JPH02209866A - １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
１，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JPH02209866A JPH02209866A JP30708289A JP30708289A JPH02209866A JP H02209866 A JPH02209866 A JP H02209866A JP 30708289 A JP30708289 A JP 30708289A JP 30708289 A JP30708289 A JP 30708289A JP H02209866 A JPH02209866 A JP H02209866A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- dimethyl
- dihydropyridine
- nitrophenyl
- alcoholate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、式〔夏〕
で示される２、６−シメチルー４．−（３’−二トロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸ジメチルエステルに式（ＩＩ）（式中Ｍは金属原
子を示す） で示されるアルコラードを反応させることを特徴とする
式（ｍｌで示される２、６−シメチルー４−（３′−二
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸３−メチルエステルで示される２、６−シ
メチルー４−（３’−二トロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル
と式（ＩＩ）のアルコラードとを反応させて、式（ｍ）
で示される２、６−シメチルー４−（３’−ニトロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−メチルエステル５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）エチルエステルまたはその塩を製造する
方法に係わる。
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸ジメチルエステルに式（ＩＩ）（式中Ｍは金属原
子を示す） で示されるアルコラードを反応させることを特徴とする
式（ｍｌで示される２、６−シメチルー４−（３′−二
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸３−メチルエステルで示される２、６−シ
メチルー４−（３’−二トロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル
と式（ＩＩ）のアルコラードとを反応させて、式（ｍ）
で示される２、６−シメチルー４−（３’−ニトロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−メチルエステル５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）エチルエステルまたはその塩を製造する
方法に係わる。
デン）アセ１へ酢酸エステルと式（Ｖ）で示されるアセ
ト酢酸エステルにアンモニアを反応させるか。
ト酢酸エステルにアンモニアを反応させるか。
または式〔■〕の化合物と式（ＶＩ）で示されるβ−ア
ミノクロトン酸エステルを反応させることにより、式〔
ｍ″〕 〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕上記〔
■〕式で示される１、４−ジヒドロピリジン誘導体又は
その塩は冠血管用剤として有用な化合物であり、従来こ
れの製造方法としては次のような方法が知られている。
ミノクロトン酸エステルを反応させることにより、式〔
ｍ″〕 〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕上記〔
■〕式で示される１、４−ジヒドロピリジン誘導体又は
その塩は冠血管用剤として有用な化合物であり、従来こ
れの製造方法としては次のような方法が知られている。
（１）特公昭５５−４５０７５号公報による方法ＣＨ，
−ＣＯＣＨ，Ｃ０ＯＲ，。
−ＣＯＣＨ，Ｃ０ＯＲ，。
・・・・・（Ｖ）
式［１”Ｖ〕で示される２−（３’−二トロベンジリ■
（式中Ｒ７とＲ２は一方がメチル基であり、他方はＮ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル基を意味する）の化
合物を得る方法。
ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル基を意味する）の化
合物を得る方法。
（２）特公昭５Ｇ−６４１７号公報による方法上記式［
Ｖ）で示されるアセト酢酸エステルをｍ−二ｌ〜口ベン
ズアルデヒドおよび式（ＶＩ）で示されるβ−アミノク
ロトン酸エステルと反応させることにより、式（ＩＩＩ
’） （Ｒ，とＲ１は上述の通り）の化合物を得る方
法。
Ｖ）で示されるアセト酢酸エステルをｍ−二ｌ〜口ベン
ズアルデヒドおよび式（ＶＩ）で示されるβ−アミノク
ロトン酸エステルと反応させることにより、式（ＩＩＩ
’） （Ｒ，とＲ１は上述の通り）の化合物を得る方
法。
（３）特公昭５６−１１７０２号公報による方法Ｌ２式
〔■〕 （式中Ｘはハロゲンを表わす）で示される１、
４−ジヒドロピリジン誘導体とＮ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミンを反応させて、式［Ｉｎ ］の化合物を得る方
法。
〔■〕 （式中Ｘはハロゲンを表わす）で示される１、
４−ジヒドロピリジン誘導体とＮ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミンを反応させて、式［Ｉｎ ］の化合物を得る方
法。
以」二のいずれの方法も［目的物の式（ＩＩＩＩの化合
物が非対象のジエステルであるために、副反応をさける
べζまわりくどい反応を行なっており、収率も満足すべ
きものではない。
物が非対象のジエステルであるために、副反応をさける
べζまわりくどい反応を行なっており、収率も満足すべ
きものではない。
本発明は上記２７Ｌ情に鑑みなされたもので、式〔１〕
の化合物を保護することなく直接式（１１）の化合物と
反応させて、効率よく工業的有利に式〔１日の目的物を
得る方法を提供することを目的とする。
の化合物を保護することなく直接式（１１）の化合物と
反応させて、効率よく工業的有利に式〔１日の目的物を
得る方法を提供することを目的とする。
（課題を解決するための手段及び作用〕本発明者らは、
上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、式（１
）の化合物に式（ＩＴＩのアルコラードを作用させて部
分的にエステル交換することにより、式〔■Ｉ〕の目的
物が工業的に有利に得られることを知見し、本発明を完
成するに至った。
上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、式（１
）の化合物に式（ＩＴＩのアルコラードを作用させて部
分的にエステル交換することにより、式〔■Ｉ〕の目的
物が工業的に有利に得られることを知見し、本発明を完
成するに至った。
（式中Ｍはナトリウム、カリウム、カルシウム等の金属
原子を表わす） 本発明の出発原料である対象ジエステル〔１〕の合成を
行なうには、溶媒として低級アルコーノペ好ましくはメ
タノール、エタノール、イソプロパツール２００容〜３
００容を用いてアセト酢酸メチルエステル２．５モルと
ｍ−ニトロベンズアルデヒド１モルおよび炭酸水素アン
モニウム約１．３モルを撹拌下に６０℃〜７５℃、好ま
しくは７０℃〜７４℃で５〜１０時間、好ましくは６〜
８時間反応させたのち、放冷するもので、これにより析
出結晶として目的物の対象ジエステル［１）が得られる
。上述のごとくして得られた対象ジエステル（１）はそ
のまま次のエステル交換反応に使用できるが、必要なら
ばアセトンから再結晶により精製し、次の反応に用いる
こともできる。
原子を表わす） 本発明の出発原料である対象ジエステル〔１〕の合成を
行なうには、溶媒として低級アルコーノペ好ましくはメ
タノール、エタノール、イソプロパツール２００容〜３
００容を用いてアセト酢酸メチルエステル２．５モルと
ｍ−ニトロベンズアルデヒド１モルおよび炭酸水素アン
モニウム約１．３モルを撹拌下に６０℃〜７５℃、好ま
しくは７０℃〜７４℃で５〜１０時間、好ましくは６〜
８時間反応させたのち、放冷するもので、これにより析
出結晶として目的物の対象ジエステル［１）が得られる
。上述のごとくして得られた対象ジエステル（１）はそ
のまま次のエステル交換反応に使用できるが、必要なら
ばアセトンから再結晶により精製し、次の反応に用いる
こともできる。
上のようにして得られた対象ジエステル（ｒ）を部分的
にエステル交換するには、テトラヒドロフラン３０００
容〜７０００容に対象ジエステル〔１３１モルを溶解し
、これに２〜１０モル、好ましくは２．５〜６モルのア
ルコラード（ｎｌ とＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
エチルアルコールを加え、室温で１日〜３日間、好まし
くは２日間撹拌下に反応を行ない、次いで反応液を氷中
に流入しエーテル抽出して目的物を単離し、必要ならば
これを常法により適当な無機又は有機の塩とする。
にエステル交換するには、テトラヒドロフラン３０００
容〜７０００容に対象ジエステル〔１３１モルを溶解し
、これに２〜１０モル、好ましくは２．５〜６モルのア
ルコラード（ｎｌ とＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
エチルアルコールを加え、室温で１日〜３日間、好まし
くは２日間撹拌下に反応を行ない、次いで反応液を氷中
に流入しエーテル抽出して目的物を単離し、必要ならば
これを常法により適当な無機又は有機の塩とする。
なお、このとき用いるアルコラードとしてはナトリウム
アルコラード、カリウムアルコラード、カルシウムアル
コラードが適当である。
アルコラード、カリウムアルコラード、カルシウムアル
コラードが適当である。
次に、本発明の実施例を示すが、本発明はその要旨を逸
脱しないかぎり下記の例によって制限を受けるものでは
ない。
脱しないかぎり下記の例によって制限を受けるものでは
ない。
メタノール４０ｒｎ１に炭酸水素アンモニウム１５．５
ｇ （０，１９６モル）とアセト酢酸メチルエステル４
３．２ｇ （０，３７２モル）およびｌＴｌ−二トロベ
ンズアルデヒド２２．！５ｇ （ｏ、１４９モル）を加
え、撹拌下に７２〜７４℃で８時間反応させた。反応物
を一夜室温に放置し、析出結晶を枦取し、メタノールで
洗浄し、減圧乾燥して、２．６−シメチルー４−（３’
−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジメチルエステル結晶４４．ｏｇを得
た。必要ならばアセトンから再結晶する。融点２１４℃
。
ｇ （０，１９６モル）とアセト酢酸メチルエステル４
３．２ｇ （０，３７２モル）およびｌＴｌ−二トロベ
ンズアルデヒド２２．！５ｇ （ｏ、１４９モル）を加
え、撹拌下に７２〜７４℃で８時間反応させた。反応物
を一夜室温に放置し、析出結晶を枦取し、メタノールで
洗浄し、減圧乾燥して、２．６−シメチルー４−（３’
−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジメチルエステル結晶４４．ｏｇを得
た。必要ならばアセトンから再結晶する。融点２１４℃
。
次いで、上記化合物３．４６ｇ （０，０１モル）をテ
トラヒドロフラン５０ ｍｕに溶かし、ナトリウムＮ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノエトキサイド９゜３６ｇ
（０，０５モル）およびＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノエチルアルコール３３ｇを加えて２日間室温で反応さ
せた。反応液を水中に流入し、エーテル抽出した。無水
ｖｔ酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去回収
し、油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付す。
トラヒドロフラン５０ ｍｕに溶かし、ナトリウムＮ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノエトキサイド９゜３６ｇ
（０，０５モル）およびＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノエチルアルコール３３ｇを加えて２日間室温で反応さ
せた。反応液を水中に流入し、エーテル抽出した。無水
ｖｔ酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去回収
し、油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付す。
クロロホルム−メタノール混液（容量比１００：１）を
溶離液として溶出し、目的物を含む溶出液を集めて溶媒
を留去し、２，６−シメチルー４−（３’ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸３−メチルエステル５−β〜（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）エチルエステル２．ｓｏｇを得た。また必
要ならばクロロホルム中塩化水素を導入後、溶媒を留去
し、アセトンから再結晶することにより、塩酸塩を得る
。融点１６８〜１７０℃（塩酸塩） 赤外吸収スペクトル 特徴的吸収（ｃｆｆＩ−”）
：３３６０．３２４０，３１５０，３０６０゜２９４０
．２７９０，２５８０，１６９０゜１６４０．１６２０ 核磁気共鳴吸収スペクトル（塩基）（重クロロボルム）
（δ＋ｐｐｍ）： ３４ （６Ｈ，ｓ 、 Ｃ２，ｓ ＣＨａ） 。
溶離液として溶出し、目的物を含む溶出液を集めて溶媒
を留去し、２，６−シメチルー４−（３’ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸３−メチルエステル５−β〜（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）エチルエステル２．ｓｏｇを得た。また必
要ならばクロロホルム中塩化水素を導入後、溶媒を留去
し、アセトンから再結晶することにより、塩酸塩を得る
。融点１６８〜１７０℃（塩酸塩） 赤外吸収スペクトル 特徴的吸収（ｃｆｆＩ−”）
：３３６０．３２４０，３１５０，３０６０゜２９４０
．２７９０，２５８０，１６９０゜１６４０．１６２０ 核磁気共鳴吸収スペクトル（塩基）（重クロロボルム）
（δ＋ｐｐｍ）： ３４ （６Ｈ，ｓ 、 Ｃ２，ｓ ＣＨａ） 。
６２ （２Ｈ，ｔ、、−ＣＨ２Ｎ＜）。
５０ （２Ｈ９Ｓ、 −ＣＨ２−Ｃ＠Ｈｓ） ＋６３
（３Ｈ，ｓ、−ＣＯＯＣＨ３） 。
（３Ｈ，ｓ、−ＣＯＯＣＨ３） 。
１７ （２Ｈ，ｔ、−ＣＯＯＣＨ２−）。
１７ （ＩＨ，ｓ、Ｃ４−Ｈ）。
１４ （Ｉ Ｈ，ｓ 、 ＞Ｎ−Ｈ）
（塩基）：Ｍ／ｅ＝４７９
〔発明の効果〕
本発明によれば、式ＣＩ）の対象ジエステルをそのピリ
ジン環の窒素原子を保護することなく直接式〔■〕の化
合物と反応させて、好収率で式（ＩＩＮ）の目的物を得
ることができ、しかもこのように式ＣＩ）の化合物の保
護、脱保護の必要がなく、工程が短縮化されて、工業的
に有利である。
ジン環の窒素原子を保護することなく直接式〔■〕の化
合物と反応させて、好収率で式（ＩＩＮ）の目的物を得
ることができ、しかもこのように式ＣＩ）の化合物の保
護、脱保護の必要がなく、工程が短縮化されて、工業的
に有利である。
出願人 株式会社 ワイ・アイ・シー代理人 弁理
士 小 島 隆 司
士 小 島 隆 司
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔 I 〕 で示される２，６−ジメチル−４−（３′−ニトロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジメチルエステルに式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔II〕 （式中Ｍは金属原子を示す） で示されるアルコラートを反応させることを特徴とする
式〔III〕で示される２，６−ジメチル−４−（３′−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸３−メチルエステル５−β−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステルまたはその塩
の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔II〕
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30708289A JPH02209866A (ja) | 1989-11-27 | 1989-11-27 | １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30708289A JPH02209866A (ja) | 1989-11-27 | 1989-11-27 | １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5300185A Division JPS61212561A (ja) | 1985-03-16 | 1985-03-16 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02209866A true JPH02209866A (ja) | 1990-08-21 |
| JPH0544943B2 JPH0544943B2 (ja) | 1993-07-07 |
Family
ID=17964820
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30708289A Granted JPH02209866A (ja) | 1989-11-27 | 1989-11-27 | １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02209866A (ja) |
-
1989
- 1989-11-27 JP JP30708289A patent/JPH02209866A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0544943B2 (ja) | 1993-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2995704B2 (ja) | 光学活性な１ｈ−３−アミノピロリジン化合物の製造法 | |
| JPH0733729A (ja) | Ｎ−シアノ−ｎ′−置換−アリールカルボキシイミダミド化合物の製造法 | |
| US5498711A (en) | Synthesis of 4,10-dinitro-2,6,8,12-tetraoxa-4,10-diazatetracyclo[5.5.0.05,903,11]dodecane | |
| SU1493104A3 (ru) | Способ получени 5-метилового-3 @ -(N-бензил-N-метиламино)-этилового эфира 2,6-диметил-4-(3Ъ-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его сол нокислой соли | |
| JPH02209866A (ja) | １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 | |
| JPH04211060A (ja) | ２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステルの新規製造方法 | |
| JPS61112056A (ja) | イミダゾ−ル誘導体及びその製法 | |
| TWI828777B (zh) | 合成氧基吡啶醯胺之方法 | |
| JPS61158962A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| JPS61212561A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 | |
| KR0142140B1 (ko) | 2-벤조일-3-아미노아크릴레이트 유도체의 제조방법 | |
| JPS5930704B2 (ja) | 新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製法 | |
| JPS62153278A (ja) | ４−アシルイソオキサゾ−ル誘導体の製造法 | |
| US4482561A (en) | Therapeutically effective piperidyl N-(4-quinolyl)-anthraniloyloxyalkanoates | |
| JPH03197459A (ja) | １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 | |
| JPH0426675A (ja) | １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 | |
| KR950009316B1 (ko) | 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| JPH07196612A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体及びそれを用いる１，４−ジヒドロピリジンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JPH07126251A (ja) | １、４−ジヒドロピリジンモノカルボン酸類の製造方法 | |
| KR810001130B1 (ko) | 4-피페리돈 유로체의 제조법 | |
| JP3013760B2 (ja) | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法 | |
| JPS6124568A (ja) | ジヒドロピリジンエステルの製造法 | |
| JPS61161263A (ja) | １，４−ジヒドロピリジンモノエステルモノカルボン酸の製造法 | |
| JPS6041074B2 (ja) | ３−メチル−３−（ｏ−メトキシフエノキシ）−ベンゾ−２，４−ジオキサシクロヘキサノンの製造法 | |
| JPS6136504B2 (ja) |