JPH02209866A - 1,4―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
1,4―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JPH02209866A JPH02209866A JP30708289A JP30708289A JPH02209866A JP H02209866 A JPH02209866 A JP H02209866A JP 30708289 A JP30708289 A JP 30708289A JP 30708289 A JP30708289 A JP 30708289A JP H02209866 A JPH02209866 A JP H02209866A
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- dimethyl
- dihydropyridine
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、式〔夏〕
で示される2、6−シメチルー4.−(3’−二トロフ
ェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボン酸ジメチルエステルに式(II)(式中Mは金属原
子を示す) で示されるアルコラードを反応させることを特徴とする
式(mlで示される2、6−シメチルー4−(3′−二
トロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−
ジカルボン酸3−メチルエステルで示される2、6−シ
メチルー4−(3’−二トロフェニル)−1,4−ジヒ
ドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル
と式(II)のアルコラードとを反応させて、式(m)
で示される2、6−シメチルー4−(3’−ニトロフェ
ニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
ン酸3−メチルエステル5−β−(N−ベンジル−N−
メチルアミノ)エチルエステルまたはその塩を製造する
方法に係わる。
ェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボン酸ジメチルエステルに式(II)(式中Mは金属原
子を示す) で示されるアルコラードを反応させることを特徴とする
式(mlで示される2、6−シメチルー4−(3′−二
トロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−
ジカルボン酸3−メチルエステルで示される2、6−シ
メチルー4−(3’−二トロフェニル)−1,4−ジヒ
ドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル
と式(II)のアルコラードとを反応させて、式(m)
で示される2、6−シメチルー4−(3’−ニトロフェ
ニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
ン酸3−メチルエステル5−β−(N−ベンジル−N−
メチルアミノ)エチルエステルまたはその塩を製造する
方法に係わる。
デン)アセ1へ酢酸エステルと式(V)で示されるアセ
ト酢酸エステルにアンモニアを反応させるか。
ト酢酸エステルにアンモニアを反応させるか。
または式〔■〕の化合物と式(VI)で示されるβ−ア
ミノクロトン酸エステルを反応させることにより、式〔
m″〕 〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕上記〔
■〕式で示される1、4−ジヒドロピリジン誘導体又は
その塩は冠血管用剤として有用な化合物であり、従来こ
れの製造方法としては次のような方法が知られている。
ミノクロトン酸エステルを反応させることにより、式〔
m″〕 〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕上記〔
■〕式で示される1、4−ジヒドロピリジン誘導体又は
その塩は冠血管用剤として有用な化合物であり、従来こ
れの製造方法としては次のような方法が知られている。
(1)特公昭55−45075号公報による方法CH,
−COCH,C0OR,。
−COCH,C0OR,。
・・・・・(V)
式[1”V〕で示される2−(3’−二トロベンジリ■
(式中R7とR2は一方がメチル基であり、他方はN−
ベンジル−N−メチルアミノエチル基を意味する)の化
合物を得る方法。
ベンジル−N−メチルアミノエチル基を意味する)の化
合物を得る方法。
(2)特公昭5G−6417号公報による方法上記式[
V)で示されるアセト酢酸エステルをm−二l〜口ベン
ズアルデヒドおよび式(VI)で示されるβ−アミノク
ロトン酸エステルと反応させることにより、式(III
’) (R,とR1は上述の通り)の化合物を得る方
法。
V)で示されるアセト酢酸エステルをm−二l〜口ベン
ズアルデヒドおよび式(VI)で示されるβ−アミノク
ロトン酸エステルと反応させることにより、式(III
’) (R,とR1は上述の通り)の化合物を得る方
法。
(3)特公昭56−11702号公報による方法L2式
〔■〕 (式中Xはハロゲンを表わす)で示される1、
4−ジヒドロピリジン誘導体とN−ベンジル−N−メチ
ルアミンを反応させて、式[In ]の化合物を得る方
法。
〔■〕 (式中Xはハロゲンを表わす)で示される1、
4−ジヒドロピリジン誘導体とN−ベンジル−N−メチ
ルアミンを反応させて、式[In ]の化合物を得る方
法。
以」二のいずれの方法も[目的物の式(IIIIの化合
物が非対象のジエステルであるために、副反応をさける
べζまわりくどい反応を行なっており、収率も満足すべ
きものではない。
物が非対象のジエステルであるために、副反応をさける
べζまわりくどい反応を行なっており、収率も満足すべ
きものではない。
本発明は上記27L情に鑑みなされたもので、式〔1〕
の化合物を保護することなく直接式(11)の化合物と
反応させて、効率よく工業的有利に式〔1日の目的物を
得る方法を提供することを目的とする。
の化合物を保護することなく直接式(11)の化合物と
反応させて、効率よく工業的有利に式〔1日の目的物を
得る方法を提供することを目的とする。
(課題を解決するための手段及び作用〕本発明者らは、
上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、式(1
)の化合物に式(ITIのアルコラードを作用させて部
分的にエステル交換することにより、式〔■I〕の目的
物が工業的に有利に得られることを知見し、本発明を完
成するに至った。
上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、式(1
)の化合物に式(ITIのアルコラードを作用させて部
分的にエステル交換することにより、式〔■I〕の目的
物が工業的に有利に得られることを知見し、本発明を完
成するに至った。
(式中Mはナトリウム、カリウム、カルシウム等の金属
原子を表わす) 本発明の出発原料である対象ジエステル〔1〕の合成を
行なうには、溶媒として低級アルコーノペ好ましくはメ
タノール、エタノール、イソプロパツール200容〜3
00容を用いてアセト酢酸メチルエステル2.5モルと
m−ニトロベンズアルデヒド1モルおよび炭酸水素アン
モニウム約1.3モルを撹拌下に60℃〜75℃、好ま
しくは70℃〜74℃で5〜10時間、好ましくは6〜
8時間反応させたのち、放冷するもので、これにより析
出結晶として目的物の対象ジエステル[1)が得られる
。上述のごとくして得られた対象ジエステル(1)はそ
のまま次のエステル交換反応に使用できるが、必要なら
ばアセトンから再結晶により精製し、次の反応に用いる
こともできる。
原子を表わす) 本発明の出発原料である対象ジエステル〔1〕の合成を
行なうには、溶媒として低級アルコーノペ好ましくはメ
タノール、エタノール、イソプロパツール200容〜3
00容を用いてアセト酢酸メチルエステル2.5モルと
m−ニトロベンズアルデヒド1モルおよび炭酸水素アン
モニウム約1.3モルを撹拌下に60℃〜75℃、好ま
しくは70℃〜74℃で5〜10時間、好ましくは6〜
8時間反応させたのち、放冷するもので、これにより析
出結晶として目的物の対象ジエステル[1)が得られる
。上述のごとくして得られた対象ジエステル(1)はそ
のまま次のエステル交換反応に使用できるが、必要なら
ばアセトンから再結晶により精製し、次の反応に用いる
こともできる。
上のようにして得られた対象ジエステル(r)を部分的
にエステル交換するには、テトラヒドロフラン3000
容〜7000容に対象ジエステル〔131モルを溶解し
、これに2〜10モル、好ましくは2.5〜6モルのア
ルコラード(nl とN−ベンジル−N−メチルアミノ
エチルアルコールを加え、室温で1日〜3日間、好まし
くは2日間撹拌下に反応を行ない、次いで反応液を氷中
に流入しエーテル抽出して目的物を単離し、必要ならば
これを常法により適当な無機又は有機の塩とする。
にエステル交換するには、テトラヒドロフラン3000
容〜7000容に対象ジエステル〔131モルを溶解し
、これに2〜10モル、好ましくは2.5〜6モルのア
ルコラード(nl とN−ベンジル−N−メチルアミノ
エチルアルコールを加え、室温で1日〜3日間、好まし
くは2日間撹拌下に反応を行ない、次いで反応液を氷中
に流入しエーテル抽出して目的物を単離し、必要ならば
これを常法により適当な無機又は有機の塩とする。
なお、このとき用いるアルコラードとしてはナトリウム
アルコラード、カリウムアルコラード、カルシウムアル
コラードが適当である。
アルコラード、カリウムアルコラード、カルシウムアル
コラードが適当である。
次に、本発明の実施例を示すが、本発明はその要旨を逸
脱しないかぎり下記の例によって制限を受けるものでは
ない。
脱しないかぎり下記の例によって制限を受けるものでは
ない。
メタノール40rn1に炭酸水素アンモニウム15.5
g (0,196モル)とアセト酢酸メチルエステル4
3.2g (0,372モル)およびlTl−二トロベ
ンズアルデヒド22.!5g (o、149モル)を加
え、撹拌下に72〜74℃で8時間反応させた。反応物
を一夜室温に放置し、析出結晶を枦取し、メタノールで
洗浄し、減圧乾燥して、2.6−シメチルー4−(3’
−二トロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,
5−ジカルボン酸ジメチルエステル結晶44.ogを得
た。必要ならばアセトンから再結晶する。融点214℃
。
g (0,196モル)とアセト酢酸メチルエステル4
3.2g (0,372モル)およびlTl−二トロベ
ンズアルデヒド22.!5g (o、149モル)を加
え、撹拌下に72〜74℃で8時間反応させた。反応物
を一夜室温に放置し、析出結晶を枦取し、メタノールで
洗浄し、減圧乾燥して、2.6−シメチルー4−(3’
−二トロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,
5−ジカルボン酸ジメチルエステル結晶44.ogを得
た。必要ならばアセトンから再結晶する。融点214℃
。
次いで、上記化合物3.46g (0,01モル)をテ
トラヒドロフラン50 muに溶かし、ナトリウムN−
ベンジル−N−メチルアミノエトキサイド9゜36g
(0,05モル)およびN−ベンジル−N−メチルアミ
ノエチルアルコール33gを加えて2日間室温で反応さ
せた。反応液を水中に流入し、エーテル抽出した。無水
vt酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去回収
し、油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付す。
トラヒドロフラン50 muに溶かし、ナトリウムN−
ベンジル−N−メチルアミノエトキサイド9゜36g
(0,05モル)およびN−ベンジル−N−メチルアミ
ノエチルアルコール33gを加えて2日間室温で反応さ
せた。反応液を水中に流入し、エーテル抽出した。無水
vt酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去回収
し、油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付す。
クロロホルム−メタノール混液(容量比100:1)を
溶離液として溶出し、目的物を含む溶出液を集めて溶媒
を留去し、2,6−シメチルー4−(3’ニトロフエニ
ル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸3−メチルエステル5−β〜(N−ベンジル−N−メ
チルアミノ)エチルエステル2.sogを得た。また必
要ならばクロロホルム中塩化水素を導入後、溶媒を留去
し、アセトンから再結晶することにより、塩酸塩を得る
。融点168〜170℃(塩酸塩) 赤外吸収スペクトル 特徴的吸収(cffI−”)
:3360.3240,3150,3060゜2940
.2790,2580,1690゜1640.1620 核磁気共鳴吸収スペクトル(塩基)(重クロロボルム)
(δ+ppm): 34 (6H,s 、 C2,s CHa) 。
溶離液として溶出し、目的物を含む溶出液を集めて溶媒
を留去し、2,6−シメチルー4−(3’ニトロフエニ
ル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸3−メチルエステル5−β〜(N−ベンジル−N−メ
チルアミノ)エチルエステル2.sogを得た。また必
要ならばクロロホルム中塩化水素を導入後、溶媒を留去
し、アセトンから再結晶することにより、塩酸塩を得る
。融点168〜170℃(塩酸塩) 赤外吸収スペクトル 特徴的吸収(cffI−”)
:3360.3240,3150,3060゜2940
.2790,2580,1690゜1640.1620 核磁気共鳴吸収スペクトル(塩基)(重クロロボルム)
(δ+ppm): 34 (6H,s 、 C2,s CHa) 。
62 (2H,t、、−CH2N<)。
50 (2H9S、 −CH2−C@Hs) +63
(3H,s、−COOCH3) 。
(3H,s、−COOCH3) 。
17 (2H,t、−COOCH2−)。
17 (IH,s、C4−H)。
14 (I H,s 、 >N−H)
(塩基):M/e=479
〔発明の効果〕
本発明によれば、式CI)の対象ジエステルをそのピリ
ジン環の窒素原子を保護することなく直接式〔■〕の化
合物と反応させて、好収率で式(IIN)の目的物を得
ることができ、しかもこのように式CI)の化合物の保
護、脱保護の必要がなく、工程が短縮化されて、工業的
に有利である。
ジン環の窒素原子を保護することなく直接式〔■〕の化
合物と反応させて、好収率で式(IIN)の目的物を得
ることができ、しかもこのように式CI)の化合物の保
護、脱保護の必要がなく、工程が短縮化されて、工業的
に有利である。
出願人 株式会社 ワイ・アイ・シー代理人 弁理
士 小 島 隆 司
士 小 島 隆 司
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔 I 〕 で示される2,6−ジメチル−4−(3′−ニトロフェ
ニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
ン酸ジメチルエステルに式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔II〕 (式中Mは金属原子を示す) で示されるアルコラートを反応させることを特徴とする
式〔III〕で示される2,6−ジメチル−4−(3′−
ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボン酸3−メチルエステル5−β−(N−ベン
ジル−N−メチルアミノ)エチルエステルまたはその塩
の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔II〕
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP30708289A JPH02209866A (ja) | 1989-11-27 | 1989-11-27 | 1,4―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP30708289A JPH02209866A (ja) | 1989-11-27 | 1989-11-27 | 1,4―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5300185A Division JPS61212561A (ja) | 1985-03-16 | 1985-03-16 | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02209866A true JPH02209866A (ja) | 1990-08-21 |
JPH0544943B2 JPH0544943B2 (ja) | 1993-07-07 |
Family
ID=17964820
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP30708289A Granted JPH02209866A (ja) | 1989-11-27 | 1989-11-27 | 1,4―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH02209866A (ja) |
-
1989
- 1989-11-27 JP JP30708289A patent/JPH02209866A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0544943B2 (ja) | 1993-07-07 |
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