JPH02209866A - １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、式〔夏〕 で示される２、６−シメチルー４．−（３’−二トロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸ジメチルエステルに式（ＩＩ）（式中Ｍは金属原
子を示す） で示されるアルコラードを反応させることを特徴とする
式（ｍｌで示される２、６−シメチルー４−（３′−二
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸３−メチルエステルで示される２、６−シ
メチルー４−（３’−二トロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル
と式（ＩＩ）のアルコラードとを反応させて、式（ｍ）
で示される２、６−シメチルー４−（３’−ニトロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−メチルエステル５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）エチルエステルまたはその塩を製造する
方法に係わる。

デン）アセ１へ酢酸エステルと式（Ｖ）で示されるアセ
ト酢酸エステルにアンモニアを反応させるか。

または式〔■〕の化合物と式（ＶＩ）で示されるβ−ア
ミノクロトン酸エステルを反応させることにより、式〔
ｍ″〕 〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕上記〔
■〕式で示される１、４−ジヒドロピリジン誘導体又は
その塩は冠血管用剤として有用な化合物であり、従来こ
れの製造方法としては次のような方法が知られている。

（１）特公昭５５−４５０７５号公報による方法ＣＨ，
−ＣＯＣＨ，Ｃ０ＯＲ，。

・・・・・（Ｖ） 式［１”Ｖ〕で示される２−（３’−二トロベンジリ■ （式中Ｒ７とＲ２は一方がメチル基であり、他方はＮ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル基を意味する）の化
合物を得る方法。

（２）特公昭５Ｇ−６４１７号公報による方法上記式［
Ｖ）で示されるアセト酢酸エステルをｍ−二ｌ〜口ベン
ズアルデヒドおよび式（ＶＩ）で示されるβ−アミノク
ロトン酸エステルと反応させることにより、式（ＩＩＩ
’）　　（Ｒ，とＲ１は上述の通り）の化合物を得る方
法。

（３）特公昭５６−１１７０２号公報による方法Ｌ２式
〔■〕　（式中Ｘはハロゲンを表わす）で示される１、
４−ジヒドロピリジン誘導体とＮ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミンを反応させて、式［Ｉｎ　］の化合物を得る方
法。

以」二のいずれの方法も［目的物の式（ＩＩＩＩの化合
物が非対象のジエステルであるために、副反応をさける
べζまわりくどい反応を行なっており、収率も満足すべ
きものではない。

本発明は上記２７Ｌ情に鑑みなされたもので、式〔１〕
の化合物を保護することなく直接式（１１）の化合物と
反応させて、効率よく工業的有利に式〔１日の目的物を
得る方法を提供することを目的とする。

（課題を解決するための手段及び作用〕本発明者らは、
上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、式（１
）の化合物に式（ＩＴＩのアルコラードを作用させて部
分的にエステル交換することにより、式〔■Ｉ〕の目的
物が工業的に有利に得られることを知見し、本発明を完
成するに至った。

（式中Ｍはナトリウム、カリウム、カルシウム等の金属
原子を表わす） 本発明の出発原料である対象ジエステル〔１〕の合成を
行なうには、溶媒として低級アルコーノペ好ましくはメ
タノール、エタノール、イソプロパツール２００容〜３
００容を用いてアセト酢酸メチルエステル２．５モルと
ｍ−ニトロベンズアルデヒド１モルおよび炭酸水素アン
モニウム約１．３モルを撹拌下に６０℃〜７５℃、好ま
しくは７０℃〜７４℃で５〜１０時間、好ましくは６〜
８時間反応させたのち、放冷するもので、これにより析
出結晶として目的物の対象ジエステル［１）が得られる
。上述のごとくして得られた対象ジエステル（１）はそ
のまま次のエステル交換反応に使用できるが、必要なら
ばアセトンから再結晶により精製し、次の反応に用いる
こともできる。

上のようにして得られた対象ジエステル（ｒ）を部分的
にエステル交換するには、テトラヒドロフラン３０００
容〜７０００容に対象ジエステル〔１３１モルを溶解し
、これに２〜１０モル、好ましくは２．５〜６モルのア
ルコラード（ｎｌ　とＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
エチルアルコールを加え、室温で１日〜３日間、好まし
くは２日間撹拌下に反応を行ない、次いで反応液を氷中
に流入しエーテル抽出して目的物を単離し、必要ならば
これを常法により適当な無機又は有機の塩とする。

なお、このとき用いるアルコラードとしてはナトリウム
アルコラード、カリウムアルコラード、カルシウムアル
コラードが適当である。

次に、本発明の実施例を示すが、本発明はその要旨を逸
脱しないかぎり下記の例によって制限を受けるものでは
ない。

〔実施例〕

メタノール４０ｒｎ１に炭酸水素アンモニウム１５．５
ｇ　（０，１９６モル）とアセト酢酸メチルエステル４
３．２ｇ　（０，３７２モル）およびｌＴｌ−二トロベ
ンズアルデヒド２２．！５ｇ　（ｏ、１４９モル）を加
え、撹拌下に７２〜７４℃で８時間反応させた。反応物
を一夜室温に放置し、析出結晶を枦取し、メタノールで
洗浄し、減圧乾燥して、２．６−シメチルー４−（３’
−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジメチルエステル結晶４４．ｏｇを得
た。必要ならばアセトンから再結晶する。融点２１４℃
。

次いで、上記化合物３．４６ｇ　（０，０１モル）をテ
トラヒドロフラン５０　ｍｕに溶かし、ナトリウムＮ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノエトキサイド９゜３６ｇ　
（０，０５モル）およびＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノエチルアルコール３３ｇを加えて２日間室温で反応さ
せた。反応液を水中に流入し、エーテル抽出した。無水
ｖｔ酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去回収
し、油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付す。

クロロホルム−メタノール混液（容量比１００：１）を
溶離液として溶出し、目的物を含む溶出液を集めて溶媒
を留去し、２，６−シメチルー４−（３’ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸３−メチルエステル５−β〜（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）エチルエステル２．ｓｏｇを得た。また必
要ならばクロロホルム中塩化水素を導入後、溶媒を留去
し、アセトンから再結晶することにより、塩酸塩を得る
。融点１６８〜１７０℃（塩酸塩） 赤外吸収スペクトル　特徴的吸収（ｃｆｆＩ−”）　　
：３３６０．３２４０，３１５０，３０６０゜２９４０
．２７９０，２５８０，１６９０゜１６４０．１６２０ 核磁気共鳴吸収スペクトル（塩基）（重クロロボルム）
（δ＋ｐｐｍ）： ３４　（６Ｈ，ｓ　、　Ｃ２，ｓ　　ＣＨａ）　。

６２　（２Ｈ，ｔ、、−ＣＨ２Ｎ＜）。

５０　（２Ｈ９Ｓ、　−ＣＨ２−Ｃ＠Ｈｓ）　＋６３　
（３Ｈ，ｓ、−ＣＯＯＣＨ３）　。

１７　（２Ｈ，ｔ、−ＣＯＯＣＨ２−）。

１７　（ＩＨ，ｓ、Ｃ４−Ｈ）。

１４　（Ｉ　Ｈ，ｓ　、　＞Ｎ−Ｈ） （塩基）：Ｍ／ｅ＝４７９ 〔発明の効果〕 本発明によれば、式ＣＩ）の対象ジエステルをそのピリ
ジン環の窒素原子を保護することなく直接式〔■〕の化
合物と反応させて、好収率で式（ＩＩＮ）の目的物を得
ることができ、しかもこのように式ＣＩ）の化合物の保
護、脱保護の必要がなく、工程が短縮化されて、工業的
に有利である。

出願人　　株式会社　ワイ・アイ・シー代理人　　弁理
士　小　　島　　隆 司

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔 I 〕 で示される２，６−ジメチル−４−（３′−ニトロフェ
   ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
   ン酸ジメチルエステルに式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔II〕 （式中Ｍは金属原子を示す） で示されるアルコラートを反応させることを特徴とする
   式〔III〕で示される２，６−ジメチル−４−（３′−
   ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
   −ジカルボン酸３−メチルエステル５−β−（Ｎ−ベン
   ジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステルまたはその塩
   の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔II〕