy- észterek. A felsoroltak közül előnyösek a diklór-ecetsav-, difluor-ecetsav-, fluor-klór-ecetsav-kloridok, -anhidridek és -metil- és -etil-észterek, valamint ezek deuterio-származékai.

Az (Va) és (Vb) általános képletű vegyületek racém keverkéke, amely a reakcióvázlat fentiekben tárgyalt d) műveletének eredménye, gombaellenes hatású. Az előnyös biológiai hatású D-(treo)-enantiomer, az (Va) általános képletű vegyület a racém keverékből a szakember számára ismert eljárásváltozatokkal elkülöníthető, de előnyösen a D-(treo)-enantiomer egy optikailag aktív savval képezett diasztereomer ammónium-karboxilát sójának frakcionált kristályosításával.

A reakcióvázlat szerinti eljárás rezolválási műveletét a D,L-(treo)-l-aril-l-2-amino-3-fluor-l-propanolok [az (Va) és (Vb) általános képletű vegyületek] racém keverékén, az eljárásnak a reakcióvázlaton feltűntetett f) művelete előtt végezzük el. Az (Va) és (Vb) általános képletű vegyületek racém keverékét egy olyan optikailag aktív savval reagáltatjuk, amelynek egyik enantiomer je a D-(treo)-l-aril-2-amino-3-f luor-1-propanol lal [az (Va) általános képletű vegyülettel] kristályos diasztereomer sót képez, és ennek a sónak magasabb az olvadáspontja és/vagy kisebb az oldhatósága és/vagy jobb a kristályoeíthatósága, mint az L-(treo)-enantiomeré. Amint az a szakember számára ismert, millimól nagyságrendben előnyös előre megvizsgálni az irodalomban ismertetett optikailag aktív savak sóképző tulajdonságait, így olvadáspontját, oldhatóságát és kristályosodását, abból a célból, hogy kiválasszuk a rendelkezésre álló optimális rezolváló szert, valamint, hogy kristályos diasztereomer sókat állítsunk elő, amelyek a racém D,L-(treo)-amino-fluor-propanol rezolválásánál mint oltókristályok használhatók. Amint az a szakirodalomból jól iámért, a rezolválás diasztereomer sók kristályosításával végzett elválasztása útján, általában nehézség nélkül, igen egyszerűen végbemegy, ha a két komponenes savas és bázieos sóképző központjai a térben közvetlenül azoknak a faktoroknak a közelében vannak, amelyek az egyes aszimmetriákat adják.

A racém D,L-(treo)-l-aril-2-amino-3-fluor-l-propanolok sikeree rezolválásához alkalmas tipikusan megfelelő optikailag aktív savak az (A) és (B) általános képletű savak, amelyek képletében Z nagy terjedelmű alkilcsoport vagy aromás csoport, igy fenil- vagy naftilcsoport, *1—10 szénatomos elágazó láncú alkilcsoport, például izobutil-, neopentil-, izohexil-, izooktilcsoport és hasonlók, Y poláris csoport, igy -OR2, NH-C(=O)-R2, -O-C (=O)-R₃, vagy -O-C(=0)-Ar csoport, ezekben a csoportokban R2 1-6 szénatornos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például metil-, etilcsoport, propil-, butil-, pentil-, hexilcsoportok és Ar fenil- vagy para- vagy mela-szubsztituált fenilcsoport. Megfelelő Y csoportok a CHaO-, C2H5O-, CíHsO-, CeHuO-, ClbC(=O)NH-, CeHsCfxO)-, CH₃C(=0)-0- és 0ίΗ9θ(=Ο)- csoportok. Kiváltképpen előnyős az O-(+)-(S)-0-metil-mandulasav [az (A) szerinLi képlet, amelyben Y - -OCH3 és Z = - Cslls-].

Általában nem több mint körülbelül 1 ekvivalens optikailag aktiv savat melegítünk (gőzfürdőn) a racém D,L-(treo)-l-aril-2-aminc-3-fluor-l-propanolokkal megfelelő szerves oldószerben. A rezolválást elősegíti ha a racemát és az optikailag aktív sav oldatát a szükséges D-(treo)-l-aril-2-amino-3-fluor-lpropanol és az optimális optikailag aktív sav autentikus semleges diasztereomer sójával beoltjuk, és ezután az elegyet rövid ideig (2 órán át) keverjük. Az izolált só és a szabad amin optikai forgatóképeseégét és optikai tisztaságát meghatározzuk, és a diasztereomer sót konstans optikai tisztaságig ismételten átkrietélyositjuk. Ha a D-(treo)-l-(4-metf;-szulfonil-fenil)-2-amino-3-fluor-l-propanol [olyan (Va) általános képletű vegyület, amelyben aril = 4-CH₃SO2C6H«-] és a (+)-S-O-metil-mandulasav diasztereomer sójának oldatát az autentikus diasztereomer sóval beoltottuk és kevertük, az izolált só optikai tisztasága körülbelül 96%, és ezt n-butanolból végzett két kristályosítás után körülbelül 46% kitermeléssel kapjuk.

Megfelelő szerves oldószerek az aceton, etanol, etanol-éter (1:1, térf./térf.) és n-butanol. Az n-butanol használata adja a legjobb eredményeket (az izolált diasztereomer só nagyobb kitermelésű és jobb optikai tisztaságú) és ezért előnyÖB. Az 1:1 arányú etanol-éter keverékkel hasonló optikai tisztaságú diasztereomer sót kapunk, mint n-butanol alkalmazásával, de kieebb hozammal.

Az (Va) általános képletű vegyületet célszerűen mint szabad amint izoláljuk a diasztereomer só vizes oldatából, úgy, hogy a diasztereomer sót vizee bázissal, például alkálifém-hidroxiddal vagy -karbonáttal kezeljük és az (Va) vegyületet egy nem elegyedő szerves oldószerrel extrahéljuk.

A találmány ezerinti (IVa) és (IVb) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozó eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. A példákban alkalmazott általános kísérleti eljárások a következők:

az olvadáspontokat Fischer-John féle olvadáspontmérő készülékkel határoztuk meg, az olvadapontokat nem korrigáltuk. Az IR-4(I ι ο-;ι ίο

-spektrumokat Perkin-Elmer 598 spektrofotométerrel vettük fel. Az Hl-MMR-spektrumokat Bruker CXP-200 (200 MHz) vagy Varian-T-60 (60 MHz) spektrométerrel vettük fel, belső standardként tetrametil-szilannal, a kémiai eltolódásokat a tetrametil-szilánra a térben lefelé, ppm-ben adjuk meg. A.-· optikai forgntóképeeségeket Perkin-Elmer 141 automatikus polariméterrel mértük. A vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatokat előre rétegzett vékonyréteg-kromatográfiás lemezek (Kieselgel 60 Fjm, E. Merck) alkalmazásával végeztük, fluoreszcens indikátorral a következő oldószer-rendszerekben (térf./térf.): (A) etilacetát-hexán (1:1), (B) etilacetát-hexán (3:1). A vegyületek helyét ultraibolya fényben állapítottuk meg. A preparatív vékonyréteg-kromatográfiát előre rétegzett vékonyréteg-kromatográfiás lemezek (silica gél GF, Analtech) alkalmazásával végeztük. Az oszlopkromatográfiát silica gél 60 ¢70-230 mesh, E. Merck! oszlopon végezzük.

1. Példa l-(4-MeÍil-szulfonil-fenil )-3-fluor-1-propín

6,2 g (32,5 mmól) N-(l,1,2-trifluor-2-klór-etil)-N,N-dietil-amin 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 0-5 °C-on keverés közben 10-15 perc alatt 15 ml metilén-dikloridban oldott 4,78 g (22,8 mmól) 3-(4-metíl-szulfonil-fenil)-2-propin-l-olt-adunk. Az oldatot 0,2 ml trifluor-ecetsavaval kezeljük és a kezelt oldatot 20-25 °C-on tartjuk 20 órán át.

A reakciókeverékhez 5 ml metanolt adunk és a keveréket metilén-diklorid és viz között megosztjuk. A szerves fázist 10 ml metanollal ée 10 g vízmentes nátrium-karbonáttal 1 órán át keverjük (az észterek hidrolizálása céljából), szűrjük és a szerves fázist bepároljuk. A maradékot metilén-dikloridban oldva körülbelül 20 g kovasavgélen szűrjük és metilén-dikloriddal eluáljuk. A terméket tartalmazó valamennyi frakciót bepároljuk, a maradékot [termék +

O

II +CHClFCN(CaHs)i] 15 ml éterben feloldjuk, és az igy kapott oldatot lassan 75 ml hexánnal hígítjuk. Az oldatot hűtőbe tesszük és a terméket kiszűrjük. A kiszűrt terméket hexánnal mossuk és a mosott terméket kiszűrjük. A kiszűrt terméket hexánnal mossuk és a mosott terméket 25 °C-on nagyvákuumban szárítjuk. Így kapjuk a cím szerinti vegyületet finom fehér tűk alakjában. Olvadáspont: 97-99 °C. A kitermelés 3,25 g (68%).

Ml-MMR-spektrum (CDCb) í: 3,06 (s, 3H),

5,20 (d, J =

- 47, 2H), 7,64 (d, J - 8, 2H) és 7,95 (d, 3 - 8, 2H).

2, Példa cisz-1-(4-Metil-BZulfonil-fenil)-3-flubr-2-propén

A. cisz-hidrogénezés, Lindlar katalizátort és piridint használva

533 mg (2,51 mmól) 1. példa szerinti vegyület (diklói—metán és hexán keverékéből átkristályositva), 211 mg (2,67 mmól) piridin és 127 mg Lindlar katalizátor (palládium/ /kalcium-karbontá, ólommal mérgezve, Aldrich gyártmány) keverékét 25 ml etil-acetátban hidrogénatmoszférában, légköri nyomáson, 26 °C-on, 1 órán keverjük, amíg az elméleti mennyiségű hidrogén (62 ml) felhasználódik. A katalizátort kiszűrjük és etil-acetáttal mossuk. Az etil-acetátos oldatot egymás után jéghideg 4%-os sósavval, telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, igy 534 mg cíin szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.

B. cisz-hidrogénezés, Lindlar katalizátort és kinolint használva g (4,72 mmól) átkristályositott 1. példa szerinti vegyület, 60 mg kinolin (99% tisztaságú, Aldrich) és a '2. példa A. része szerinti 200 mg Lindlar katalizátor keverékét 50 ml etil-acetátban Parr-készülékben hidrogénatmoszférában, légköri nyomáson, 30 °C/on rázzuk 20 percig vagy amíg ez elméleti mennyiségű hidrogént (118 ml) felveszi. A katalizátort kiszűrjük és etil-acetáttal mossuk. Az oldószert vákuumban 35 °C-on lepároljuk, így olajat kapunk. Az olajat 40 ml diklór-metánban feloldjuk, és a diklór-metános oldatot egymás után jéghideg 1 mólos sósav-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, így 1 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. Az olaj egy részét, 220 mg-ot oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az oszlopot etil-acetát és hexán 1:1 arányú (térf./térf.) keverékével eluáljuk, igy 213 mg cím szerinti vegyületet kapunk mint olajat. Az olaj 95% tisztaságú és % túl—

-51 1 redukált terméket, 3-(4-metil-szulfonil-fenill-1-fluor-propánt tartalmaz és fizikai és spektrális tulajdonságai a következők:

Rt = 0,44 (A” oldószer);

V au (film): 2990, 1580 (C-C) cm¹; 5

H-MMR (CDCla) i: 3,06 (s, 311), 5,06 (ddd,

2H, Ja-r = 46,6 Hz,

Ja,a’ = 6,4 Hz, Ja,2 = Ja·,2 =1,3 Hz), 6,06 (m, IH, Ji,f = 17,3 Hz, 10 Ji,2 = 12,3 Hz, 32,3· ~ = J₂,3 = 1,3 Hz), 6,70 (bd, IH, Ja,2 - 12,3 Hz), 7,31 (d, 2H, J =

- 8,3 Hz), 7,85 (d, 211, 35

J = 8,1 Hz).

3. Példa cisz-l-(4-Me til-szül fonil-fenil)-2- (fluormetiD-oxirán

A. 533 mg (2,49 mmól) 2. példa szerinti vegyület, 863 mg (5,00 mmól) m-klór-perben- 25 zoesav és 30 mg 3-terc-butil-4-hidroxi-5-metil-fenil-Bzulfid (inhibitor, Aldrich) 20 ml, foszfor-pentoxidon szárított diklór-metánnal készített oldatát 17 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután még 400 mg m-klór-per- 30 benzoesavat adunk az oldathoz és még 5 órán át visszafolyatással forraljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, és a lehűtött oldatot 20 ml telített mátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd 3 g nátri- 35 um-szulfitot adunk hozzá. Az így kapott keveréket 30 percig keverjük. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 20 ml díklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízzel mossuk és vízmentes mag- 40 nézium-Bzulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, így szirupot kapunk. A szirupot két preparatív vékonyréteg-lemezen kromatografáljuk, etil-acetát és hexán 1:1 (térf./térf.) arányú keverékét használva. A 45 terméket tartalmazó sávokat etil-acetáttal extraháljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. A szilárd anyag kitermelése 473 mg (83%). Ezt az anyagot diklór-metán és éter keverékéből átkristályositjuk, így fizikai-ké- 50 miai jellemzői a következők:

Olvadáspont: 91-93 ^aC; Rf -	0,33	(A oldó-
szer);
V (KBr): 3000, 1596 (C=C)	cm^-1;
H-MMR-spektrum (CDCla) í:	3,07	(s, 3H),
	3,63	(m, IH,
	J2T	= 7,6

Hz, J2,i· = = 4,2 Hz,

J2,a = 4,7 Hz, J2,a· =6,4 Hz), 4,22 (ddd, IH,

Ja,_F = 47,5 Hz, Ja,3’ — = 10,6 Hz,

Ja,2 = 6,4 Hz), 4,30 (dd, IH, Jj,2 = 4,2 Hz, Jj,f = 2,1 Hz), 4,33 (ddd, IH,

J3’,f = 46,8 Hz, Ja',3 = = 10,6 Hz,

Ja·,2 = 4,7 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,96 (d, 2H, J = 8,7 Hz).

B. Célszerűbben úgy járunk el, hogy 3,84 g cisz-l-(4-metil-szulfonil-fenil)-3-fluor-2-propén meta-klór-perbenzoesavval végzett peroxidációja után a kapott reakciókeveréket diklór-metán és éter keverékéből közvetlenül kristályosítjuk, és a cím szerinti vegyületet (2,78 g, 68%) izoláljuk.

Claims

1. Eljárás a (IVa) és (IVb) általános képletű cisz-l-aril-2-(fluor-metil)-oxiránok előállításéra - e képletekben

Arii jelentése egy (a) általános képletű csoport, ebben a csoportban X jelentése 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-c söpör tazzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű cisz-l-aril-3-fluor-l-propént - az Arii a fenti - egy peroxisavval reagáltatunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (IVa) és (IVb) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Arii jelentése 4-(metil-szulfonil)-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy cÍ6z-l-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-fluor-l-propént egy peroxisavval reagálhatunk.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy peroxiBavként m-klór-per benzoesavat használunk.

2 lap rajz

A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója

89.1205.66-4 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Benkő István vezérigazgató