JPS63239238A - 光学的活性カルボニル化合物の製造法 - Google Patents

光学的活性カルボニル化合物の製造法

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JPS63239238A
JPS63239238A JP61236965A JP23696586A JPS63239238A JP S63239238 A JPS63239238 A JP S63239238A JP 61236965 A JP61236965 A JP 61236965A JP 23696586 A JP23696586 A JP 23696586A JP S63239238 A JPS63239238 A JP S63239238A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の２１Ｊ用分野〕 本発明は光学活性α−官能基化カルゴニル化合物の製造
法にかんし、更に評しくに光学活性アセタールのシアス
テレオマ−選択的なハロゲン化とそれに続くカルがニル
基の放出による元字活性α−ハロｒン化カルメニル化合
物の製造法にかんする。
光学活性α−官能基化カルゴニル化合物（特にアルデヒ
ド及びケートン）は有機合成における有用な中間体であ
る。
〔従来の技術〕
本発明者らの知るところでは、本発明にかんする技術分
野ではいくつかの余ル１要でなく、産業上の利用性の少
ないいくつかの製造法が公知であシ、これらは特定の光
学活性α−官能基化ケトンにかんするものである。
シンテックス（５ｙｎｔ＠ｘ　）社の欧州特許出願８１
９９３号には、芳香族化合物と光学活性α−ブロモプロ
ピオニルブロマイドのカップリング又はフリーデル・ク
ラフッ反応によるα−ハロエチルアリールケトンの合成
法が記載されている。
この中で、光学活性α−プロモプロピオエルプロマイド
は、それ自体乳酸とアラニンから調製され、−１０℃を
超える温度でラセミ化し〔米国化学会誌ヱ６，６０５４
（１９５４））、上記製造法を産業上実施することを困
難にしている。
倒れにしても、上記欧州特許出願に記載されている製造
法は余フ重喪でなく、明らかに一般化して利用し得ない
ものと考えられる。
ケム・ファーム・プル（Ｃｈｉｎ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂ
ｕｌｌ　、ン２１．５４（１９７３）に開示された他の
％維し得る従来法は、Ｎ−プロリンエステルのエナミン
形の環状ケトンのハ冒グン化にかんするものである。こ
の製造法は少ない鏡像体過剰と共に光学活性環状ケトン
の生成へと導かれ、反応基質としてシクロヘキサノンと
シクロヘプタノンに限定されるものと考えられる。
この点で、エナミン形シクロペンタノンのハロゲン化に
よりラセミ化生成物が得られる。
〔発明の解決すべき問題点〕
本発明は従来の問題点を解決し、産業上利用する上で単
純化され、経済的であり、光字活性α−ハロｒン化カル
ボニル化合物（アルデヒド、ケトン）を極めて一般的な
手法にエフ得ることのできる光学活性カルボニル化合物
の製造法全提供すべくなされたものである。
〔問題点を解決する次めの手段〕
本発明によりて提供される光字活性カルボニル化合物の
製造法は、カルボニル化合物を相応するＬ（＋）又はＤ
←）−酒石酸又はその初導体のアセタールに変え、この
アセタールをハロゲン化し、引続きカルボニル基を放出
させることよシなる。
本発明方法は多くの反応基質に応用でき、この反応基質
の条件としてカルボニル基のα位にグロキラル（ｐｒｏ
ｃｈｉｒａｌ　）な基が存在することのみが挙げられる
。
本発明の範囲を限定しない単なる例示として、本発明方
法に使用しうるカルビニル反応基質として下記構造式（
１）のカルボニル化合物が挙げられる。
式中、Ｒは水素原子、置換されていてもよいアルキル基
、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されて
いてもよいアリール基又は直換されていてもよいアラル
キル基金表わす。Ｒ４はｔｔ換されていてもよいアルキ
ル基、直換されていでもよいシクロアルキル基又は置換
されていてもよい了り−ル基を表わす。Ｒ２は水素原子
であるか、又はＲ１と共に、Ｒ１及びＲ２が結合する炭
素原子と共にシクロヘキシル基（それ自体１を換されて
いてもよい芳香族基によ１ｍ換されているか、゛あるい
は前記芳香族基とオルソ縮合している）を形成する置換
ペンタメチレン鎖を形成する。あるいは、ＲとＲ１とで
置換されていても工いメチレン鎖を形成する。
前述ＯＲ，、Ｒ２，Ｒ等置換基の具体例としては、アル
キル基として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
ｌ−プロピル基、ｎ−ブチル基、１−ブチル基、…−ペ
ンチル基などが挙げられ、炭素鎖の長さや分岐の存在の
違いは本発明方法に影響を与えない。
シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロ
ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが
挙けられる。アラルキル基としては、ベンジル基、フリ
ルメチル基、ピリジルメチル基、フェニルメチル基、ナ
フチルメチル基などが挙けられる。了り−ル基としては
、芳香族やｂｘ芳香族のラジカルが挙げられ、具体的に
は例えは、フェニル基、ナフチル基、ジフェニル基、２
−ピリジル基、４−ピリジル基、フリル基、チェニル基
などが挙げられる。芳香族基とオルソ縮合したシフ四ヘ
キシルとしては、テトラヒドロナフチル及び式： ％式％ （式中、Ｒ５は水素原子、メチル基又はアセチル基を表
わし、Ｒ６は水素原子、ヒドロキシル基又はメトキシ基
を表わす。ン で示される基などが挙けられる。
これらの置換基は本発明方法における反応に逼合する限
シ、原子や基によって＆換されていてもよい。これら置
換原子や基の具体例としては、ハロダン原子、アリール
基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ニト
ロ基、シアノ基、フェノキシ基等々が挙けられる。
他の明らかに不適格な基も本発明方法によりて調製され
る化合物によっては、有用な反応基質となる０例えは、
オレフィン二重結合の場合、ハロダン化反応の条件によ
らず、この反応を妨害し不適格となる。しかし、いくつ
かの場合には、この結合はカルビニル反応基質と存在す
るオレフィン基との同時ハロゲン化反応を得るために有
用である。
更にほかの例としては、反応の途中でハロゲン化し得る
活性化芳香族基が挙けられる。
要は、所望によ）、芳香族ハロダン原子は水素添加分解
にニジ容易に除去される。
前述した様に、本発明方法の第１ステツプはカルボニル
化合物を、Ｌ（＋）又はＤ　（−）−酒石酸又はそのｈ
ｓ体との反応に工９アセクールに変えることニジなる。
この反応は、通常のアセタール化反応であシ、例えはオ
ルン蟻酸塩の存在下やアゼオトロピックな蒸留による従
来公知の手法にニジ実施される。
あるいは、反応はトランス・アセタール化によって行な
われる。
アセタール化反応は、好ましくはＬ（＋）又はＤ←）−
酒石酸のジエステルを用いて行なわれる。これにより、
　２，４．５−　）り置換又は２，２，４，５−テトラ
置換１，３−ジオキンランが得られ、この中で、酒石酸
ジエステルの２つのアルコキシカルボニル基は４位及び
５位に位置する。これらの基は単純な反応によ〕カルＭ
ｄＰシ基又はアミノカルボキシル基に変え得る。ジオキ
ソラン環４位及び５位の炭素原子は、出発物質としてＬ
　（＋；−酒石酸やその誘導体が用いられ九場合、共に
Ｓ立体配位を有し、Ｄ（−）−酒石酸や七の誘導体が用
いられた場合、共にＳ立体配位を有する。
前記不発明方法に用い得る代懺例として挙けた式（Ｉ）
の化合物を用いた場合、前述のアセタール化によって次
の構造式但）の化合物が得られる。
式中、Ｂ、及びＲ４は夫々ヒドロキシル基、アルコキシ
基、モノ又はジアルキル置換可能なアミノ基又はＯ−Ｍ
＋ＣＭ＋はアルキル金属のカチオンを表わす）を表わし
、肴で印を付けた炭素原子Ｃ”は共にＲ立体配位又にＳ
立体配位の倒れかをとる。Ｒ２Ｈ，、Ｒ２は前述の意味
を有する。
弐〇）の化合物のハロゲン化は、下記式唾の相応するα
−ハロゲン化化合物の生成に導かれる。
式中、Ｒ，Ｒ１ｔＲ２ｔＲ，及びＲ４は前述の意味を有
する。Ｘは塩素原子、臭素原子又はヨウ累原子′ｖｅ表
わす。鴬〈べきことに、この反応により＆換基ｘ１１−
有する炭素原子（以下に、９で表わす。）により構成さ
れる新しい不整中心にかんする２つのジアステレオ異性
体のうち１つが優勢となっている式■の化合物が得られ
る。
不整中心旦の優勢な立体配位（Ｒ又はＳ）は式化）の化
合物中のジオキソラン環の４位及び５位の炭素原子の立
体配位に相関する。
この点で、もし炭素原子Ｃ＋が共にＳ立体配位をとる弐
〇）の化合物（Ｌ（→−酒石酸又はその誘導体のアセタ
ール）がハロゲン化されると、２つのジアステレオ異性
体の１つ、例えば不整中心旦がＳ立体配位をとるジアス
テレオ異性体が浚位となりている式０の化合物が得られ
る。
しかし、もし不整中心旦がＳ立体配位をとるジアステレ
オ異性体が優勢な同じ式（ト）の化合物を得るためには
、単に、同じカルボニル化合物のＤ←）−酒石酸又はそ
の誘導体とのアセタールをハロゲン化すれはよい。ＩＩ
Ｊち、２つの不振中心炭素原子Ｃ”がＳ立体配位をとる
類似の弐Ｑｌ）の化合物ヲノーロｒン化すれはよい。
明らかに、不整中心立の８又はＳ立体配位は絶対的な配
位ではなく、命名法上の規則に従い、Ｒ１及びＲ２の意
味に負うところが大きい。
ハロゲン化反応は弐〇〕の化合物を、不活性溶媒中、−
３０〜＋５０℃、好ましくは一１０℃乃至常温の範囲で
適宜のハロゲン化剤により処理することにより行なわれ
る。
本発明方法に使用し得るハロゲン化剤としては公昶のハ
ロゲン化剤を挙げることができ、例えばＡＸ（Ｂｒ２）
、アンモニア、ピリジン、ピロリジン、ホスフォニウム
パーブロマイド、臭化第二銅、スルフリルクロ２イド、
パークロリルクロロフルオライド（ＦＣｔｏ、　）　、
ヘキサクロロシクロへキサジェノン、Ｎ−ブロモスクシ
ンイミド、イオディンクロライドなどが挙げられる。
経済的な観点及び高いジアステレオ異性体過剰ｔ−得る
点で、好ましいハロゲン化剤は臭￥である。
反応条件下で不活性であり％試薬を少なくとも部分的に
溶解し得る溶媒が基本的に、前述のハロ　。
グン化反応の反応環境に適合する。
実際上、轡に有用な溶媒としては、脂肪族炭化水素、Ｃ
ＨＣｔ、　、　ＣＨ２ＣＡ−ＣＨ２Ｃｌ、　ＣＨＣｌ２
−ＣＨ，、ＣＨ２Ｃ２２等のへ１：！ｒン化炭化水素、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トル
エン、クロロベンゼン、オルト−ジクロロベンゼン、　
酢ｍ、　二ｍ化炭素、スルホラン、酢酸エチル、エチレ
ングリコールジメチルエーテルなどが挙けられる。
弐〇のノアステレオ異性体化合物が、例えはクロマトグ
ラフィー法など公知の手法にニジ分離でき、単一のジア
ステレオ異性棒金純粋な形で得ることができることは特
筆すべきである。
大きなノアステレオ異性体過剰に尋かれるノ・ロダン化
の多くのケースにおいて、結晶化だけで優勢なジアステ
レオ異性体？純粋な形で得ることができる。
また、いくつかの場合、ハロダン化化合物０１）は化合
物（２）のみでなく相応する下記式（ｉｌｌ−Ａ）の化
合物にも導かれる。
Ｈ 式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ，及びＸは前述の意味を有す
る。
この反応ｔ’ｊ％に、Ｒ４がヒドロキシル基である弐〇
の化合物を臭素化するのに臭素を用いた場合に起る。
式（Ｉｌｌ−Ａ）の化合物は、前述していないが、本発
明方法において式［相］の化合物と同じ挙動を示し、以
下に「式（至）の化合物」とした場合、この式（ｎｌ−
Ａ）の化合物を包含するものとする。
対称ケト７　（Ｒ＝Ｒ，−ＣＨ−Ｒ２）　Ｏ’ｊｍ合、
ハロ）ｆ　７化は反応条件及び使用される試薬に依存し
てモノブロモ誘導体又はジブロモｖ５導体に導かれる。
２番目の臭素原子もジアステレオ選択的な状態で尋人さ
れることも４１Ｅ″ｊべきである。
Ｒが置換されていてもよいアリール基、Ｒ１が非置換の
Ｃ，−Ｃ４アルキル基、Ｂ２が水素原子である弐Ｇｌ）
及び式＠）は、その製造法並びに光学活性α−アリール
アルカノイッフｆｌｌ　（ａｌｐｈａ−ａｒｙｌａｌｋ
ｍｎｏｉｃ為ｃｉｄ）の合成へのオリ用は１川−出願人
のイタリア国特許出願Ａ　７２０４　Ａ　／　８４、同
７２０６Ａ／８４、及び同７２０７Ａ／８４に既に記載
されている。
式（２）の化合物のノアステレオ選択的なノ１０グン化
のｌ喪な箱来は、もしアセタール基からのこれらの化合
物の放出、即ち式■の化合物の加水分解がラセミ化効来
を有するか、あるいは目的とするカルボニル化合物の２
セミ化禦境下で行なわれる必要がある場合、光学活性α
−官能基化カルがニル化合物を得るという目的に対して
は有用でにない。
加水分解は過激な条件を賛し、望ましくない薊主成物の
生成及びカルボニル化合物のラセミ化をもたらすため、
アセタール加水分解の通常の条件（水、酸−）は過当で
ないことが分った。
これと反対に、実質的に無水掘境下、必要に応じて適宜
の不活性溶媒の存在下で式０の化合物を強酸により処理
すると、下記大忙の化合物が得られる。
Ｒつ 式中、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２及びＸは前述の意味を有するが、
Ｒ１が非置換のアルキル基で、Ｒが置換されていてもよ
いアリール基の場合、即ち、同一出願人の「光学活性α
−ハロアルキルアリールケトンの製造法」なる発明の名
称の同日付出願に記載された場合を除く。
この反応においては、鏡像体過剰は出発物質のジアステ
レオ異性体の過剰を反映する。
反応は０℃乃至５０℃、好ましくは１０〜１５℃で行な
われる。
好適な強酸としては、メタンスルホン酸、硫酸、ｐ−）
ルエンスルホン酸、フルオロスルホン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸、及び一般に実質的な無水形で使用し
得る強酸が挙けられる。
容認し得る反応遅応を得るため、重量比で式（Ｉ）の化
合物に対し３〜１０倍の過剰量の酸が用いられる。
反応基質の性状に応じて、結果を効果的にするため有機
溶媒を使用することも有利である。
また、全ての場合について、１倉比で酸の１０〜３０％
程度の少量の有機溶媒を使用し得る。
好適な溶媒としては、低級アルコール、塩素化炭化水素
（例えは１，２−ジクロロエタン、メチレンクロライド
）、あるいはこれらの混合物を挙けることができる。
前述した様に、弐〇の化合物は有機合成における有用な
中間体である。
利用法としては、カルゲニル基のアルコールへの立体特
異的な還元反応、かくして得られる・・ロヒドリンのエ
ポキサイドへの転換及び有機金属試薬との反応による光
学的に純粋な１，１−ジ置換エポキサイドを得ることよ
りなる鏡偉異性的に純粋なエポキサイドの製造が挙げら
れる。
式（財）の化合物のハロゲン原子は立体特異的な状態で
求核試薬に鷺換され、広範囲のα−冨能基化カルがニル
化合物を形成することができる。
特定の実施態様にお＾て、本発明は下記式（Ｖ）の化合
物の製造法にかんする。
Ｒ５ 式中、Ｒ，、Ｒ４、Ｒ５及びＸは前述の意味を有する。
Ｒ７は水：Ａ原子、塩素原子、臭素原子又はヨク素原子
を表わす。Ｘ、及びＸ２は夫々水素原子を表わずか、あ
るいはＸｌとＸ２とで式： （式中Ｒ６は前述の意味を有する。） の基を形成する。
式（■の化合物は抗腫瘍性のテトラブイクリック抗体の
合成の中間体であシ、特に、前記化合物のアグリコーン
（ａｇｌｙｅｏｏ・）の調製の中間体として有用である
。
この種の化合物としては、Ｃａｒｕｂｌｃｌｎ、ｄａｕ
ｎｏｒｕｂｉａｉｎ　　、　　ｄｏｘｏｒｕｂｌｃｉｎ
　　（ＵＳＡＮ　　ａｎｄ　　ｔｈｅＵＳＰ　Ｄｉｃｔ
ｉｏｎａｒｙ　ｏｆ　Ｄｒｕｇ　Ｎａｍｅｓ、　ＵＳＰ
　ＣｏｎｖｅｎｔｉｏｎＩｓｅ、　　−Ｒｏａｋｖｌｌ
ｌ＠　Ｍｄ−ＵＳＡ　　（１９８１）、　　７４　　、
１１２　．１３５頁〕の名で知られている薬剤、及び４
−ｄｅｍ＠ｔｈｏｘｙ　−ｄａｕｎｏｒｕｂｉｅｌｎ　
（Ｃｈｊｍ−Ｉｎｄ−＊　ｆｅｅ３５９（１９８３））
を包含する。
これらの化合物のアグリコーンは、共通して、下記式（
至）の骨格を有する。
Ｃａｒｕｂｌａｌｎ　ａｇｌｙｅｏｎｅ　：　Ｉ　、　
Ｒ６＝　ＯＨ、Ｒ８＝ＨＤａｕｎｏｒｕｂ１ｅ１ｎ　ａ
ｇｌｙｅｏｎｅ　：　Ｉ　ｐ　Ｒ６＝ＯＣＨ５＊　Ｒ６
＝＝ＨＤｏｘｏｒｕｂｉａｉｎ　ａｇｌｙｃ＋ｏｎｅ　
：　Ｉ　、　Ｒ：ｏｃｌ（、ｔ　ａ８＝ＯＨ４−ｄ＠ｍ
＠ｔｈｏｘｙ−ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｌｎ　　ａｇｌｙ
ｅｏｎｅ　　：　　Ｉ　　。
Ｒ６＝Ｈ，Ｒ８＝＝＝Ｈ 命名法上の慣例から、テトラサイクリック核■の位置は
、次の様な数字で示される。
式（至）の化合物の合成に関する最も最近の製造法（前
述のＣｈｉｎ、　Ｉｎｄ、）のうち重要なのは、最後の
ステップとして、下記式（至）の相応する７−ｒｌ＠ａ
ｏｘｙ　ｆｌｊ導体のヒドロキシル化を含むものである
。
式中、Ｒ６及びＲ８は前述の意味を有する。
化合物■の有利な合成法は式 のフタール酸無水物と式 Ｒ６ のテトラヒドロナフタレン誘導体との間のフリーデル−
クラフト反応よシなる。
パイロロジカルな観点からの要件は９−位置の炭素原子
のステレオ化学が式■の化合物中のアセチル基を有する
炭素原子に相当することである。
この丸め化合物■あるｈは■のレベルでの種々の分割方
式が研究された（例えば欧州特許出願８７８０７、住友
化学）。
本発明方法はコ換基Ｘ（ハロダン）がジアステレオ選択
的な方式で導入される式Ｖの化合物を生成させる。式Ｖ
の化合物が簡単なステ・ラグにより式■の化合物をエナ
ンチオ選択的に生成する。
化合物Ｖを化合物■に転移させるこれらの方法は、既知
であるか又は容易に実施できるものであり、必ずしもこ
の順序ではないが、ａ）ハロゲン原子Ｘあるいは適当に
応じてハロゲン原子ＸとＲ７の両方ヲヒドロキシルでｇ
ｔ換し、　ｂ）ケタール化基（タータリクク酸誘導体）
からカルブニル基を希釈し、そしてできればｃ）　Ｘｌ
とＸ２が水素原子であるときの化合物Ｖと７タール酸無
水物■との７リ一デルークラフト反応を行なわせること
よりなる。
特定の具体例では本発明方法が二環又は四環化合物につ
いて実流されるという事実のため、出発化合物が次式 （式中Ｒ６ｒｉヒドロキシル保護基、とくに〆１チル、
アセチル；ＸｌとＸ２は水素、あるいは−緒になりで基
、 を構成する。
本発明方法は次のステップよりなる： １）式Ｘの化合物のＬ（＋）又はＤ（−）−タータリッ
ク酸又は誘導体によるケタ−化により式、Ｒ５ （式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ４、Ｘ２は前述；星印のマ
−りの炭素原子はＲ又はＳ配置を有する）の化合物を生
成すること、 ２）式Ｘの化合物とハロゲン化剤との反応により式、 （式中Ｒ１１，Ｒ４、Ｒ５、Ｘｌ、　Ｘ２は前述のとお
り、Ｘはクロル、ブロム又はヨード、Ｒ７は水素又はＸ
に等しい）の化合物をジアステレオ選択的に生成させる
こと。
Ｒ７が水素である式刈の化合物は化合物Ｘとハロゲン化
剤の実質的に等モル量とを反応させることにより得られ
る；Ｒ７がＸに等しくクロル、ブロム、ヨードを表わす
化合物は化合物Ｘとハロゲン化剤０２モル量とを反応さ
せて得られる。
必要であれば、該ジハロ誘導体（Ｘ及びＲ７＝ｃｔｔＢ
ｙ　、　Ｉ）を−〇Ｉ（２Ｒ，基のＣＨ３への水素化分
解によりモノハロ誘尋体へ変換することが可能である。
構造式Ｍ（式中Ｒ３及び／又はＲ４はハイドロキシル（
水酸基）を表わす）の化合物のブロム化は構造式刈−人
： Ｒ５ の化合物の生成に導くことができ、キ゛・れは次の反応
で構造式刈の化合物として動く。
本発明にかかる方法の第三段階、すなわちケタライジン
ググループからカルゲニルを離すことは構造式刈又は刈
−Ａの化合物に直接実施され得る。
しかしながら、アグリコン■の前駆体（■）の製造のた
めには、化合物Ｘ１又はＸＩＩ−Ａの１個のハロゲン原
子又はもし適すれば両方のハロゲン原子をハイドロキシ
ル（水酸基）で置換した後カルがニル基を離すことが便
宜であり、そしてもし化合物刈のＸ、とＸ２が水素原子
であれば熱水フタル酸で縮合する。
この方法で操作しつつ、構造式■の化合ｖＪは以下の反
応に従わせられる。
３）格造弐■の化合物のハロゲン原子−又は、もし適す
れば両方のハロゲン原子（ＸとＲ，）をハイドロキシル
（水酸基）でｔき換えて構造式ｘｍ：（式中、Ｒ３、Ｒ
４、Ｒ５、Ｘ、及びＸ２Ｆ′ｉ前述の意味を有する。Ｒ
８は対応する構造式店の化合物のＲ，＝Ｈの場合は水素
原子であり、また構造式■の化合物の８７がハロゲン原
子の烏合はハイドロキシル（水酸基）を表わす。） の化合物を得る。
４）構造式ＸＩＩＩの化合物を、もしＸ、とＸ２が水素
原子であれば１．構造式■の無水フタル酸で縮合して構
造式Ｘ０Ｉ−Ａ （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８は前述の意
味を有し、そして特にＲ５は水素原子である。）の化合
物を得る。
第４段階はもし構造式ＸＩＩＩの化合物が既に４環の場
合、つまりもしＸ、とＸ２ が基υ を表す場合は、明らかに実施されない、この場合、化合
物ｘｍは既に化合ｍＸｌ［ｌ−Ａである。
無水フタル酸■による縮合はもしＸ、とＸ２が水素原子
なら構造式Ｘと店の他の中間体に実施されることもでき
、対応する構造式Ｘと刈の化合物（式中、Ｘ、とＸ２は
構造式■の無水フタル酸の残基を表す。）を得る。
実験条件により、無水フタル酸による縮合は１可時に４
環核の６と１１の位置のハイドロキシル（水酸基）の分
離を導くことができ、構造式■（式中、Ｒ５＝Ｈ）の化
合物を生成する。
５）化合物ＸＩ−Ａのカルボニルをケタライソング剤か
ら分離して構造式■の対応する化合物が得られる。
本発明にかかる方法は、具体的には、ｈ下の式１に示さ
れた反応により表わされる。
（Ｘ−Ａ）　　　　　　　　　（Ｘ−ｎ）（ＸＩ−Ａ）
　　　　　　　　　（ＸＩ−Ｂ）（刈−Ａ）　　　　　
　　　　　（Ｘ［［−Ｂ）式１にお−て、置換基Ｒ５、
Ｒ４，Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２及びＲ，ｒｔ前述の意味を有す
る；化合物Ｘ−Ｂ、ＸＩ−Ｂ、ＸＩ−Ｂ及びＸＩＩ［−
ＢＦｉそれぞれ構造式Ｘ、ＸＩ、ＸＩ及び−ＸｎＩの前
述の化合物である（式中、ｘｌとＸ２は水素原子である
。）；化合物Ｘ−Ａ、ＸＩ−Ａ。
刈−人及び順−Ａはそれぞれ前述の化合物Ｘ％Ｘ。
■及びＸ１ｌｌ（式中Ｘ、とＸ２は互いに基：を構成す
る。）である。
おわりに、式１の矢の数字は前述の工程段階を示してい
る。
この方法の実際の実施は簡単であり、非常に容易に入手
可能な低コストの試薬でよく、工業的規模で支障な〈実
施でき、そしてより重要な面として構造式■の化合物に
おいて９の位置の炭素原子の立体配位が゛Ｒ配位つまり
テトラサイクリン抗生物質における抗腫瘍性、制癌性（
ａｎｔｉ　ｔｕｍｏｒ　）の活性のために必要な配位を
選択的に提供する。
この方法は、構造式■の化合物をＲ８が水素原子でもハ
イドロキシルでも、つまりテトラサイクリン抗生物質の
二つの異るサブクラスの前駆体に調製されるようにで★
るので、色々利用で・きる。
実際、種々の工程段階は以下の方法で実施される。
段Ｐｉｆ１ 化合物ＸとＬ（→或いはＤ　（−）酒石酸又はそれらの
誘導体との間の反応は化合物Ｉのケタライゼータ１ンで
述べられた如く、例えばトリアルキルオルトフォルメー
ト（オルト＠酸エステル）又は他の脱水剤の存在下、又
は反応水を共沸蒸留することにより、又は杏びトランス
ケタ２イゼーシ、ンにより実施される。
この後者の方法は（この場合好ましい）＃！！造式■の
化合物のジメチル−ケタールを酒石酸の簡単なケタール
、例えはアセトンとのケタールと反応させることにより
実施され、又は交換的にケタライジンク剤として構造式
刀■： のオルト７オルメート（オルト蟻酸エステル）ヲ用いる
ことも可能であシ、これはトリメチルオルトフォルメー
トを適尚なＬ（＋）又はＤ（−）酒石酸の誘導体と強酸
の存在下反応させて容易に調製され得る。
一般にケタライソング剤としてＬ（＋）又はＤ（→酒石
酸のジエステルを用いることがＲｓとＲ４がアルコキシ
の構造式■の化合物を得るために好ましい。
これらから、要すれば、Ｒ３と８４がハイドロキシル、
アミノ基又は〇−−基の構造式Ｘの他の化合物をＦｉＢ
ｌ製するととは容易である。
これらの変換は有機化学における一般的方法で実施され
る。
異るアシル誘導体（Ｒ３゛とＲ４を変えることによる）
を得ることの容易さは構造式ＸＩ、Ｍｌ及びＸＩの溶解
性が、工程の続く段階の実施において種々のサブストレ
イトのために最も適した実験条件を選択することができ
るよう広い限界内で変えられることを可能とする。
構造式Ｘと続く構造式中の星印の炭素原子はケタライソ
ング剤がＬ（＋）−酒石酸又はその誘導体である時共に
Ｒ配位を有し、そしてケタライジング剤がＤ（→−酒石
酸又はその誘導体の時Ｓ配位を有する。
段階２ 化合物Ｘのハロゲン化は塩素、臭素又はヨウ素原子（置
換基Ｘ）の導入にジアステレオ選択的に導く。これが構
造式■が対称選択的１ｃ　（ｅｎａｎｔｉ。
ｓ＠１ｅｅｔｉマｅｌｙ　）得られることを可能にする
カギである。
この面において、構造式Ｘの化合物のハロゲン化は、そ
の中で置換基Ｘを有する炭素原子（それは４環核の９の
位置の炭素原子に相応する）が予め決定された配位を有
する構造式刈の化合物を得られることを可能とする。
との配位は構造式Ｘの化合物中の星印の炭素原子の配位
に直接に依存する。
このハロゲン化反応は、構造式■の化合物のハロゲン化
のために以前述べたと同様に、構造式Ｘの化合物を適浩
なハロゲン化剤と不活性溶媒中、−３０と＋５０℃の間
で、好ましくは一１０℃と電源の間で反応させることに
より実施される。
経済的及び高収率の問題のために、ハロゲン化反応は好
ましくはブロム化であシ、そしてハロダン化剤はアンモ
ニウムノ４−ブロマイド又はブロムである。
ハロゲン化反応のジアステレオ選択性は非常に高い。
段階３ 段階３は１個のハロダン原子Ｘ、又は適すればハロゲン
原子ＸとＲ２両方の、ハイドロキシルにょるニュークレ
オフイリック置換である。
この段階ではハロゲン原子Ｘをハイドロキシルで、出発
化合物刈のシアステレオアイソメリックな純度を維持す
る方法で置換することが重要である。更に特には、ハロ
ゲン化が置換基Ｘを有する炭素原子がＳ配位を有してい
る化合物店に導くケースを考えてみれは、Ｘをハイドロ
キシルで置換することは配位を逆に導くにち示いない。
この結果はＣｈ＠ｍ、Ｂｅｒ、、１１６．３６３１　、
（１９８３）の如き有機化学の既知の方法で得られる。
段階４ 構造式ＸＩ−Ｂ　、　ＸＩ［−Ｂ又はＸＩ−Ｂ（式１）
のテトラヒドロナフタレン誘導体と無水フタル酸■を縮
合することは通常の７リ一デルークラフト反応により既
知の方法に従って実施される。
該反応は結果として、その中の９の位置の炭素原子が、
それぞれ対応する化合物）ｌ−Ｂ又はＸＩ−Ｂ（式１）
のそれよりも少い光学的純度を有する構造式刈−人又は
ＸＩ−ＡＣ式１）の化合物に導くあまシ大きくないラセ
ミ化を有し得る。
予め決定され、固定された配位（両Ｒ又はＳ）の二つケ
タライソング剤の炭素原子の存在が化合物刈−Ａ又はＸ
Ｉ　−Ａの二つジアステレオアイソマーを分別結晶化や
クロマトグツ７的方法の如き従来の方法で容易に分離可
能とする。
それ故、化合物Ｘ［ｌ−Ａ又は、それぞれにＸＩ−Ａを
、もしそれぞれの化合物刈−Ｂ又はＸＩ　−Ｂと無水フ
タル酸■の縮合のコースの間に９の位置の炭素厚手の部
分的２セミ化があれば、精製することが可能である。
より一般的には、化合物刈−Ａ、　Ｘ１ｌ−Ｂ　、　Ｘ
Ｉ−Ａ及びＸｌ　−Ｂの將定のジアステレオアイソマー
を、置換基Ｘ又はハイドロキシルを有する炭素原子に関
するエピマーであるジアステレオアインマーを光学的に
分離すること、（いずれの時もこれは必要）、に利用す
ることは可能である。
段階５ 化合物ＸＩ　−Ａのカルボニルをケタライジング剤から
分離することは構造式Ｉの化合物中のカルがニルの分離
に関連して述べた如〈実施される。
必要であれは、ケタライソング剤として用いられた晒石
酸を回収することもまた可能でおる。
それ数本発明Ｋかかる方法は化合物■が９の位置；、で
確実なアインメリズムで対称選択的に得られることを可
能とする。
この結果は、前に述べられた合成が１犬な生成物のロス
と高コストを伴うアイソマー分離の段階を要したことを
考えるとき、非常に重要である。
「実施例」 以下の実施例は本発明の詳な説明のために述べられる。
実施例１ ２−メトキシ−４（Ｒ）、５（Ｒ）−ジメト中シカルゴ
ニルー１，３−ジオ中ソランの製造 ２（Ｒ）、３＠）−ジヒドロ中シブタンジオール酸のジ
メチルエステル（１７８ｇ、１モル）、トリメチルオル
ンホーメイ）（ｘｏｓＪｉｌ、１モル）及びメタンスル
ホン酸（１３，５ｇ、Ｏ，１４モル）の混合物をチッソ
雰囲気下撹拌し乍ら１００℃に加熱し揮発性化合物を蒸
留する。１時間後、トルエン２５０ｊＥ／を反応混合物
に添加する。トリメチルオルンホーメイト７２　ｇ（０
，６８そル）を１００℃で攪拌下２時間かけて滴下し蒸
留を継続する。
反応混合物を包囲温度まで冷却し、烈しく攪拌し乍ら１
０憾炭酸ンーダ溶液５００ＩＩＥ／に注ぐ。無機相をト
ルエン（２ｘ２５０ｍ）で抽出する。有機相を水（２Ｘ
５００１ｔ／）で洗滌し硫酸ソーダにて乾燥する。
減圧下溶媒を揮発させると２−メトキシ−４（Ｒ）Ｆ５
（Ｒ）−ジメト中シカル？ニルー１．３−ジオキンラン
１２０１１を得る。分析的純度のサングルがシリカダル
カラムにおけるクロマトグラフィ（溶媒液ヘキサン：エ
ーテル＝７　：　３　）により得られる。
１、Ｒ，（ニー）　）　：　１７７０ｃＩｆＩ（ストレ
ッチングＣ＝Ｏ）Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１５−ＴＭＳ　）
　（９０ＭＨｚ　）　：ｄｅｌｔａ（ｐｐｍ）　：　３
．３５（ｓ　ｅ　３Ｈ）　：３．８０（ｓ　ｅ　６Ｈ）
　：４．８８　（ＡＢｑ　、　２　Ｈ、Ｊ＝４．４　Ｈ
ｚ　：Δｖ＝２．５．３Ｈｚ　）　：　５．９８（ｉ、
ＩＨ） 実施例２ ２−（２−クロロエチル）−２−フェニル−４（Ｒ）、
５偉）−ジメト中シーカルゴニルー１．３−ジオ中ソラ
ンの製造 メタンスルホン酸（０，８６ｆｉ　、　９．０　ＭＯＡ
）を３−クロロ−１−フェニル−ゾロ／ダン−１−オン
（３，３６ｊｐ　、　２０ｍｎｏりと２−メトキシ−４
ＣＲ）、５（Ｒ）−ジメトキシカルゲニル１，３−ジオ
キンラｙ（８，８９＊４０ミリモル）とのメチレンクロ
ライド（４，５１１／）中の溶液（チッソ雰囲気中で２
５℃、攪拌下におかれた）に５分間かけて添加する。
反応混合物を３０℃に加熱しこの温度にて攪拌下２４時
間置き、烈しく攪拌し乍らｌＯ４炭酸ソーダ溶液２０１
ｔｌ中に注ぐ。
メチレンクロライド（２Ｘ２０に／）で抽出後、プール
した有機相を硫酸ソーダ上で乾燥し溶媒を減圧下で揮発
させる。得られる残渣８．４５ＩＩをシリカダルカラム
（溶離液ヘキサン：エチルエーテル＝７：３）でクロマ
トグラフィにかけ２−（２−りａロエチル）−２−７エ
ニルー４帆）、５（Ｒ）−ジメトキシカル？ニルー１．
３−ジオ中フラン（３，３ｇ。
１０　ｒｒｔｎｏｔ　、収率５０係）が得られる。
〔α］、＝＋２３．４°（１％　、　ＣＨＣＡ３）１、
Ｒ，（ニー））：１７６０５１　　（ストレッチングＣ
＝０）’Ｈ−ＮＭＲ（Ｇ）Ｃ４−Ｔｈｆｆｌ　）　’（
２００ＭＨｚ）　：　ｄｏ　ｌｔａ　（ｐｐｍ　）　：
２．４８（ｍ、２Ｈ）：　３．５０（１，３Ｈ）：　３
．６０（ｄｄ、２Ｈ。
Ｊ、、ｎ＝７．２Ｈｚ　：ＪｌｌＨ−９，０Ｈｚ　）　
：　３．８３　（ｓ　＊　３Ｈ）　：４．８８　（ＡＢ
ｑ　、　２Ｈ、Ｊ　＝５．６Ｈｍ　：Δｖ　＝　１６．
ＯＨＳ　）　：　７．３０−７．４６（ｍ、５Ｈ）。
実施例３ ２−（ｌ−プロモー２−クロロエチル）−２−７エニル
ー４（Ｒ）、５（Ｒ）−ジメト中シカルゴニルー１，３
−ジオ中ソランのジアステレオ異性体混合物の製造 四塩化炭素（ｉ、ｏｙ）中の１０ム（０，９３ｐ：５．
８ｍモル）の溶液が５分以上にわたシ２−（２−クロロ
エチル）−２−：ｙユニルー４（Ｒ）、５（Ｒ）−ジメ
トキシカル−ニル−１，３−ジオキンラン（１，６４！
ｉ：５ｍモル）と２−メトヤシナフタレン１９＊：０．
５ｍモル）の四塩化炭素（ＩＯＩＬｌ）の溶液に攪拌下
、窒素雰囲気中＋１５℃に保たれて加えられる。
この反応混合体は＋１５℃で６．５時間保たれ。
そして次いで攪拌下１０憾ナトリウムカーＩネート溶液
（５０ｍ／）に注がれる。水相はメチレンクロライド（
２Ｘ２５ｆｆＬ／）で抽出される。有機抽出物は水（２
ｘｚ５１ｎりで洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥されそし
て減圧下濃縮される。このようにして得られた残渣（１
，９６Ｊ）はシリカゲルカラム（溶出液ヘキサン：エチ
ルエーテル＝７０：３０）でクロマトグラフにかけられ
る。
２−（１−ブロモー２−フクロエチル）−２−フェニル
−４（Ｒ）、　５（Ｒ）　−／メトキシカルボニルー１
．３−ジオ争ンラン（１，６８ｇ：４．１ｍモル；収率
８２．５％）がジアステレオアイソマー１と２の混合物
として、比率１　：　２＝７　：　３０テ、ＨＰＬＣ分
析で決定され、セしてＨ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ　）分
析で確められて、得られた。
ジアステレオアイソマー１（優勢）　：　ｄＩｌｔ＆（
９戸）　：　３．５６　（ｓ　、　３Ｈ）　：３．８２
（ＡＢＸ、　２Ｈｔ　ＪＡＣＩ！！Ｉｙ＝３．０　Ｈｚ
　ｅ　’Ｊ１１Ｃ？Ｉ！ｌｒ　＝９．７　Ｈｚ　＃　Ｊ
ｇ＠ｒａ”　１２．２　Ｈｚ　＃Δｖ＝７７．７Ｈｚ　
）　；３．８４（ｓ　ｓ　３Ｈ）　：４．４２（ｄｄ　
＋　ＩＨ＊　Ｊ＊ｃｉｕｓｒ＝３−ＯＨｚ　＠　Ｊｌｃ
ｌｌｙ−９，７Ｈｚ　）　：　４．８９　（ＡＢＱ　＊
　２Ｈｓ　Ｊ＝６．ＯＨｌ　ｔΔｖ＝２１．９Ｈｚ　）
　：　７．３７−７．５５　（ｍ　、　５Ｈ）。
ジアステレオアイソマー２（劣勢）：ｄ・１ｔａ（ｐ　
ｐ！１１　）　：　３−５５　（＠　＊　３　Ｈ）　：
　３−８１　（Ａｌ１ｘｐ　２　Ｈｙ　ＪＡ（Ｈｌｙ”
　３．０　Ｈｚ　ｔ　Ｊ　１ｃＨ１Ｆ　＝９−７　Ｈｚ
　ｅ　’Ｊｇ１＝１２．２　Ｈｚ　ｌΔｖ＝７７．７Ｈ
ｚ　）　；　３．８４　（ｓ　＊　３　Ｈ）　：　４．
４５　（ｄｄ　ＨＩ　Ｈ、Ｊｌｃヨエ＝３．０Ｈｚ　、
　ＪｌｃＨ１ｒ＝９．７Ｈ１）　；　４．８８　（ＡＢ
ｑｔ　２　Ｈ＊　Ｊ＝６．０Ｈｚ。
Δｖ＝１５．６Ｈｚ）ニア、３７−７．５５（ｍ、５Ｈ
）。
実施例４ ２−エチル−４（Ｒ）、５（Ｒ）−ジメト命シカル？ニ
ルー１，３−ジオ中フランの製造 プロピオニックアルデヒド（７ｇ：０．１２ｍ−Ｅニル
）　、　２（Ｒ）　、　３（Ｒ）−ジヒドロキシブタン
ジオイックアシッドのジメチルエステル（２，１４ｇ：
　ｌ　２　ｍモル）及び２−メト中シー４Ｋ）、　５（
Ｒ）−ジメトキシカルがニル−１，３−ジオ牟オラン（
３９，６Ｆ：０．１８モル）のジクロロメタン（２５３
１７）中の溶液が攪拌下、窒素雰囲気中＋１５℃に冷却
され。
そしてメタンスルホニツクアシッド（ｉ、ｘｓｇ：１２
ｍモル）がそれに５分以上にわたって加えられる。
この反応混合体は攪拌下１５℃で２４時間保たれ、そし
て次いで攪拌下１０４ンジウムカー？ネート溶液（１０
０ｍｌ）中に注がれる。
無機相はメチレンクロライド（ｚｘｓｏｉ）で抽出され
そして有機抽出物は水（２Ｘ１００１！１１）で洗われ
そして硫酸ソーダで乾燥される。減圧下溶媒を蒸発した
後、残渣が得られ（２０，６１ｉ）、それからシリカダ
ルカラム（溶出液へ中サン：エチルエーテル＝８０：２
０）を通すクロマトグラカル−ニル−１，３−ジオキソ
ランが得られる（６．１．９：０．０２８モル；収率２
３憾）。
〔α〕。＝−５５，２°（ｌ憾、　ＣＨＣ２，）１、Ｒ
，（ｎ＠ａｔ）：１７６０５１（ｉｔｒ＠ｔｃｈｉｎｇ
ｃ＝ｏ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ、−ＴＭ８　）　（２
００ＭＨｚ　）　：　ｄｅｌｔａ（ｐｐｍ）　：１．０
０（ｔ　、　３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ　）　：１．８０（
ｄｑ−２Ｈ，ＪｃＨ２ｃ１Ｋ。
”７．６　ＨＢ　、ＪｃＨ２ＣＨ”４．７ＨＳ　）　：
　３．８１　（ｍ　＊　３　Ｈ）　：　３．８２（ｓ　
Ｉ　３Ｈ）　：４．７４（Ａｎ（１、２Ｈ＃　Ｊ＝４．
０Ｈｚ　；Δｖ＝２５．５Ｉｓ）：５．２１（ｔ、ＩＨ
ｅＪ＝４．７Ｈｚ）。
実施例５ ２−（１−ブロモエチル’）　−４Ｋ）、　５（Ｒ）−
ジメト牟シカル♂ニルー１．３−ジオ中ソランのジアス
テレオアインマー混合体の製造 ｒ ブロムｒｎ−Ｑｌｆｆ：に一８ｍモル）の１−’）−１
）々クロエタン（１，Ｑｍ）中の溶液が５分以上にわた
って２−エチル−４＠３，５（Ｒ）−ジメト中シカルＲ
ニルー１．３−ジオ中ソラン（１２，ｌ　ＪＦ　：　５
．　Ｏｍモル）及び２−メトキシナフタレン（７９Ｗ：
０．５ｍモル）の１，２−ジクロロエタン（１５１Ｌ／
）中の溶液Ｋ、攪拌下窒素雰囲気中＋１５℃に保たれて
、加えられる。
この反応混合物は１５℃で４８時時間先れ、そして実施
例３に述べられた工程に付される。
不純な生成物（ｔ、ｘｆ）が、２−（１−プＣ１そエチ
ル）　−４（Ｒ）、　５（Ｒ）−ジメトキシカル？ニル
−１，３−ジオ中ンランのジアステレオアインマー３と
４の混合物を比率３：４＝６２：３８で、含んで、’　
Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ　）分析で決定されて、得ら
れる。分析的純粋試料（０，３５ｇ）がクローＰ）グラ
フィーでシリカゲルカラム（溶出液へ苧サン：アセトン
−９：ｌ）で得られる。
’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬｓ　−ＴＭＳ　）　（２００
ＭＨｚ　）　：ジアステレオアイソマー３（優勢）　：
　ｄｅｌｔａ（ｐｐｔｎ）：１．６８　（ｄ　、　３Ｈ
，Ｊ＝６．８Ｈｚ　）　；　３．７８　（ｓ＋、ｊ３Ｈ
）　：３．７９（ｓ＊３Ｈ）：４−０９（ｄｑ＋ＩＨ＊
Ｊｃｕｃｎ３＝６．８Ｈｚ＊Ｊｃａｃｉ＝　５．３　Ｈ
ｚ　）　’、　４．８１　（ＡＢｑ　、２Ｈ，Ｊ＝３．
４Ｈｚ　、Δｖ＝２７．８Ｈｚ）：５．３３（ｄ、ＩＨ
，Ｊ＝５．３Ｈｚ）。
ジアステレオアインマー４（劣勢）　：　ｄｅ、ｌｔａ
（ｐｐｍ）：１．７０（ｄ、３Ｈ，Ｊ−６，８Ｈｚ）：
３．７３（ｓ、３Ｈ）：３．７７（ｍ　、　３Ｈ）　’
、　４．０９　（ｄｑ　＋　ＩＨ＋　ＪｃＨ（’Ｒ３＝
ｓ−ｓＨｚｌＪＣＥＨ＝５．３Ｈｚ　）　：　４．８１
　（ＡＢｑ　、　２Ｈ、Ｊ＝３．４Ｈｚ　、Δｖ＝２７
．８Ｈｚ　）　；５．３３　（ｄ　、　ＩＨ、Ｊ　＝５
．３Ｈｚ　）。
実施例６ ２．２−ジエチル−４（６）ｔＳ（川−ジメトキシカル
ボニル−１，３−ジオキソランの製造 ３−ペンタノン（２１，！Ｍ：０．２５モル）。
２＠）、３（Ｒ，ｌ−ジハイドロ中シグタンジオイック
アシフトのジメチルエステル（５３，０１！：０．３モ
ル）及びトリメチルオルソフォルメイト（２９，０ｇ；
０．２７モル）の混合物が攪拌下、窒素雰囲気で＋４５
℃に加熱される。
メタンスルフオニツクアシッド（１，４４Ｎ：１５ｍモ
ル）がこのようにして得られた溶液に５分にわたって加
えられ、そしてそれは次いで＋６０℃に加熱される。１
．５時間後この混合物は室温に冷却されそして実施例４
に述べられたような工程に付される。このようにして得
られた残渣（４Ｂ、５．９）はシリカゲルカラムでクロ
マトグラフにかけられ、２，２−ジエチル−４（８）、
５＠）−ジメトキシカルボニル−１，３−ジオキソラン
（４６，１，９：０．１９モル；収率７５．６％）を得
る。
ＣａＥ、”＝−１９，４°（１％　、　ＣＨＣＬ３　）
１、Ｒ，（ｔｒ＠ａｔ）　　：　　１７８０ｃｍ　　　
　（ｓｔｒｅｔｃｈｉｎｇ　　Ｃ＝０ン’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣＡ、−ＴＭＳ）　（２００ＭＨｚ　）　：　ｄｅ
ｌｔａ　（ｐｐｍ）　：０．９２（ｔ　、６Ｈ，Ｊ＝７
．４Ｈｚ　）　：　１．７１（ｑ　、　４Ｈ，Ｊ−＝７
．４Ｈｚ）：３．８１（ｓ、６Ｈ）：４．７３（ｓ、２
Ｈ）実施例７ ２−（１−ブロモエチル）−２−エチル−４＠）。
５＠−ジメトキシカルがニル−１，３−ジオキソランの
ジアステレオアイツマ〒混合物の製造ブロム（１，８５
ＪＦ：１１．６ｍモル）の四塩化炭素（３，７１Ｌ／）
中の溶液が、−１０℃に冷された後、２．２−９　エチ
ル−４（６）、５（８）−ジメトキ７カルゲニルー１．
３−ジオキソラン（４，５Ｊｉ”、１８．４ｍモル）及
び２−メトキシナフタレン（０，２９１ｉ：１．８４ｍ
モル）の四塩化炭素（３７＃ｌ／’）中の溶液に一１０
℃に冷されそして攪拌下窒素雰囲気に保たれて、５分に
わたって加えられる。この反応混合体は攪拌下−１０℃
で３時間置かれそして攪拌下１０％ソディウムカーボネ
ート溶液（１００１／）中に注がれる。水相をメチレン
クロライド（２×５Ｑｍ／）で抽出した後、有機抽出物
は硫酸す）　ＩＪウムで乾燥されそして溶媒は減圧下蒸
発される。
不純な生成物が得られ（４，４，１その中には２−（１
−プロモーエチル）−２−エチル−４（６）、５（Ｒ）
−ジメトキシカルボニル−１，３−ジオキソランがジオ
ステレオアイソマー５と６の混合物として比率５：６−
８６：１４で、’　Ｈ−Ｎｈ’！Ｒ（２００ＭＨ！　）
分析で決定されて、存在する。分析的純粋試料がシリカ
ゲルカラム（溶出液ヘキサン：アセトン＝９５　：　５
　）でクロマトグラフィーにょシ得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ２ｓ−ＴＭｓ）　（２００ＭＨｚ
）　：ジアステレオアイソ１−５（優勢）　：　ｄｅｌ
ｔａ　（ｐｐｍ）：０．９４（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ）：１．６９（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．９　Ｈｚ　）　：
　１．９５　（ＡＢＸ３．２Ｈ，ＪＡｍ＝１４．７Ｈｚ
　。
’ｃｍ　ｃＨ＝７．４　Ｈｚ　、Δマ＝５７．９Ｈｚ　
）　：　３．８０　（ｓ　、　３　Ｈ）：鵞　　　　１ ３．８２　（ｓ　ｔ　３　Ｈ）　：　４−１９　（ｑ　
、Ｉ　Ｈｔ　Ｊ　＝６−９　Ｈｔ　）　：４．８２　（
ＡＢｑ＋　２　Ｈｔ　Ｊ＝＝７．Ｉ　Ｈｚ−Δｖ＝１８
．２Ｈｚ）。
ジアステレオアイソマー（劣勢）　：　ｄｅｌｔａ　（
ｐｐｍ）：０．９４　（ｔ　、　３Ｈ、Ｊ　＝７．４Ｈ
ｚ　）　；　１．７０（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）：
１．９５（ＡＢＸ　　２Ｈ，Ｊ　　＝１４．７Ｈｚ、　
ＪｃＨ２ｃＨ１＝５２　　　　　　　ム３ ７．４Ｉｈ、Δｖ＝５７．９Ｈｚ）：３゜８０　（ｍ　
、　３Ｈ）　：３．８２（ｓ。
３Ｈ）　：４．２０（ｑ　、　ＩＨ，Ｊ＝６．９Ｈｚ　
）　：４．７９　（ＡＢｑ　。
２Ｈ９Ｊ＝７．１Ｈｚ　、Δｖ＝　２０．８　Ｈｚ　）
。
実施例８ ２．２−ジー（１−ブロモエチル）−４れ）、５（６）
−ジメトΦシカルゲニルー１，３−ジオキソランの製造 プロＡ　（１，７６１：　１１．０ｍモル）の四塩化炭
素（１，９ｍ／り中の溶液が２，２−ジエチル−４＠）
。
５＠）−ジメトキシカルボニル−１，３−ジオキソラン
（１，２２９：　５．０ｍモル）及び２−メトキシナフ
タレン（７９１ｎ９：０．５ｍモル）の四塩化炭素（１
０ｍ／）中の溶液へ、攪拌下窒素雰囲気中＋１５℃に保
って、５分にわたりて加えられる。
この反応混合物は攪拌下＋１５℃で７８時間置かれ、そ
して次いで実施例３に述べられるように工程に付される
。
このようにして得られた残渣（ｔ、ｓ、ｐ）がシリカゲ
ルカラム（溶出液へ中サン：エチルエーテル＝７０：３
０）でクロマトグラフに付され２．２−ゾー（１−ブロ
モエチル）−４（６）、５（６）−ジメトキシカルボニ
ル−１，３−ジオキソラン（０，５ｇ）が単一ジアステ
レオアイソマーの型で得られる。□’Ｈ−ＮｗＬ（ＣＤ
ＣＬｓ−ＴＭＳ）　（２００ＭＨｚ　）　：Ｄｉａｓｔ
ｅｒｅｏｔｓｏｍｅｒ　７　：　ｄｅｌｔａ　（ｐｐｍ
）　：　１．７２　（ｄ　。
６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）；３．
８１（ｓ、３Ｈ）；４．５１（ｑ　、　２Ｈ，Ｊ＝６．
１Ｈｚ）　：５．０５（ＡＢｑ、　２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ、Δｖ＝　３．０　Ｈｚ　）。
実施例９ ２−（１−ブロモエチル）　−４（Ｒ）、　５（ａ）−
ジメトキシカルがニル−１，３−ジオ中フランのジアス
テレオアイソマー３と４の混合物が実施例５で述べられ
た如く製造され（０，８９！１：３ｍモル）、メタンス
ル７オニツクアシツド（０，５３ｍ／：６ｍモル）及び
ジクロロメタン（６ｄ）が室温で４時間保たれる。この
反応混合物は氷にゅりくシ注がれそしてジクロロメタン
で抽出される。この有機相は水でそして２％ソディウム
ビヵーｚ　ネ−）　溶にで洗われ、そして硫酸ナトリウ
ムで乾燥される。
溶媒を蒸発させ光学的に活性な２−ブロモプロピオンア
ルデヒド１０．３１．９）が残る。
実施例１０ 化合物２−メチル−２−（１，４−ジメトキシ−５，６
，７，８−テトラヒドロ−６−ナフチル）−４（６）。
５（６）−ジメトキシカルゲニルー１，３−ジオキソク
ンの製造 カナディアンジャーナルオプケミストリー。
４９．２７１２（１９７１）に述べられた如くして調製
された１、４−ジメトキシ−６−アセチル−テトラリン
（２３４ｍ９，１ｍモル）、２−メトキシ−４＠）。
５（６）−ジメトキシカシメニル−１，３−ジオキソラ
ン（４４０η；２ｍモル）及ヒメタンスル７オニックア
シッド（９，６１１：０．１ｍモル）の混合物が攪拌下
７０℃に２時間加熱される。・ 溶媒を蒸発させ主に求める化合物からなる液体が残る。
シリカゲルクロマトグラフィーにより純粋な生成物が８
０％の収率で得られる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは水素原子、できれば置換アルキル、できれば
    置換シクロアルキル、できれば置換アリール、又はでき
    れば置換アリールアルキル；Ｒ＿１はできれば置換アル
    キル、できれば置換シクロアルキル又はできれば置換ア
    リール；Ｒ＿２は水素原子又はＲ＿１とともに置換ペン
    タメチレン性鎖を構成し、これはＲ＿１とＲ＿２が結合
    する炭素原子と共にシクロヘキシルを形成し、これは置
    換されるか又はそれ自体置換されうる芳香族基とオルソ
    縮合する；Ｘはクロル、ブロム又はヨード原子であり；
    又はＲ＿１とＲ＿２は共にできれば置換メチレン系鎖を
    構成する；但しＲができれば置換アリールのときＲ＿１
    は非置換Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル以外である〕で表わさ
    れる光学的活性α−ハロゲン化カルボニル化合物の製造
    方法において、Ａ）Ｌ（＋）又はＤ（−）−タータリッ
    ク酸又はその誘導体で式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中ＲとＲ＿１は前述）のカルボニル化合物をアセタ
    ール化して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＲとＲ＿１は前述、Ｒ＿２とＲ＿３はヒドロキシ
    ル、アルコキシ、できればモノ−又はジ−置換アミノ基
    、又はＯ−Ｍ＾＋基（Ｍ＾＋はアルカリ金属のカチオン
    ）；星印のマークをつけた炭素原子はＲ又はＳ配置を有
    する）を生成し、 Ｂ）式IIの化合物をハロゲン化してジアステレオ選択的
    に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２とＲ＿３は前述、Ｘはクロル、ブ
    ロムヨード原子であり置換基ｘを有する炭素原子は主に
    Ｓ又はＲ配置を有する）の化合物を生成し、Ｃ）０℃と
    包囲温度の間の温度で実質的に無水の強酸と式IIIとを
    反応させることよりなる上記製造法。 ２、化合物 I がＬ（＋）又はＤ（−）−タータリック
    酸のジエステルと反応させてアセタール化される第１項
    の方法。 ３、化合物 I がトランス−アセタール化によりアセタ
    ール化される第１項の方法。 ４、化合物IIが−３０ないし５０℃の温度で不活性溶媒
    中でハロゲン化剤でハロゲン化される第１項の方法。 ５、ハロゲン化剤がブロム、アンモニウム、ピリジン、
    ピロリジン又はホスホニウムパーブロマイド、キュプリ
    ックブロマイド、スルファリルクロライド、パークロリ
    ルクロロフルオライド、ヘキサクロロ−シクロヘキサジ
    エノン、Ｎ−ブロモサクシニミド及びアイオディンクロ
    ライドから選ばれる第４項の方法。 ６、ハロゲン化剤がブロムである第４項の方法。 ７、化合物IIIと強酸IIIとの反応が不活性溶媒中で行わ
    れる第１項の方法。 ８、化合物IIIが結晶化されて純粋な形状の単一ジアス
    テレオ異性体が生成される第１項の方法。 ９、段階Ｃ）が化合物IIIの単一ジアステレオ異性体に
    つき行われる第１項の方法。 １０、出発原料が式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中Ｒ＿５は水素、メチル又はアセチル；Ｘ＿１及び
    Ｘ＿２は水素あるいは一諸になって式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿６は水素、ヒドロキシル又はメトキシ）の基
    を構成する）の化合物である第１項の方法。 １１、第１０項の方法において、 Ａ）式Ｘの化合物がＬ（＋）又はＤ（−）−タータリッ
    ク酸又は誘導体でケタール化されて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） （式中Ｒ＿５、Ｘ＿１及びＸ＿２は第１０項に記載した
    意味を有し、Ｒ＿３とＲ＿４は同一又は異なりヒドロキ
    シル、アルコキシ、アミノ、モノ又はジ−アルキルアミ
    ノ、又はＯ＾−Ｍ＾＋基（Ｍ＾＋はアルカリ金属のカチ
    オン）であり、星印のマークの炭素原子はＲ又はＳ配置
    を有する）の化合物が生成される方法。 １２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中Ｒ＿５は水素又はメチル、Ｒ＿６は水素、ヒドロ
    キシル、メトキシ、Ｒ＿８は水素、ヒドロキシル）の化
    合物をエナンチオ選択的に生成する第１項の方法におい
    て、 １）Ｌ（＋）又はＤ（−）−タータリック酸又は誘導体
    でもって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿５は前述のとおり、Ｘ＿１及びＸ＿２は水素
    又は一諸になって基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿６は前述）を構成する）の化合物をケタール
    化して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｒ＿５、Ｒ＿６は前述のとおり
    、Ｒ＿３とＲ＿４は同一か又は異なりヒドロキシル、ア
    ルコキシ、アミノ、モノ又はジ−アルキルアミノ又はＯ
    ＾−Ｍ＾＋基（式中Ｍ＾＋はアルカリ金属のカチオン）
    であり星印の炭素原子はＲ又はＳ配置を有す）の化合物
    を生成し、 ２）式Ｘ I の化合物をハロゲン化して式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） （式中Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿
    ６は前述のとおりＸはクロル、ブロム、ヨード、Ｒ＿７
    は水素又はＸと同じ）の化合物を生成し、 ３）ハロゲン原子Ｘ及びもし存在すればハロゲン原子Ｒ
    ＿７をも置換して式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） （Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｘ＿３、Ｘ＿４、Ｘ＿５は前述、Ｒ
    ＿６はＲ＿７が化合物ＸIIで水素のとき水素を表わし、
    又はＲ＿７が化合物ＸIIでクロル、ブロム、ヨードのと
    きヒドロキシルを表わす）の化合物を生成し、 ４）Ｘ＿１とＸ＿２が水素のとき、式ＸIIIの化合物を
    式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿６は前述）のフタリック無水物と反応させ、
    式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII−Ａ） の化合物を生成し、 ５）式ＸIII−Ａのカルボニルをケタール化剤か解放す
    ることよりなる上記方法。 １３、第１２項の方法において、式Ｘ又はＭ又はＸIIの
    化合物においてＸ＿１とＸ＿２がともに式▲数式、化学
    式、表等があります▼ の基を構成するとき段階４）が省略される上記方法。 １４、化合物Ｘのケタール化剤がＬ（＋）タータリック
    酸である第１２項の方法。 １５、化合物Ｘのケタール化剤がＬ（＋）−タータリッ
    ク酸のジエステルである第１２項の方法。 １６、化合物Ｘ I が−３０℃ないし＋５０℃の間で不
    活性溶媒中でハロゲン化剤でハロゲン化される第１２項
    の方法。 １７、ハロゲン化剤がブロム、アンモニウム、ピリジン
    、ピロリジン又はホスホニウムパーブロミド、キンプリ
    ックブロマイド、サルファリルクロライド、パークロリ
    ルクロロフルオライド、ヘキサクロロ−シクロヘキサジ
    エノン、Ｎ−ブロモ−サクシェミド、アイオディンクロ
    ライドから選ばれる第１２項の方法。 １８、ハロゲン化剤がブロム、アンモニウムパーブロマ
    イド、Ｎ−ブロモ−サクシニミドから選ばれる第１２項
    の方法。 １９、化合物ＸIII−Ａのカルボニルが不活性溶媒の存
    在下で強酸での処理によりケタール化剤から解放される
    第１２項の方法。
JP61236965A 1985-10-04 1986-10-04 光学的活性カルボニル化合物の製造法 Pending JPS63239238A (ja)

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