JPS62500519A

JPS62500519A - （スレオ）−１−アリ−ル−２−アシルアミド−３−フルオル−１−プロパノ−ル類の製造

Info

Publication number: JPS62500519A
Application number: JP60504073A
Authority: JP
Inventors: ナガブシヤン，タツタナハリ・ラクシユミナラヤン; マツクコムビー，スチユアート・ウオルター
Original assignee: シェリング・コーポレーション
Priority date: 1984-09-19
Filing date: 1985-09-17
Publication date: 1987-03-05
Also published as: KR870700614A; JPH0529216B2; ES8702339A1; IL76432A; DK224086D0; ES547083A0; US4582918A; EP0200739A1; CA1262553A; ATE44735T1; IL76432A0; IE852296L; WO1986001799A1; EP0200739B1; DE3571613D1; SG39092G; ZA857132B; DK173703B1; AU577622B2; KR900001509B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（スレオ）−１−アリール−２−アシルアミド−３−フルオル−１−プロパツール類の製造発明の背虜本発明はシス−１−アリール−２−（フルオルメチル）オキシラン類および該化合物の製造法に関する。

本発明はまたシス−１−アリール−２−（フルオルメチル）オキシランから（スレオ）−１−アリール−２−アシルアミド−３−フルオル−１−プロパツールを製造する方法に関する。

更に詳しくは、本発明はり０２ムフエニコールおよびチアムフェニコールの３− フルオル−３−デオキシ誘導体をｔｔｒ、Ｄ−（スレオ）−１−了り−ルー２− アシルアミドー３−フルオル−ｉ−プロパツール抗菌剤の製造に関する。

Ｄ−（スレオ）−１−アリール（フェニルまたはパラ−および／′ｉたはメター置換フェニル）−２−アシルアミド−３−フルオル−１−プロパツール類およびその２セミ混合物はグラム陽性菌、グラム陰性菌およびリケッチア感染症の治療に用いうる、広範囲の抗歯スペクトルを用する抗菌剤として当業界で知られている。例えば、アメリカ特許第４２３５．８９２号および第４３６１．５５７号を参照されたい。

アメリカ特許第４３１Ｌ８５７号明細書は、Ｄ−（スレオ）−１−アリール−２ −Ｎ−保護−アミノ−Ｌ３−プロパンジオールを三フッ化ジアルキルアミノイオウと反応させ次いでＮ　−保護基を除去し、かくして得られるＤ−（スレオ）− １−アリール−２−アミノ−３−フルオル−１−グロバノールヲ低級アルカン酸誘導体と反応させることによって得られるＤ−（スレオ）−１−アリール−２− アシルアミド９−３−フルオル−１−プロパツールの製造法を開示する。しかしながら、この方法は光学活性な出発物質を使用するものであるから、これよりはラセミ形出発物質を用いて（スレオ）−１−アリール−２−アシルアミド−３− フルオル−１−プロパツールの合成法を提供し、ラセミ混合物の分割を合成のあとの段階に遅らせることが経済的に望ましいであろう。

本発明は下記の弐■ａおよび■ｂ：Ｎ○２．５０２Ｒ１，ＳＯ２ＮＨ２，５Ｏ２ＮＨＲ１，０ＦＬ１．Ｒ３，、ＯＮ、ハロゲン。

水素、フェニルであるかまたは１〜３個のハロゲン＊　ＮＯ２＋５Ｏ２Ｒ１，Ｒ１またはＯＲ１で置換されたフェニルであり；ここでＲ１は低級アルキルである〕で表わされる化合物の製造法を提供し、この方法は以下の各工程：ｔａ１３−アリールー２−プロピン−１−オールを不活性有機溶媒中でフッ素化剤と反応させて１−アリール−３−フルオル−１−プロピンを生成する工程；＋？）Ｉ　工程（ａＪの生成物をシス−水素付加に選択的な試薬と度応させてシス−１−アリール−３−フルオル−１−プロはンヲ生１戊する工程；およびｔｃ＋　工ｕｔｂ＋の生成物をＲルオキシ酸と接触させて式ＩＶ、および［’ｙｌｂで表わされる化合物を生成する工程、からなる。

式■ａおよび■ｂで表わされる新規化合物はシス−１−アリール−２−（フルオルメチル）オキシランでｌ、Ｄ、Ｌ−（スレオ）−１−アリール−２−アシルアミド−３−フルオル−１−プロパツール製造の中間体とし、て有用である。

本発明は捷た式■ａおよび■ｂ：〔式中、Ｒは低級アルキルまたはそのハロゲン化誘導体、ジハロゲノデューテリオメチル、１−ハロゲノ−１−デユーテリオニチル、Ｌ２−ジハロゲノ−１−デユーテリオニチル、アジドメチルまたはメチルスルホニルメチルであシ；独立Ｋ　Ｎｏ　２．５ｏ２Ｒ，、ＳＯ２ＮＨ２，５ｏ２ＮＨＲ１，ＯＲ，、Ｒｏ、ＣＮ、ハａｐ？ｙ。

水素、フェニルであるかまたは１〜３１固のハロゲン、ＮＯ２，８０ｚＲ１，ＲｌｔたはＯＲ１で買換されたフェニルであり；ここでＲ１は低級アルキルである）である〕で表わされるり、Ｌ−（スレオ）−１−アリール−２−アシルアミド −３−フルオル−１−プロパツールの製造法をも提供するものであり、この方法は以下の工程：（１１（１１７スー１−　アリール−２−（フルオルメチル）オキシランをアルカリ金瑞アジド°と反応させてり、Ｌ−（スレオ）−１−アリール−２−アジド−３−フルオル−１−プロパツールを合成し、次いで２−アジド基を２−アミノ基に還元するかまたは、＋１１　シス−１−７！ｊ−ルー２−（フルオルメチル）オキシランをイミド化合物と反応させてり、Ｌ−（スレオ）−１−アリール−２−イミド−３−フルオル−１−プロパツールヲ合成し、次いで２−イミド°基を２−アミノ基に転化する。

かのいずれかの方法によってり、Ｌ−（スレオ）−１−アリーｈ−２−ｙミノー３−フルオル−１−プロパツ−ルを合成することからなる、シス−１−アリール −２−（フルオルメチル）オキシランをり、Ｌ、−（スレオ）−１−アリール− ２−アミノ−３−フルオル−１−プロパツールへ転化する工程；（２）工程（１）の生成物を低級アルキルアルカノール中、塩基の存在下に低級アルカン酸誘導体（低級アルキルアルカン酸無水物、低級アルキルアルカン准ハロゲン化物、）・ロゲン化低級アルキルアルカン咳ハロゲン化物または無水物から選択される）と反応させるか、或いはα、α−ジハロゲン化酢酸酢酸級アルキルエステルまたはα、α−ジハロゲン化プロピオン酸の低級アルキルエステルと反応させて式■ ａおよびＶｌｌ）の化合物を製造する工程；および（３）式■ａおよび■ｂの化合物を回収する工程、からなる。

本発明の好ましい態様によると、上記製造工程の工程（１）から得られるり、Ｌ −（スレオ）−１−アリール−２−アミノ−３−フルオル−１−プロパツールのラセミ混合物ハ、Ｄ−（スレオ）−１−アリール−２−アミノ−３−フルオル− １−プロパツールと光学活性酸とから得られるジアステレオマー塩を分別結晶し、次いでこのジアステレオマー塩を水性塩基で処理してＤ−（スレオ）−１−アリール−２−アミ７−３−フルオル−１−プロパツールを回収することによってラセミ分割を行い、そしてこのＤ−スレオ化合物を低級アルカン酸誘導体と反応させて式’１４ａａ比合物のＤ−スレオエナンチオマーを製造する。

発明の詳細な説明本明細書中で使用する「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意床する。７ツぶと塩素が好ましい。

本明細書中で使用する「低級アルチル」とは直鎖または分枝鎖のＣ１，Ｃ６アルキルを意床し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、インメチル、ｔ−メチル、Ｄ−はメチル、イソはメチル、ネオペンチル、ｎ−ヘギシル、イソヘキシルを包含する。メチルおよびエチルが好ｔＬい。

〔式中、Ｘ　オニＵ　Ｘ　’　（Ｄツレ−ｔ’しＢ　Ｎｏ　ｚ、ＳＯ□Ｒ□、ＳＯ２ＮＨ２，５ｏ２ＮＨＲ１，ＯＲ□、Ｒ１、ＣＮ、　、、。ゲン、水素、フェニル、およびハロゲン、ＮＯ２、Ｓｏ　２ＣＨ３、Ｒ１またはＯＲ１で置換されたフェニルからなる群から選択される基であシ：ここでＲ１はメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであシ、ハロゲンはフッ素、塩素または臭素である。〕で表わされるフェニルまたは４−置換または４４−ジ置換フェニルを意味する。特に興味のあるアリール基は４−ニトロフェニル（上式中Ｘ−Ｎ０２）および４−メチルスルホニルフェニル（ｘｌｌＩＳ０２ＣＨ３）オニヒ４−スルホンアミドフェニル（Ｘ、５ｏ２ＮＨ２）である。

以下の反応工程式は本発明のシス−１−アリール（フェニルまたはパラ−および／またはメター置換フェニル）−（２−フルオルメチル）オキシランの製造法並びにり、１．（スレオ）およびＤ−（スレオ）−１−アリール（フェニルまタハノソラーおよび／またはメター置換フェニル）−２−アシルアミド−３−フルオル−１−プロパツールを製造するだめの複数工程を示すものである。

反応工程式％式％ＶａＶａＶａおよびΔたは′ｖＩｂ本発明の製造法の工程ａ）における出発物質として使用される式Ｉで表わされる３−アリール−２−プロピン−１−オールは公知化合物で１、或いはまた公知方法によって容易に製造される。例えば、ヨウ化銅（ＩＪビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウムｔｎｌおよびトリエチルアミンの存在下に４−ブロムフェニルメチルスルホンとプロパルギルアルコールとを反応させることによって３ −（４−メチルスルホニルフェニル）−２−プロピン−１−オールが容易に製造される。３−（４−ニトロフェニル）−２−；／ローン−１−オールの！ウナ３ −７１Ｊ−ル（フェニルまたはパラ−および／゛またはメター置換フェニル）− ２−プロピン−１−オールを製造する一般的な実験的方法は、Ｖ、Ａ、ハリス（Ｈａｒｒｉｓ）らのＪ、Ｃｈｓｍ＋Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎｌ、２６１２〜１６１３（１９７６）に記載されている。

上記反応工程式に記載した製法の工程ａ）においては、３−アリール−２−ゾロピン−１−オール（化合物り中の１級ヒト９０キシ部分は選択的に対応する１級フルオル部分（化合物■）に転化される。好適な選択的フッ石化剤は窒素原子の α位に２〔例えば５ｏＩｉ″２、ＰＰ５、ｓＰ、、Ｆ３Ｓ−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、Ｆ’３Ｓ−Ｎ　’および（Ｃ６Ｈｓ）ｓＰＦ’ｚ）　を包含する。好ましい７ツ索化剤はＮ−（１，１，２−）リフルオルー２−クロルエチル）−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミン、ＣＨＣ象ＦＣＦ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２　である。

フッ素化工程は不活性有機溶媒中約−１０’〜約＋５０℃、好ましくは約Ｏ〜３０℃の範囲の温度で好適に実施される。

「不活性有機溶媒」とは化合物■およびフッ素化試薬が可溶で且つ反応条件下で本質的に不活性か全ての有機溶媒を意味する。

ジクロルメタンが特に好適である。

反応工程式に記載された工程ｂ）においては、式■で表わされる１−アリール− ３−フルオル−１−プロピンが弐■で表わサレルシスー１−アリールー３−フルオル−１−プロＲンニ還元され、該還元は少なくとも化合物■を溶解する酢酸エチルのような有機溶媒中で、シスー水素付加に選択的な試薬〔例えばジイミドまたは、水素と芳香族アミン（例えばキノリンやピリジン）で選択的に活性を減じたリンドラ−触媒、即ちＣａＣＱ。

を担体とするパラジウム及び公化鉛（１１３，ｌを用いて実施されるつ本発明の製法においてシス−水素付加に選択的な他の試薬には、合成キノリンで活性を減じたＰａ／ＥａＳＯ４（Ｄ、Ｊ、クラム（Ｃｒａｍ）　ら、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅ＊、Ｓｏｃ、、７８．２５１８　（１９５６）試薬Ｊ（Ｆ’θｉｇｅｒ　ａｎｄ　Ｆ’ｅｉａｅｒ’　ＩｌｌＲｅａｇｅｎｔｓ　ｔａｒ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）第２％、５６６〜５６９頁（１９６９）を参照されたい〕が含まれる。特に好ましい試薬の選択は、フェニル環上の置換基、式■で表わされる化合物の可溶性および副反応を最小にしてかつ三重結合を選択的にシスー水素付加しうる試薬の能力に依って決定されるであろう。１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フルオル−１−プロピンの三重結合。

選択的シス−還元のためには、キノリンで選択的に活性を減じたリント°ラー触媒と水素とを用いるのが好ましく（Ｈ。リント。

ラー（Ｌｉｎａｌｅｒ）ら、Ｏｒｇ、Ｓｙｎ、、　４６　、８９　（１９６６）を参１１［＋こと）；１−（４−ニトロフェニル）−３−フルオル−１−ゾロピンの三重結合の選択的シス−還元のためには、ジイミドが好ましい〔「フイーザーおよびフイーザーの有機合成のための試薬」第８％、１７２頁、ウィリー−インターサイエンス社、ニューヨーク、ｉｃ＋８０！ｊ照〕。反応条件は絶対的なものではなく、一般に約１気圧の水素圧、室温および１〜２４時間の条件が用いられる。

反応工程式に記載された工程Ｃ）においては、シス−１−アリール−３−フルオル−１−プロペン（化合物ｌｌ１）を脂肪族または芳香族はルオキシ酸を用いてシス−１−アリール−２−（フルオルメチル）オキシラン（化合物■ａおよびＩＶｂ）に転化する。適当な芳香族はルオキシ酸としてはｍ−クロル過安息香酸、過安息香酸およびペルオキシフタル酸が挙げられる。適当な　脂肪族ペルオキシ酸としては過酢酸およびトリフルオル過酢酸が挙げられる。工程Ｃ）のための好ましいはルオキシ酸はｍ−クロル過安息香酸である。反応条件は絶対的なものではない。ジクロルメタンのようなりロル化溶媒、還流温度、および１０〜３０時間の反応時間が典型的には用いられる。［フィーザーおよびフイーザーの有機合成のだめの試薬」第９舎、１０８〜１１０頁を参照されたい。

工程Ｃ）で合成される化合物■ａおよび■ｂは新規化合物であって標準手法（例えば抽出、濾過、クラマドグラフィーおよび結晶化）を用いて単離精製される。

シス−１−アリール−２−（フルオルメチル）オキシラノにおける「アリール」の語は上で定義した通シである。式■ａおよび■ｂで戒わされる特にＪｌ［６る化合物はシス−１−（４−ニトロフェニル）−２−（フルオルメチル）オキシランおよびシス−１−（４−スルホンアミドフェニル）−２−（フルオルメチル）オキシ２ンである。

化合物１ｉ／ａおよび■ｂを用いてり、Ｌ−またはＤ−（スレオ）−１−アリール−２−アシルアミド１−３−フルオル−１−プロパノールを製造するには工程ｄ）　＋　ｆ）またはｄ）　＋　ｅ）　＋ｆ）をそれぞれ行う。一般には、工程Ｃ）を行った後で化合物■ａおよびｙｂを単離して精製することが好ましい。

反応工程式に記載された工程ｄ）においては、ジメチルホルムアミド９または吐 ≠六左を弁接ジメチルスルホキシドのような中性溶媒中、高温（９０°〜１２０ ℃）で１０〜４０時間求核性窒素化合物を用いることによって、シス−１−アリール−２−（フルオルメチル）オキシラン（化合物ＩＶａおよびＩＶｂ）がり、Ｌ−（スレオ）−１−アリール−２−アミノ−３−フルオル−１−プロパツール（化合物■ａおよびＶｂ）のラセミ混合物に選択的に転化される請求核性窒素化合物として適した典型例はアルカリ金属（特にＮａ＋およびに＋）　イミド（例えば、フタルイミド９、Ｌ８−ナクタリンジカルボキシγミド９、ａ６−ノルボルネンジカルボキシミドまたはスクシンイミドのカリウム塩）と遊離イミドの１＝４〜０．０５：４の比率の組合せである。

７タロイル基のようなアロイル基はメタノール中塩酸ヒドロキシルアミンおよびアルコキシド塩基（例えばナトリウムメトキシド）で処理することによって都合良く除去されて遊離アミンを生皮する。その他の適当な核性窒素化合物は、好ましくは塩化アンモニウム等で緩衝化されたアルカリ金属アジド（例えばＮａＮ　３　、ＫＮ　３　）を包含する。アジド基は触媒の存在下水素で、特に大気圧下室温で水素と１０％Ｐａ／Ｃで都合良く還元されて遊離アミン基を有する化合物 ■ａおよびＶｂを与える。アルカリ金属アジドまたは遊離イミドとの組合せにおけるアルカリ金属イミド化合物のいずれかを用いると混合物を生じ、遊離アミ／への転化を実施する前に分別結晶等によって硝製しなければならない。

反応工程式に記載した工程ｆ）においては、　Ｄ、Ｌ−またはり、−（スレオ） −１−アリール−２−アミノ−３−フルオル−１−プロパツール（化合物■ａおよび／またはＶｂの混合物）が２−アシルアミド詩導体（化合物■ａおよびｖｂ）に転化され、この反応は化合物ｔ／ａおよび／またはｖｂを塩基および反応体のだめの適当な有ｊ！に溶媒の存在下で、低級アルキルアルカン酸誘導体またはハロゲン化低級アルキルアルカン酸ハロゲン化物（例えばフッ化物、塩化物）または無水物と、あるいはα、α−ジハロゲン化プロピオン酸の低級アルキルエステルと、反応が完全に進行するまで（通常１０〜２０時間）還流下で反応させることによって実施される。ハロゲン化酢酸またはハロゲン化プロピオン酸の酸塩化物が好適なハロゲン化低級アルキルアルカン酸ハロゲン化物である０通常、塩基は脂肪族アミンでアバ上記反応に適した有機溶媒は低級アルキルアルカノール（特にメタノールまたはエタノール）ｔたけハロゲン化アルカン（例えばジクロルメタン）である。低級アルキルアルカン酸誘導体の中では、酢酸およびプロピオン酸の酸塩化物および酸無水物が好適である。好適な酸誘導体の低級アルキルエステルの中では、ジハロゲン化酢酸およびα、α−ジハロゲン化プロピオン酸のメチルおよびエチルエステルが好適である。低級アルギルハロゲン化アルカン酸誘導体の典型的なものは、ハロゲン化酢酸およびハロゲン化プロピオンばの塩化物または無水物、特に１．２または３個のハロゲン原子（Ｐ、Ｃ１，Ｂｒまたは工）で置換されたものであって、モノ−、ジーおよびトリフルオル酢酸、モノ −、ジーおよびトリクロル酢酸および七ノー、およびジブロム酢酸およびモノヨード酢酸の塩化物または無水物またはエステル；およびモノ−およびジフルオルプロピオン正、モノ−およびジクロルプロピオン酸、モノ−およびジブロムプロピオン酸およびモノヨードプロピオン酸の塩化物または無水物−またはエステルを包含する。ゾロピオン酸誘導体におけるハロゲン置換はカルボニル基のα位炭素に結合していることが好ましい。その他の典型的な好適アルカン酸誘導体は、２個のハロゲン原子がカルボニル基のα位炭素に結合していることが好ましい混合ジハロゲン化酢酸およびジハロゲン化プロピオン酸ｄ４体（例えばフルオルクロル酢酸、フルオルブロム酢酸およびクロルブロム酢酸の頃化物または無水物またはエステル）、およびα−フルオルプロピオン酸、α−クロルプロピオン酸およびα−プロムダロピオン酸の塩化物または無水物またはエステル、およびトリハロゲン化酢酸誘導体（例えばジクロルフルオル酢酸およびジフルオルクロル酢酸の塩化物または無水物またはエステル）である。更に、カルボニル基のα位炭素上にデューテリオ原子を有するハロゲン化酢酸およびハロゲン化プロピオン酸の塩化物および無水物およびエステルも適しており、これらは例えばジハロゲン化デューテリオ酢酸の塩化物または無水物捷たはエステル（例えばジクロルデューテリオ酢酸、ジンルオルデューテリオ酢酸およびクロルフルオルデューテリオ酢酸のｋＨ化物または無水物またはエステル）、およびα、α−ジフルオルーα −デューテリオプロピオン酸、α−フルオル−α−デューテリオプロピオン酸およびα、α−ジｐ　Ｏ／Ｉ／−α−デューテリオプロピオン酸の塩化物、無水物またはエステルである。これらのうち、ジクロル酢酸、ジフルオル酢醒、フルオルクロル酢酸の塩化物、無水物およびメチルエステルおよびエチルエステル並びにそれらのデューテリオ誘導体が好適である。

上述した反応工程式の工程ｄ）から得られる化合物ｖａおよびｙｂのラセミ混合物は抗真菌活性を有する。しかしながら、好ましい生物学的活性を有するＤ−（スレオ）−エナンチオマーである化合物Ｖａをラセミ混合物から当業者に公知の各１の方法によって分離することができ、Ｄ−（スレオ）エナンチオマーと光学活性酸とから形成されるジアステレオマーアンモニクムカルボキシレート塩の分別結晶によって行うことが好ましい。

本発明の製造法の好ましい態様におけるラセミ分割工程は反応工程式に記載した方法の工程で）に先立って、Ｄ、Ｉ、（スレオ）−１−アリール−２−アミノ− ３−フルオル−１−プロパツール（化合物■ａおよびＶｂ）のラセミ混合物に対して実施される。式■ａおよびｖｂで表わされる化合物のラセミ混合物を光学活性酸と接触させると、その一方のエナンチオマーがＤ−（スレオ）−１−アリール−２−アミノ−３−フルオル−１−プロ、＜ノール（化合物Ｖａ）と結晶性ジアステレオマー塩を形成し、この塩はＬ−スレオエナンチオマーの塩に比較して高融点かつ／また低溶解度かっ／また高結晶性を有している。

当業者にとって公知な二うに、用いうる最適の分割試薬を選択しまたラセミ形り、Ｌ−スレオアミノフルオルプロパツールをラセミ分割する際の種結晶として用いうる結晶性ジアステレオマー塩を提供するために文献記載一つ各種光学活性酸の塩形成性すなわち融点、溶解性および結晶性をミＩＪモルのスケールで予試験することが有利である。一般に当業界で知られてｂるように、両方の成分の酸・塩基塩形成中心がそれぞれの不斉に寄与する因子と空間的に近い場合には、ジアステレオマー塩の分別結晶によるラセミ分割は困難無く成功しやすい。

ラセミ形り、Ｌ−（スレオ）−１−了り−ルー２−アミノー３−フルオル−１− プロパツールのラセミ分割を成功させるために用いうる好適な光学活性酸の典型例は次式ＡおよびＢで表わされる酸である。

ただし、式中２は嵩高のアルキル基または芳香族基、例えばフェニル、ナフチル、（０４〜Ｃ１ｏ）分枝鎖アルキル（例えばイン○ ルキシ、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルでち虱Ａｒはフェニルまたはパラ−またはメター置換フェニルである）である。適当なＹ基はＣＨ３０−１Ｃ２Ｈ５０−１Ｃ４Ｈ９Ｃ−を包含する。Ｏ−［＋１−（Ｓｌ−０−メチルマンデル酸（Ｙ　＝　ＯＣＨ３でＺ−Ｃ６Ｈ５である弐Ａの化合物）が特に好適である。

一般に、多くてほぼ等量の光学活性酸を適当な有機溶媒中でラセミ形り、Ｌ−（スレオ）−１−アリール−２−アミノ−３−フルオル−１−プロパツールと水蒸気浴で加熱する。目的とするＤ−（スレオ）−１−アリール−２−アミノ−３− フルオル−１−プロパツールと最適の光学活性酸からなる標準的中性ジアステレオマー塩でラセミ体と光学活性酸との浴液′４ｒ′！ｆ１結晶化し、ついで短時間（２時間）この混合物を攪拌することによってラセミ分割は改良される。単離された塩および遊離アミンの旋光度と光学純度を測定し、一定の光学純度になるまでジアステレオマー塩をくシ返し再結晶する。Ｄ−スレオ−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−アミノ−３−フルオル−１−プロ・セノール（アリールが４−　ＣＨ３５ｏ２ＣｏＨ，−である化合物Ｖａ）と（＋ｌ−８−０−メチル１／デル酸とのジアステレオマー塩の漆液を標準的ジアステレオマー塩で種結晶化し攪拌すると、単離された塩は約９６−の光学純度を有しており、ｎ−ブタノールから２回再結晶した後約４６％の収量で得られた。

適当な有機溶媒としては、アセトン、エタノール、エタノール−エーテル（１：１、容ｔ／容量）およびｎ−ブタノールがある。ｎ−ブタノールを使用すると最良の結果（高収量および単離ジアステレオマー塩の高光学純度）が得られ好適である。

エタノール−エーテル（１：１）Ａ合溶媒もｎ−ブタノールを使用するのに匹敵する光学純度のジアステレオマー塩を与えたが収ｌが低かった。

ジアステレオマー塩を水性塩基（例えばアルカリ金属水酸化物または炭酸塩）で処理し、水と混和しない有機溶媒でｖａを抽出することによってジアステレオマー塩の水溶液から化合物Ｖａを遊離アミンとして都合良く単離することができる。

一般的実験方法融点はフィッシャー−ジョーンズ（Ｆ’ｔθｈθｒ−、Ｔｏｈｎｓ）融点測定装置で測定し補正を行わなかった。赤外（１ｒ〕スイクトルはパーキｙ　−工ｈ− ｒ　−（Ｐｅｒｋｉｎ−ｆｆｌｘｍｅｒ）　５９８型分光光度計で測定した。’ ＨＮＭＲスペクトルはブルーカー（Ｅｒｕｋｅｒ）ＣＸＰ−２００型（２００ＭＨ２）またはバリアｙ　（Ｖａｒｉａｎ）　−Ｔ　−５０型（６０ＭＨｚ）分光計でテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部基準として測定し、化学シフトはＴＭＳから低磁ｔｉ同への間隔Ｘ　１０’で示した。旋光度はパーキン−エルマーモデル１４１自動旋光計で測定した。薄層クロマトグラフィー（ｔｌＣ）は市販の薄層クロマトグラフィーフルート〔キーゼルゲル（Ｋ１θθθ１．（ｏｌ）６０　Ｆ２５４、メルク社〕を用いて以下の溶媒系（容址／容黛）：（Ｎ酢酸エチル −ヘキサン（、１：　１　）　；［ＢＩ酢ｉ！エチル−ヘキサン（３：１）で螢光を指標として行った。化合物はＴＪＶ光で検出した。プレパラティメ薄Ｍクロマトグラフィーは市販の薄層クロ７トグラフイープレート（シリカゲルＧＦ、アかケク社）を用いて実施した。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル６０（７０−２３０メツシユ、メルク社）で実施した。温度はセ氏ＣＨ２（Ｊ２　（２０ｄ）中Ｎ−（ＬＬ２−）リアルオル−２−クロルエチル）−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミン（６，２９，３１５ミリモル）の攪拌溶液に０〜５℃でＣＨ２Ｃｌ２２（１ｓゴ）中の３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−７’ロピンー１−オール（４，７８Ｓ）、２２−８ミリモル）を加えた。このｍ液′ｆ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０，２ｍｊ）で処理し、処理浴液を２０〜２５℃に２０時間維持した。

メＩ／−ル（５ｄ）ｋ加ｔ、コ”ａ合物ｔ　ＣＨ２Ｃｆ１２−Ｈ２Ｏ中に分配した。有機層をメタノール（１０ｗｔ）と無水Ｎａ２Ｃｏ３（１０９）で１時間攪拌しくエステルを全て加水分解するためである）、有機層を濾過して蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して約２０ｇのシリカゲルを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。生成物を含有する全分画を蒸発させ、残渣〔生成物＋　ＣＨＣＱＥ″ＣＪＣｚＨｓ）ｚ）をエーテル（１５ｄＪ中に溶解し、か〈シテ得られた浴液をヘキサン（７５１ｄ）でゆっくり希釈した。

この溶液を冷蔵し、生ａｓｈ全濾過によって回収した。戸数した生吠物ｔヘキサンで洗滌し、０嘘生成物を間真空下２５℃で乾燥させて微小白色針状晶の表題化合物を得た。融点９７〜９９℃（３，２５９；理論値の６８チ）。

”　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｂ）δ：１ｏ６（ｓ、３Ｈ）、５．２０（ａ、、Ｔ＝４７．２Ｈ）、７．６４　（ａ、　Ｊ−３，２Ｈ）ａｎｄ　７．９５　（ｄ。

実施例１０表題化仔物（ジクロルメタン−ヘキサンで再結晶したもの）５３３１９０５１ミリモル）とピリジン２１１１１り（２−６７ミリモル）およびリンドラ−触媒（Ｐａ／ＣａＣＯ３、鉛で活性を減じたもの、アルドリッチ社製）１２７〜の混合物を酢酸エチル２５ｔ／中で、理論量の水素（６２ｇＪ）が消費されるまで２６℃で１時間、大気圧下水素と接触させながら攪拌した。

触媒を濾過して除去し、触媒を酢酸エチルで洗警した。この酢酸エチルｍ液を氷冷４チＨＣ（Ｊｔ６液、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯＢ　浴液および水で順次洗滌し、無水Ｍｇ３０４で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させると表題化合物を油状物質として得た（５３４〜）。

ｔＢ）　リンドラ−触媒およびキノリンを用いるシス−水素付加再結晶した実施例１の表題化合物（１９，４７２ミリモル）、キノリン（６０Ｗ、アルドリッチ社製９９チ純度）および実施例２の工程（、Ａ）に使用したリンドラ−触媒（２００１Ｎりの混合物をパー（Ｐａｒｒ）接触還元用装置中で、大気圧下３０Ｃで２０分間または理論量の水素Ｃ１１８ｄ）が消費されるまで水素を通しながら振とうした。融奸を濾過で除去し、これを酢酸エチルで洗う。溶媒を３５℃真空下で蒸発させると油状物を得た。この油状物をジクロルメタン（４０Ｉｌ！Ｊ）に溶解し、このジクロルメタン溶液を水冷ＩＭ　ｎｃＱ蔓液漆液和ＮａＨＣＯ３ｆ＆液および水で順次洗滌し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空で蒸発させて表題化合物を油状物として得た（１９）。この油状物ｃＤ　−ｍ　（２２０■）をカラムクロマトグラフィーでｉＮ製した。カラムを酢酸エチル−ヘキサ／（１：　１、容−ご／容１）で溶出して表題化合物を油状物として得た（２１３）、ｌ。この油状物は９５％の純度であって、５％の還元されすぎた化合物＝３−（４−メチルスルホニルフェニル）−１−フルオルプロパンを含有しておシ、以下の物理的および分光的性質を有してい／こ。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４ａ）δ：３．０６（ｓ、３Ｈ）、５．０６（ａｄ、ｄ、　２Ｈ，Ｊ　３．　Ｐ’　−４６，６ａｚ、　Ｊ３．　３　’　”　６．４　Ｈ２ＩＩＪａ、　２−　Ｊ３’　＋２−１．３Ｈｚ）、６．０６（ｍ、ＩＨ，Ｊｚ、Ｆ−１７，３Ｈｚ、Ｊｌ、２−Ｉ　Ｚ３Ｈ２，Ｊｚ、３’−Ｊｚ、３＝１．３Ｈｚ）、６．７０（’ｂｄ、ＩＨ。

Ｊｔ、２”１２．３Ｈｚ）、７３１　（ａ−２Ｈｔ　Ｊ−８，３Ｈｚ　）、７．８５（ａ、２Ｊ　Ｊ−ａｌＨｚ）。

実施例３Ａ、乾燥ジクロルメタン（２０ゴ）（Ｐ２Ｏ３で乾燥り・中の実施例２の表題化合物（５３３η、２４９ミリモル）、ｍ−クロル過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（８６：３９．５．００ミリモル）および３−　ｔ　−フチルー４−ヒト１０キシ −５−メチルフェニルスルフィド（阻害剤、３０■、アルドリッチ社）溶液を１７時間還流した。更にｍ　−ＣＰＢＡ（４００■）を加えてｇｏを更に５時間還流した。溶液を室温に冷却し、この冷却溶液を飽和ＮａＨＣＯ３容７Ｍ＜　２０ｒＬｔ）で洗滌し、これに亜硫酸す）　ＩＪウム（Ｎａ２ＳＯ３％３９）を加えた。得られた混合物を３０分間攪拌した。有機層を分離し、水層をジクロルメタン（２０ｄ）で抽出した。両有機層を合わせて水で洗滌しＪｊｌｃ　ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させると、シロップ状物を得た。このシロップ状物を２枚のプレパラティズｔ１ｃプレート上でｆｆ１１エテル−ヘキサン（１：１、容量／容量）を用いてクロマトグラフに付した。

生成物を含有するバンドを酢酸エチルで抽出すると固型物の表題化合物を得た（４７３■、理論値の８３チ）。固形物をジクロルメタン−エーテルで再結晶した。

融点９１−９３℃、ｙ−ｆ−０，３３（溶媒系９；νｍａｘ（ＫＢｒ）　：３０００、　１５９６　（Ｃ＝Ｃ）ｃｍ−”　；　”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ３ンδ：３．０７　（ｅ、　３Ｈ）、”３（ｍ＋　ＩＨ，Ｊｚ、ｆ′−７，６Ｈ２゜Ｊｚ、１−４，２Ｈｚ、、７２．３−４．７Ｈ２，Ｊｚ、３’　−６，４Ｈｚ）、４．２２　（”ｄ＋　Ｉ　ＨＩ　Ｊ　３．Ｐ　−４７，５Ｈｚｐ　Ｊ３．３’　−１０−６”ｌ　Ｊ３，２−６．４Ｈ２）、４．３０（ａｄ、１１（、ｔＴｔ、、、＝−４，ｚＨ２，Ｊｌ、１’−１１Ｈｚ）、４．３３　（ａａｄ、ｌＨ，Ｊ３’ 、Ｆ−４６，８Ｈｚ、＋Ｊ３’、３−１αＧＨ２＋　Ｊ３’、２”４７Ｈｚ）、６．３７（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝＆ＩＨｚ）、’ｙ９６ｃａ、２Ｈ，Ｊ−８．７Ｈ２）。

Ｂ、シス−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フルオル−２−プロはン３．８４ｇをｍ−ＣＰＢＡで過酸化した反応混合物ヲジクロルメタンーエーテルで直接再結晶することによって表題化合物（２−７８９，６８チ）を単離するとより簡便である。

実施例４ −２−７タルイミドー３−フルオル−１−プロパツール実施例３０表題化合物（５００■、２．１７　ミリモル）、微粉宋フタルイミドカリウム（４００■、２．１６ミリモル）および７タルイミド（１，２７８９、＆６９ミリモル）の混合物を乾燥ＤＭ１ｉ’　（Ｐ２Ｏ３で乾燥し減圧で蒸留したものン中で９３〜９７ ℃（油浴中へ２４時間窒素下で攪拌しながら加熱した。反応混合金物を室温に冷却し、この冷却混合物を氷冷０．ＩＭＨ（４（１００ｄ〕中に注ぎ、ジクロルメタン（３０＋＋＋／）で２回抽出した。抽出物を合し、飽和ＮａＨＣＯａ　（３０ｘｉ　）および水で順次洗滌し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させて固形残渣を得た。この固形物を酢酸エチル−ヘキサン（１０：１、容量／′容量）で処理した。沈殿した固形物を濾過で除去し、これを酢酸エチル−ヘキサン（１０：１．容量／容量）（７タルイミ）”６００ｍＶ）で洗滌した。Ｆ液を濃縮し、沈殿する固形物を前記のように除去した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍ句に溶解して浴液をシリカゲル（１００ｇ）のカラム上に置いた。このカラムを酢酸エチル−ヘキサン（３：２、容量／容量）で溶出した。

溶媒を蒸発させて固形物（４３８■）を得、この固形物上インプロピルアルコールで処理した。固形物全濾過て除去してこれをインプロピルアルコールで洗滌した（収ｉ２２　（１９，２６，８チ几この化合物をイソプロピルアルコールで再結晶して表題化合物を無色板状晶として得た。融点１８５−１８７°　（Ｄ−（スレオ）異性体はインプロピルアルコールから白色針状晶を与えたことと比較されだい几融点１７５−１７７℃）、Ｒｆ−０，０２７（溶媒系Ｂ）νｍａＸ（ＫＢｒ）　：　３．３４０　（ＯＨ）、ｔ７５２（対称Ｃ−０）、１６８５（非対称Ｃ−０）、Ｎ　５８７　（Ｃ−Ｃ）ｅｖｎ−”　；　”ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２−ＤＭＳＯ−δ６．４　：　Ｉ　Ｔ　Ｖ　／　ｖ）δ１０７（ｓ、３Ｂ）、４．３３（ｄｄｃＬ、ＩＨ，δ３７−４４．９Ｈ２，Ｊｌ、３’　−１１Ｌ９Ｈ２，Ｊｌ、２ −４．０Ｈ２）、４．６７　（ｍ、Ｉ　Ｈｐ　Ｊ２Ｊ’−１６，５Ｈｚ、　Ｊ　１３−４、ＯＨ２＋　δ２，３’　”＆９Ｈｓ５　Ｊｚｌ−３，３Ｈｚ）、４．８５（ａｔ、　ＩＬ　Ｊ　３’、　Ｆ−４５，８Ｈｚ、　Ｊｌ、３’　−Ｊ　３．２−１３，９Ｈｚ　）、５．３０（”ｙ　ＩＩＩ　Ｊｔ４−＆３Ｈｇ）、δ８３　（ＯＨ）（ｂｓ、ｔＨ）、７．６４（ａ、２Ｈ，Ｊ−ＥＬ５Ｈｇ）、７．７６（ｍ、４Ｈ）、７８８（ｄ、Ｊ−＆５Ｈｇｌ）。

乾燥ＤＭＦ（、ｉ、ｖ）中の実施例３０表題化合物、７タルイミ１’（３６４■ 、λ４８ミリモル）および無水フッ化カリウム（５５６■、アルドリッチ社）の混合物を油浴中９０℃で３５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロルメタンで希釈した。この反応混合物を水中に注ぎ、有機層を分離した。

水層をジクロルメタン（１０ｄ）で抽出した。両抽出分を合して水で洗滌し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させ、固形物を得、この固形物′ （Ｉ−ｒｈｔＲエチルで処理した。固形物：Ｉ−濾過で除去し、これを酢酸エチルで洗滌した。Ｆ液を真空下で蒸発させると半固形状残渣を得た。この残渣をＤＭＳＯ（１ｄ）に溶解して、シリカゲル（４６９）のカラム上に置いた。

カラムを酢酸エチル−ヘキサン（３：２％容量／容量）で溶出した。溶出物を蒸発させ以下の４つの化合物を単離した：フタルイミド、未反応出発物質（２６，０＋１！Ｉｉ八未知成分Ａ（２４，６ηンおよび成分Ｂ（１０４１１１ｙ几成分ＢＫは表題化合物（５０％２を含む２〜３種の化合物が含まれていた。この混合物（成分Ｂ）の一部（８０η）を熱インプロピルアルコール（３ゴン中に溶解し、この溶液を室温まで、そして次いで０℃まで冷却した。結晶性固形物を濾過で除去して冷イソプロピルアルコールで洗滌した（２２１ＮＩ、１５９６）。この化合物は実施例４の工程内で得られた表題化合物とそれぞれ同じ融点、赤外およびＩＨＮＭＲデータを有していた。

で乾燥）ｌｓ＊）中に攪拌しながら溶解した。得られる酸液に固形ナトリウムメトキシド（５７５■）を加え、混合物を０．５時間攪拌した。生じた固形物を吸引濾過で除去した。清澄なＦ液に実施例４０弐〇化合物（５００■、１．３２　ミ１７モル）を加えた。この混合物を室温で１９時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発して、得られるシロップ状残渣をクロロホルム（１０ｄ）、３０％　ＮａＯＨ＊＠液（１０ｒａｔ　）およびメタノール（２ゴ）からなる氷冷混合物で残渣が完全に溶解するまで攪拌した。

有機層を分離して、水層をクロロホルム（５Ｘ１０ｙＪ）で抽出した。クロロホルム抽出物を合して無水Ｎａ　２　Ｓｏ　４　で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させるとシロップ状物が得られ、これは自然に結晶化した（収１ｔ３８１１ｎＬｉ、　９７％）。メタノールから再結晶して表題化合物を得た。白色結晶。

融点１４３−１４４°、Ｒｆ−０，２２（溶媒系９）、νｍａ、（ＫＢｒ）：３３３０　ａｎｄ　３２７０　（ＩＨ２）、３０４０　（ＯＨ）、１５８１（ＩＨ２）ｍ−”；　ＩＨＮ！ｉ！Ｒ（ＣＤＣｌ２−ＤＭＳＯ−δ６．２：１、ψうδ ：　、１．４６　（ＩＨ２）　（ｂｅ、　２Ｈ）、δ９７−３．１２（ｍ、ＩＨ）、１０７（ｓ、３Ｈ）、４−１８　（ａ　ｄｄＴ　Ｌ　ＨｌＪ　４Ｆ−３４− ２Ｈｚ　ｔＪ　３．３’　、９．□ＨＺ、Ｊ　３．２−５．９　Ｈｚ）、　４．４１　（ａａａ、Ｉ　Ｈ。

Ｊ３’、　Ｆ’−３，４２Ｈｚ、　Ｊ３’、　３−９Ｈ２，Ｊ３／、　２−５．（ＪＨｚ　）、４．７１　（ｄｐ　Ｉ　Ｈ９Ｊ１４ｍ　４．２Ｈｚ　）、５．５３（ＯＨ）（ｂＥｌ。

ＩＨ）、７．５３　（ａ、２Ｈ，Ｊ−＆ｘＨ２）、７．８０　（ｄ、２Ｉ（。

実施例３の表題化合物（５００■、２．１７ミｌｊモル）、ナトリウムアジ）” （５６５η）および１化アンモニウム（４６５１９）からなる混合物を乾燥ＤＭＳＯ（１０ｗｉ　）中で油浴中７０℃で１２時間攪拌しながら加熱した。得られる反応混合物を氷水中に注合して水で２回洗滌し、洗滌抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ｆｇ媒を蒸発させてシロップ状物（４９１りを得、このシロップ状物を少量のジクロルメタンに溶解した。得られる浴液にエーテルを加えた。結晶性固形物を濾過で回収し、これをエーテルで洗滌すると表題化合物を得た（収量１６４Ｆ９，２７．６チン。

融点１２１−１２３’、Ｒｆ−０，３３（溶媒系Ｂ）ニジｍａｘ　（ＫＢｒ　）　：３４３０（ＯＨ）、２９９０，２０８０　（Ｎａ）、１５８５（Ｃ−Ｃ）ｔｘ−”　；　”ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＤＭＳＯ−δ６．４：　１．ｖ／ｖ）。

δ：３．０７（ｓ、３Ｈ）、３．７５　（ｍ、ＩＨ，δ２．１−５．２Ｈｚ。

δ２，３−６．８Ｈｇ、δ２．３’−３，６Ｈｚ、δ２．Ｆ−１＆２Ｈｚ）、４．３１（ａｄｃＬ、Ｉ　Ｈｐ　Ｊｚｌ’　−４７，５Ｈ”ｔ　Ｊｌ２−６．８　 ”　ｚｔ　Ｊｌ、３’　＝１０．０Ｈ２）、　４．６１　（ｄａａ、Ｉ　Ｈｐ　Ｊｓ’ｔ　Ｆ−４５，３Ｈｚ、Ｊａ／、！”　３．６Ｈ２ｐ　Ｊｌ、３’　−１０，０Ｅ！ｚ）、４．９０（ｔ、１ｆＬ　Ｊｌ、２−Ｊ１’０Ｈ−５，２Ｈｚ　）ｔ　５．９４（ＯＨ）　（ｄ、　ＩＩＩ　Ｊ□Ｈ，１”５．２ＨＥ　）、７．５９　（ｄ、、２Ｈ，Ｊ＝＆ｌＥｚ　）、７．８５（ａ、２Ｈ。

−２−アミノ−３−フルオル−１−プロパツール実施例６０表題化合物（１００ｍｑ）ｔ−メタノール（２５ゴ）中に溶解し、メタノール（２〜３ｍｊ）中の１０チＰａ／Ｃ（１６ｒＮｉ）をこの溶液に加えた。得られる混合物をパー接触還元用装置中で大気圧下、室温で１．５時間水素を通しながら振とうした。触媒を濾過で除去し、これをメタノールで洗滌した。溶媒を真空下に蒸発させると表題化合物をシロップ状物（約９０ηンとして与えた。この化合物）ｉｔｌｃ上で本質的に均一であり、ｆぽ製することな〈実施例８Ｂに用いた。

実施例８ −２−ジクロル−アセトアミド−３−フルオル−１−プロパノＡ、実施例５の表題化合物（２０８ｑ、０．８４１ミリモル）をメチルジクロル酢酸Ｅ酸（４ｄ、）、）リエチルアミン（α１ｍ／）および乾燥メタノール（１，６ｍｌ＋つ中に溶解した。得られる浴液を１１時間窒素下に還流した。溶媒を真空下（０，５ＥＩＨ９）に蒸発させてシロップ状物を得た。このシロップ状物をジクロルメタンに溶解し、得られる浴液をシリカゲル（４５９）のカラム上に置いた。カラムを酢酸エチルーヘキサン（４：１、容量／容量つで溶出して固形物（２２り、８２％ンを得た。この固形物を少壮のイソプロピルアルコールおよびエーテルから再結晶して表題化合物、白色微細結晶を得た。

融点１５１−１５１．５°　（Ｄ−（スレオ）−異性体が融点１５１．５−１５２°であるのと比較されたい）、旦ニー０．４８（溶媒系Ｄ）　；νｍａｘ　（ＫＢｒ）：　３４５０　（ＯＨ）、３３００　（ＮＨ入１６６９（Ｃ−０）、１５８３（Ｃ−Ｃ）、１５１１（Ｎに”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＲ３−ｊ）ＭＳＯ−ｄ６．４：１、ｖ／ｖ）、δ：′３．０２＜ｔｓ、　３Ｈ）、４．２３−４．５１　（ｍ、２Ｈ，ｆｉ２ａｎｄ　ｋｉ３）、４．６０　（ｄｄｄ、　１１（、Ｊ３．Ｆ’−４０，３Ｈ２，Ｊ３．′、７．２ｆ１ｚ。

Ｊ３．３’　−８，９Ｈｚ　）、５．０３（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＋、○Ｈ−５，０Ｈ２゜Ｊｌ、２”　１．４　Ｈｚ　）、５．９１　（ＯＨ）　（ｄ、Ｉ　Ｈ，ＪＯＨ，１−５，０Ｈｚ）、６．１７　（ＣＨＣＤｚ）（ｓ、ＩＨ）、７．５８（ｄ、２Ｈ，８，４Ｈｚ　）、８．１９　（６，２Ｈ，８，５Ｈｚ　）。

Ｂ、実施例７の表題化合物（９０■、０．３６１モル）を乾燥メタノール（Ｒ９で乾燥、１，６ＰＬｌ）、トリエチルアミン（０，１ｍ６）およびメチルジクロル酢酸（４ｍｌ）中に尋解した。

この浴液を窒素下１４時間還流した。溶媒を蒸発させるとシロップ状物を′）シ多た。該シロップをシリカゲルカラムクロマトグラフに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：１．容量／容量）でＧｍして溶媒を蒸発させることにより固形物を得た（収量１０２■、８６．８％几この固形物をイソプロピルアルコールとエーテルから再結晶して表題化合物を微細白色結晶として得た。融点１４８−１４９° で、実施例８の工程Ａで行ったフタルイミドから展進したジクロルアセトアミド °誘導体とそれぞれ同じ１ｒおよび”ＨＮＭＲスペクトルを有していた。

−２−アミノ−３−フルオル−１−プロ／にノールのラセミ分ラセミ形（ト）− α−メトキシ−α−フェニル酢１］Ｄ、Ｇ、ネ（４０，０９，０２４１モル）と９５チエタノール１８０ｄ中のｄ−工７ニドリン（アルドリッチ社から市販）　４０．　ｏｐｇ（０，２４２モｋ）を水蒸気浴上で還流下に加熱した。得られる浴液を室温まで休々に冷却し、−夜（１６時間）静置した。生じた結晶性固形物を戸数し、これを９５％エタノールＣ２（Ｊｒｒｔｌ）とエチルエーテルで洗滌して３５．６ｇを得た。該固形物を９５％エタンールから再結晶（２回）するとｄ−エフェドリンと（（ト）−α−メトキシ−α−フェニル酢酸〔（ト）−ｔＳｌ−０−メチルマンデル酸ノとの塩２６．５９を得た。融点１８５−１８８’、（α〕　〜＋７２．８°　（Ｃ，４，６４、ＭｅＯＪ。この固形＄１Ｊ２ａ３９を水冷硫酸９０ｄで攪拌下に酸性化し浴液を得た。塩化ナトリウム（３１ｇ）を加えて、得られる混合物を攪拌した。この混合物にジクロルメタン１ｏ０１Ｌｔを加えると嵩高の沈殿物（エフェドリン、硫酸塩ンを生じた。この混合物にジクロルメタンケ更に１００ｘＪ加え、この混合物をグラスフィルターで濾過した。

固形物をジクロルメタン１００１で洗滌した。Ｆ液を振って有機層と水層とを分離した。水層をジクロルメタン１００ｒＬｌで抽出した。有機層を合して無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると油状物金与え、これは冷却すると固化して弐題化合物を固形物として得た（収量１３．２９）。融点６０．５−６２．０’、〔α）、　＝＋１４９°　（Ｃ，５，６１，ＭｅＯＨ）。

実施例９、工程Ａで得た（ト）−（Ｓ）　−０−メチルマンデル酸（４４，９■ 、０．２７０ミリモル）とＤ−スレオ−１−（４−メチルスルホニルフェニルンー２−アミノ−３−フルオル−１−プロパツール標準品（アメリカ合衆国特許第４３１Ｌ８５７号の記載に従って合成した対応する２−ジクロルアセトアミド＃誘導体を３３％ＨｆＪ　ｉ液で加水分解し、次いで３０チＮａＯＨｆｉｌｌ液で処理して遊離塩基を抽出することによって得られるン（６６゜９■、０．２７０ミリモル）とを水蒸気浴上で温めることによってｎ−ブタノール（１，５ｄ）中に溶解した。この俗液を室温まで徐冷し、１５時間靜静置た。結晶性固形物を戸数し、固形物をエーテル−ｎ−ブタノール混合物（１：１、容量／容量）（２ｍｌ）とエーテルで洗滌した（収量８４■几再結晶によシ表題の塩の微細針状晶を得た。融点１６０−１６１．５’、〔α）、−＋２１７°（ｃ、　１１．８．　ＭｅＯＨ月νｍａｘ　（ＫＢｒ　）　：３４００．３１９０，２８７０．２７００．２５４０，１５６０゜１４００．１３０２ｃｔｎ　。

Ｃ，条件１　：　：）アステレオマー塩の攪拌による結晶化実ＭｆｌＪ　８　ノＤ、　Ｌ　−（スレオ）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−アミノ −３−フルオル−１−プロパツール（１，１９３９，４，８２２ミＩＪモ＃）　、！：実施例９　Ａ（ＤＨ→−ｔＳｌ−０−メチ　ルマンデル酸（０，８０１２９，４８２２ミリモル）とを木蓋浴上で温めることによってｎ−ブタノール（２５ｄ）中に溶解した。得られる浴液を室温まで冷却しながら、実施例９の工程Ｂに記載した塩の標準サンプル（２■）を用いて上記温浴液を種結晶化した。化合物を２時間室温で激しく攪拌した。

生じた固形物を戸数し、該固形物を水冷ｎ−ブタノール−無水エーテル混合物（１：１、容縫／容量）　（１０ｒＬＩりおよび無水エーテルで洗滌し、次いで真空下（０゜５＋ｕＨ９）で−夜乾燥した。収量ｏ、ｇｓ４ｏｓ）；（α）　’　 −＋２９．９°　（ｃ、８．３６＋Ｍθ○Ｈ八部分へに溶解した固形物（０，８５４０９）をＤ−ブタノール（７ｄ）から再結晶して固形物（０，４５６６９）を得た。融点１５５−１５＆５°　（１５０℃で軟化）、〔α〕　。

＝　＋　２３．４’　（ｃ　７．７２．　ＭｅＯＨ）。

この固形物（０，４５６６ｇ、１．１０４ミリモル）を温水（１０ａｔ／）に溶解し、得られる浴液を氷水浴で冷却し、た。この冷却ｍ液に３０チＮ　ａ　ＯＨ呂液を攪拌しながら徐々に加えて塩基性にした。ＬＣＩＬ（３ｇ　）およびクロロホルム（２０１１！りを加えて混合物を攪拌した。沈殿物（酸のす）　ＩＪウム塩）を濾過によって除去し、これをクロロホルムで洗滌した。Ｐｉを振とうして、有機層を分離した。水層をクロロホルム（３Ｘ２０ｄ、１で抽出した。抽出物を合して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

浴液を濃縮するとシロップ状物を与え、これを無水エタノール（５ｍ／）に各群した。この浴液を綿センによって濾過した。溶媒を蒸発させるとシロップ状物を得た。このシロップから残留する溶媒を真空下に除去すると、Ｄ、−（スレオ） −１−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−アミノ−３−フルオル−１−プロパツールを結晶性固形物として得た。収量α２６４３ｇ；〔αゾ３−−３３．６°　（ｃ７．ｏｏ、ＭθＯＨハ融点１０＆５−１１０．０’；光学純度％ニー３Ｚ６″／−３３，６６Ｘ１００−９７、　Ｏチ。単離された遊離アミンは表題化合物であるＤ−（スレオ）エナンチオマーｅ　９８．５％およびＬ−＜スレオ）エナンチオマーを１．４％含有していた。Ｄ、Ｌ−（スレオン−１−（４−、 −’　ｆルスルホニルフェニル）−２−アミノ−３−フルオル−】−プロパツールからの全体の収量は０．２６４１０．５６９−４４．１φであった。

Ｄ０条件２：攪拌を伴わないジアステレオマー塩の結晶化実施例８０表題化合物（１，４３０８ｇ、５．７８４ミリモルンおよび実施例９Ａの（ト）−（Ｓｌ− ０−メチルマンデル酸（０，９６１１！Ｊ、０．０６１１ミリモル）を水蒸気浴中、熱ｎ−ゾチルアルコール（２０ゴン中に溶解した。この浴液を室温まで冷却し、実施例９の工程Ｂに記載した標準塩でこの濁った浴液を種結晶化し喪。該毬結晶化した浴液を６５時間室温で静置した。得られる結晶性固形物を濾過で回収し、回収した固形物をｎ−ブタノール−エーテル混合物（１：１、容量／容量）（１０ゴ）およびエーテル（４５ゴ］で洗滌し、最後に真空下で乾燥した。収量１．４２８９９）（α）　”　−＋３５．９＠（ｃ９．０３、ＭｅＯＨ）。

やや過剰の固形物（１３７５ｇ、１を、室温で２４時間靜靜置る以外は上述した方法と同じ方法によりｏ−ブタノール（１５ｍ、）から再結晶した。収量０．００５１１）；（α）、”　−＋３１７゜（ｃ　＆８０．　ＭｅＯＨ）。

上記固形物（０，９１１８９）を上述の方法でｎ−ブタノール（１０ｄ）から再結晶して固形物を得た。収量０．６９５１ｇ、〔α）　”　−＋２８．３’　（ｃ９．ｏｏ、ＭｅＯＨ）。これを用いて（０，６３４９ｇ、）ｎ−ブタノール（５１Ｌｔ）から再結晶すると固形物を与えた（収量０．５０４６９　）。（α）　”　−＋２６．４’（Ｑ　１０．３．　ＭｅＯＨ）。該固形物の大部分（０，４４３３，９）をｎ−ブタノール（４−）から再結晶して固形物を得た。収量０、２３２５９、融点１５９−１６１．５°、〔α〕２３°０−＋２４．２°　（Ｃ９，９５，ＭｅＯＨ）。ｊのｍ（０，１８００ｇ）’を本実施例の工程Ｂに記載したようにＮ　ａ　ＯＨ水溶液を用いて分解し、表題化合物（収量０．１０１３９．９４．１チ）を単離した。（α）、−＝−３２°　（Ｑ　１．９５．ＭｅＯＪ。本実施例）宍題化合物の標準サンプルの〔α）　＝−３５’　（ｃ２．０３゜−３２’ Ｍｏ０Ｈ）と比較されたい。光学純度（％ド　／−３５’Ｘ１００−９１弼。

本明細書中で詳細に記載した方法およびＳ、Ｈウィレン（Ｗ４１ｅｎ）の「立体化学の話題Ｊ　、Ｎ、Ｌ、アリンガー（Ａ（Ａｌｌｉｎｇｅｒ　）およびＥ、Ｌ、　ｘリール（′Ｐ２１１ｅｌ）　１ｌＪｉ、第６巻、１０７頁、ウィリー・インターサイエンス社、ニューヨーク。

１９７１およびＲ，Ｂ、ウッド９ワード’　（ＷｏｏｄｖａｒｄＪ　らの知の技術に従って、以下のり、Ｉ、（スレオ）−１−アＩＪ−ルー２−アミノー３−フルオル−１−プロパツールを適当な試薬によって合成し、次いで、これと適当な光学活性酸とのジアステレオマー塩を分別結晶によってラセミ分割しうる。

国際調査報告ノー−２）ＩＮＥＸＴｏＴｈ’ｃ工＞コτ三心＋二〜Ｔ？Ｏｉ’１ＡＬＳＥ、’ 二１Ｆ、Ｃ＋玉ＩＲＥＰＯＲＴＣＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．シス−１−アリール−３−フルオル−１−プロペンとペルオキシ酸とを反応させることによって次式ＭａおよびＮｂ：▲数式、化学式、表等があります▼Ｎａ▲数式、化学式、表等があります▼Ｎｂ〔式中、アリールは▲数式、化学式、表等があります▼であり；ＸおよびＸ′はそれぞれ独立にＮＯ２、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＯＲ１、Ｒ１、ＣＮ、ハロゲン、水素、フェニルであるかまたは１〜３個のハロゲン、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ１、Ｒ１またはＯＲ１で置換されたフェニルであり；ここでＲ１は低級アルキルである〕で表わされる化合物を生成することからなる、式ＩＶａおよびＮｂで表わされる化合物の製造法。２アリールが４−メチルスルホニルフェニル、４−ニトロフェニルおよび４−スルホンアミドフェニルから選択される請求の範囲第１項に記載の製造法。３．シス−１−アリール−３−フルオル−１−プロペン（ここでアリールは請求の範囲第１項で定義した通りである）を、ａ）３−アリール−２−プロピン−１ −オールを不活性有機溶媒中フッ素化剤と反応させて１−アリール−３−フルオル−１−プロピンを生成する工程；およびｂ）工程ａ）の生成物をシス−水素付加に選択的な試薬と反応させる工程、によって製造する請求の範囲第１項または第２項に記載の製造法。４．次式ＩＶａおよびＩＶｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｎａ▲数式、化学式、表等があります▼Ｎｂ〔式中、アリールは▲数式、化学式、表等があります▼であり；ＸおよびＸ′はそれぞれ独立にＮＯ２、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＯＲ１、Ｒ１、ＣＮ、ハロゲン、水素、フェニルであるかまたは１〜３個のハロゲン、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ１、Ｒ１またはＯＲ１で置換されたフェニルであり；ここでＲ１は低級アルキルである〕で表わされる化合物。５．アリールが４−ニトロフェニル、４−スルホンアミドフェニルおよび４−メチルスルホニルフェニルから選択される請求の範囲第４項に記載の化合物。６．次式ＶＩａおよびＶＩｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩａ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩｂ〔式中、Ｒは低級アルキルまたはそのハロゲン化誘導体、ジハロゲン化デューテリオメチル、１−ハロゲン化−１−デューテリオエチル、１，２−ジハロゲン化−１−デューテリオエチル、アジドメチルまたはメチルスルホニルであり；アリールは▲数式、化学式、表等があります▼（ただし、ＸおよびＸ′はそれぞれ独立にＮＯ２、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＯＲ１、Ｒ１、ＣＮ、ハロゲン、水素、フェニルであるかまたは１〜３個のハロゲン、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ１、Ｒ１またはＯＲ１で置換されたフェニルであり；ここでＲ１は低級アルキルである）である〕で表わされるＤ，Ｌ−（スレオ）−１−アリール−２−アシルアミド−３−フルオル−１−プロパノールの製造法であって、以下の工程：（１）（ｉ）シス−１−アリール−２−（フルオルメチル）オキシランをアルカリ金属アジドと反応させてＤ，Ｌ−（スレオ）−１−アリール−２−アジド−３ −フルオル−１−プロパノールを合成し、次いで２−アジド基を２−アミノ基に還元するかまたは、（ｉｉ）シス−１−アリール−２−（フルオルメチル）オキシランをイミド化合物と反応させてＤ，Ｌ−（スレオ）−１−アリール−２−イミド−３−フルオル −１−プロパノールを合成し、次いで２−イミド基を２−アミノ基に転化する、かのいずれかの方法によってＤ，Ｌ−（スレオ）−１−アリール−２−アミノ− ３−フルオル−１−プロパノールを合成することによる、シス−１−アリール− ２−（フルオルメチル）オキシランをＤ，Ｌ−（スレオ）−１−アリール−２− アミノ−３−フルオル−１−プロパノールヘ転化する工程；（２）工程（１）の生成物を低級アルキルアルカノール中、塩基の存在下に低級アルカン酸誘導体（低級アルキルアルカン酸無水物、低級アルキルアルカン酸ハロゲン化物、ハロゲン化低級アルキルアルカン酸ハロゲン化物または無水物から選択される）と反応させるか、或いはα，α−ジハロゲン化酢酸の低級アルキルエステルまたはα， α−ジハロゲン化プロピオン酸の低級アルキルエステルと反応させて式ＶＩａおよびＶＩｂの化合物を製造する工程；および（３）式ＶＩａおよびＶＩｂの化合物を回収する工程、からなる上記製造法。７．式ＶａおよびＶｂで表わされる化合物と光学活性酸とのジアステレオマー塩を分別結晶することによって式Ｖａで表わされるＤ−（スレオ）−１−アリール −２−アミノ−３−フルオル−１−プロパノールを回収し、その後工程（２）を行うことを更に含む請求の範囲第６項に記載の製造法。８．アリールが４−メチルスルホニルフェニル、４−ニトロフェニルおよび４− スルホンアミドフェニルから選択される請求の範囲第６項に記載の製造法。９．光学活性酸が次式Ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ａ〔式中、Ｚは嵩高い基であり、Ｙは極性基である〕で表わされる構造を有している請求の範囲第７項に記載の製造法。１０．アリールが４−メチルスルホニルフェニルであり、光学活性酸におけるＺがフェニルまたはナフチルであり、Ｙが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシである請求の範囲第７項に記載の製造法。