SU1493104A3 - Способ получени 5-метилового-3 @ -(N-бензил-N-метиламино)-этилового эфира 2,6-диметил-4-(3Ъ-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его сол нокислой соли - Google Patents

Способ получени 5-метилового-3 @ -(N-бензил-N-метиламино)-этилового эфира 2,6-диметил-4-(3Ъ-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его сол нокислой соли Download PDF

Info

Publication number
SU1493104A3
SU1493104A3 SU874202339A SU4202339A SU1493104A3 SU 1493104 A3 SU1493104 A3 SU 1493104A3 SU 874202339 A SU874202339 A SU 874202339A SU 4202339 A SU4202339 A SU 4202339A SU 1493104 A3 SU1493104 A3 SU 1493104A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
dimethyl
dihydropyridine
nitrophenyl
benzyl
methyl
Prior art date
Application number
SU874202339A
Other languages
English (en)
Inventor
Антончич Любо
Язбец Изток
Коцан Дарко
Кривец Ивана
Original Assignee
Лек Товарна Фармацевтских Ин@Кемичних Изделков, Н.Сол.О.(Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лек Товарна Фармацевтских Ин@Кемичних Изделков, Н.Сол.О.(Фирма) filed Critical Лек Товарна Фармацевтских Ин@Кемичних Изделков, Н.Сол.О.(Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1493104A3 publication Critical patent/SU1493104A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Abstract

Изобретение относитс  к гетероциклическим соединени м ,в частности, к получению 5-метилового-3β-(N-бензил-N-метиламино)-этилового эфира 2,6-диметил-4-(31-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его сол нокислой соли,  вл ющегос  цереьальным и коронарным вазодил тором. Цель - увеличение выхода целевого продукта и упрощение процесса. Получение целевого продукта ведут частичным гидролизом диметилового эфира 2,6-диметил-4-(31-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты водным раствором гидроокиси щелочного металла, такой как гидроокись NA, в присутствии инертного органического растворител , такого как метанол, при температуре кипени  реакционной смеси. Полученный эфир подвергают взаимодействию с N-(2-гидроксиэтил)-N-бензилметиламином в присутствии избытка N-(2-гидроксиэтил)-N-бензилметиламина и N, N1-дициклогексилкарбодиимида при 60-80°С. Целевой продукт выдел ют в виде основани  или его сол нокислой соли.

Description

Изобретение относитс  к области получени  гетероциклических соединений , в частности к усовершенствован ,снз
снзоос сооснг с%- х.
н ,.
ному способу получени  производного 1,4-дигидропиридина формулы
,снз
.
ом
или его cojiHHiiKucjini i соли,  р л ющс- гос  церебральным и коронарным ваэодил тором ,
Цель изобретени  - П(вьгшение вы- хода целевого продукта, а также упрощение процесса за счет исключени  стадий допсииштельноГ) очистки.
Пример 1. Получение 3-мети- лового эфира 2 ,6-диметил-4-(3-нитро- фенил)-1,4-дигидропиридинкарбоновой- 3,5 кислоты.
17,3 г (0,05 моль) диметилового эфира 2,6-диметил-4-(3 -нитрофенил)- 1,4 дигидропиридинди1 арбоновой-3,5 кислоты сусп(.1дируют в 280 мл метилового спирта, после чего приготовленную суспензию при перемешивании и комнатно температуре смешивают с раствором 15,9 г (0,4 моль) гидро- окиси натри  в 52 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при температуре ее кипени  с обратным холодильником. Затем реакционную смесь охлаждают, при пеоемр- шивании смешивают с 1050 л воды и фильтруют. Осадок представл ет собой исходное соединение, которое не встугшло во взаимодействие, а именно димети. ювый эфир 2 , 6-димeтил-4- (3 -нитр(.)фенил) - 1 ,4-дигидропиридин- дикарбоновой-3,5 кислоты. Прозрачный фильтрат смешивают с 1 г активиро- ва}1ного угл  и перемешивают в течение 30 мин при 50-60°С. Затем смесь охлаждают, активированный уголь отфильтровывают прибавлением 1 и. сол ной кислоты, фильтрат подкисл ют до рН 2,5, после чего образовавшийс  осадок отдел ют фильтрованием. Осадок доподнитсшьно дважды промыва- ют водой, примен   каждый раз по 15 мл последней. В результате получают 11 г (66%) чистого соединени . Температура плавлени  продукта составл ла 202-206 0. Брутто-формула C,,H,,N,0,
Молекул рный вес: 332.
ЯМР (ДМСО-dg) (f : 2,4 (6Н, S, C j-CHj), 3,b (ЗН, S, -COOCH), 5,1 (1Н, S, С4-Н), 9 (1Н, S, -N-H).
Получение гидрохлорида 5-метило- вого 3 /J (Н-Ьензил-М-метиламино)-этилового диэфира 2,6-диметил-4-(3- нитрофенил)-1,4-дигидропиридиндикар- бо 1овой-3,5 кислоты (гидрохлорид ни- кардипина).
Смесь 3,32 г (0,01 моль) 3-мети- лового эфира 2,6-диметил-4(3 -нитрофенил )- ,4-дигидропиридиндикарбоновой-3 ,5 кислоты, А,98 г Н-(2-окси- этил)-М-бенз1и1метиламина и 2,05 г Н,К -дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) ртеремешивают в течение 1 ч при температуре , лежаш,ей в интервале между 60 и 80 С. Затем реакционн то смесь смешивают с 16 мл хлороформа и три раза промывают водой, примен   каждый раз по 50 мл последней. Затем органический слой промывают еще 16 мл 10%-ного водного раствора сол ной кислоты и три раза водой, примен   каждый раз по 10 мл последней. Органический слой сушат над безводным сернокислым натрием, после чего растворитель упаривают в вакууме. Образовавшийс  осадок отфильтровывают, сушат в вакууме и перекристаллизовы- вают из ацетона. В результате получают 4,4 г (85,4%) указанного соединени  (гидрохлорида никардипина), Т.пл, 129-132 С - разложение.
I
Дл  вьщелени  основани  густую
масл нистую массу, получающуюс  при преобразовании реакционных компонентов , дополн ют 16 мл хтороформа и желаемый продукт ИЗОЛИРУЮТ в силика-, гельнохроматографической колонне (элю - ент:хлороформ-ацетон 20:1). Получаетс  чистый дл  анализа никардипин (основание) .
N и R (основание (DMSO-d)
СН
сГ: 2,21 (ЗН, S- ) СНз
2,36 (6Н, S, Сг,1 -СНз), 2,7 (2Н, t, ) N-CHj-), .3-, 5 (2Н, S, -СНа-С Ну), 3,7 (ЗН, S, -СОО-СНз) 4,2 (2Н, t, -СООСН -) 5,15 (1Н, S, С4-Н), 9,13 (1Н, S, : N-H).
Тонкослойна  хроматографи  по Мерку Силикагель пластины: R 0,85 (элюент этилацетат: метанол-аммиак 80:30:3).

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  5-метилового 3/5-(N-бeнзил-N-мeтилaминo)-этилового эфира 2,6-диметил-4-(3 -нитрофенил)- 1,4-дигидропирвдин-З,5-дикарбоновой кислоты формулы
    или его сол нокислой соли на основе
    1,А-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, отличающийс  тем, что, с целью увеличени  выхода целевого продукта и упрощени  процесса , в качестве производного диэфира 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты используют диметиловый эфир
    2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4- дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты , который частично гидролизуют водным раствором гидроокиси щелочного металла, такой как гидроокись натри , в присутствии инертного растворител , такого как метанол, при температуре кипени  реакционной смеси и полученный 3-метиловый эфир 2,6-диметил-А- (3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин- 3,5-дикйрбоновой кислоты формулы
    CHqOOC
    11 1
    н
    подвергают взаимодействию с N-(2- гидроксиэтил)-Ы-бензилметиламином форТ1улы
    СНз ОН-СНтгСНг С „
    в присутствии органического растворител , в качестве которого используют . избыток указанного выше Ы-(2-гидрок-. сиэтил)-Н-метилбензиламина и N,N - дициклогексилкарбо/щимида при 60-80 С и вьщел кгг целевой продукт в виде основани  или его сол нокислой соли.
SU874202339A 1985-05-21 1987-04-10 Способ получени 5-метилового-3 @ -(N-бензил-N-метиламино)-этилового эфира 2,6-диметил-4-(3Ъ-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его сол нокислой соли SU1493104A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
YU847/85A YU43409B (en) 1985-05-21 1985-05-21 Process for preparation 2-(n-benzile-n-methyl-amino)-ethyl methyl 2,6-dimethyl-4-(nitrophenyl)-1,4-dihydropiridine-3,5-dicarbooxilate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1493104A3 true SU1493104A3 (ru) 1989-07-07

Family

ID=25551689

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864027513A SU1419516A3 (ru) 1985-05-21 1986-05-20 Способ получени 5-метилового 3 @ -(N-бензил-N-метиламино)-этилового эфира 2,6-диметил-4-(3 @ -нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его сол нокислой соли
SU874202339A SU1493104A3 (ru) 1985-05-21 1987-04-10 Способ получени 5-метилового-3 @ -(N-бензил-N-метиламино)-этилового эфира 2,6-диметил-4-(3Ъ-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его сол нокислой соли

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864027513A SU1419516A3 (ru) 1985-05-21 1986-05-20 Способ получени 5-метилового 3 @ -(N-бензил-N-метиламино)-этилового эфира 2,6-диметил-4-(3 @ -нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его сол нокислой соли

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4769465A (ru)
EP (1) EP0202625B1 (ru)
JP (1) JPS6341459A (ru)
AT (1) ATE55122T1 (ru)
DD (1) DD247217A5 (ru)
DE (1) DE3673064D1 (ru)
DK (2) DK233686A (ru)
FI (1) FI83641C (ru)
PL (1) PL146201B1 (ru)
SI (1) SI8510847A8 (ru)
SU (2) SU1419516A3 (ru)
YU (1) YU43409B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3833893A1 (de) * 1988-10-05 1990-04-12 Bayer Ag Verwendung von basischen nitro-phenyl-dihydropyridin-amiden als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung ueber neue zwischenprodukte
DE4041814A1 (de) * 1990-12-24 1992-07-02 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur herstellung von dihydrophyridincarbonsaeuren
JP3286645B2 (ja) * 1993-03-26 2002-05-27 メルシャン株式会社 光学活性１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその製造方法
US7585978B2 (en) * 2006-11-28 2009-09-08 Navinta Llc Processes of manufacturing substituted-1,4-dihydropyridines, improved aqueous solutions thereof, and processes of manufacturing the solutions
ES2332168B1 (es) * 2008-04-30 2010-10-27 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) (75%) Forma pseudopolimorfica de hidrocloruro de nicardipina, procedimiento para su preparacion y formulacion que la contiene.
CN113072483A (zh) * 2021-03-30 2021-07-06 济南良福精合医药科技有限公司 盐酸尼卡地平的精制方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3996234A (en) * 1972-04-18 1976-12-07 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters
US3974275A (en) * 1972-04-18 1976-08-10 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters useful as coronary vessel dilators and anti-hypertensives
DE2218644C3 (de) * 1972-04-18 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
JPS5930704B2 (ja) * 1973-02-20 1984-07-28 山之内製薬株式会社 新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製法
US4483985A (en) * 1978-10-31 1984-11-20 Bayer Aktiengesellschaft Production of 1,4-dihydropyridinecarboxylic acids
US4285955A (en) * 1978-10-31 1981-08-25 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridinecarboxylic acids
DE2847236A1 (de) * 1978-10-31 1980-05-14 Bayer Ag Neue dihydropyridine mit substituierten estergruppierungen, mehrer verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2847237A1 (de) * 1978-10-31 1980-05-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydropyridincarbonsaeuren sowie ihre verwendung als arzneimittel
JPS59137461A (ja) * 1983-01-27 1984-08-07 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
ZA848907B (en) * 1983-11-16 1985-06-26 Ciba Geigy Ag Novel amide compounds
US4672068A (en) * 1984-05-04 1987-06-09 Fujirebio Kabushiki Kaisha Antihypertensive 1,4-dihydropyridines having a conjugated ester
JPS6124567A (ja) * 1984-07-13 1986-02-03 Taisho Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
JPS6124568A (ja) * 1984-07-13 1986-02-03 Taisho Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジンエステルの製造法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journ. of Heterocyclyc. Chem 12, 363, 1975. Chem. Pharm. Bull, 27(6), 1426- 1440, 1978, 28(9), 2809-2812, 1980. Патент DE № 2407115, кл. С 07 D 211/90, опублик. 1979. *

Also Published As

Publication number Publication date
DK8602336A (ru) 1986-11-22
SI8510847A8 (en) 1996-04-30
SU1419516A3 (ru) 1988-08-23
DD247217A5 (de) 1987-07-01
FI862111A0 (fi) 1986-05-20
EP0202625B1 (de) 1990-08-01
DK233686A (da) 1986-11-22
FI83641B (fi) 1991-04-30
EP0202625A3 (en) 1987-07-01
FI83641C (fi) 1991-08-12
JPS6341459A (ja) 1988-02-22
ATE55122T1 (de) 1990-08-15
EP0202625A2 (de) 1986-11-26
YU84785A (en) 1987-12-31
DE3673064D1 (de) 1990-09-06
YU43409B (en) 1989-06-30
FI862111A (fi) 1986-11-22
US4769465A (en) 1988-09-06
PL146201B1 (en) 1989-01-31
JPH0521105B2 (ru) 1993-03-23
DK233686D0 (da) 1986-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU575025A3 (ru) Способ получени 4-арил-1,4-дигидропиридинов или их солей
IE57715B1 (en) Asymmetrical diesters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid
SU510999A3 (ru) Способ получени (метоксиметил-фурилметил)6,7-бензоморфанов илиморфинанов
SU1493104A3 (ru) Способ получени 5-метилового-3 @ -(N-бензил-N-метиламино)-этилового эфира 2,6-диметил-4-(3Ъ-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его сол нокислой соли
US4600778A (en) Process for the preparation of 1,4-dihydropyridinedicarboxylic esters
US5126457A (en) Process for the preparation of 1,4-dihydro-pyridine derivatives
EP0063359B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and processes for preparing the same
US4579859A (en) Vasodilating trinitratoalkyl esters of 2-cyano-1,4-dihydropyridines
US4226799A (en) α-Aminomethylene-β-formylaminopropionitrile and its manufacture
SU434654A3 (ru) Способ получения производных тропан-3-ола
US5216157A (en) 1,4,Dihydro-pyridine intermediates
SU419031A3 (ru) Способ получения сложных эфиров 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридил метил карбо ново и кислотыили их солей, или четвертичных солей
JPH04211060A (ja) ２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステルの新規製造方法
JPS6112663A (ja) 光学的に活性な１，４‐ジヒドロピリジン類の製造方法
RU1816282C (ru) Способ получени производных 2-аминоалкилтиометил-1,4-дигидропиридина или их энантиомеров
US4709026A (en) Ketosultams
HU195485B (en) Process for producing aromatic carboxylic acid derivatives and -carboxamide derivatives
US4923993A (en) Process for the preparation of 2-pyridinecarboxylic acid derivatives and 1-amino-1,4-dihydropyridine-2-carboxylic acid derivatives
US4482561A (en) Therapeutically effective piperidyl N-(4-quinolyl)-anthraniloyloxyalkanoates
KR950000215B1 (ko) 1,4-디하이드로 피리딘 유도체의 제조방법
JPH0670013B2 (ja) ３‐ニトロ‐ジヒドロピリジン類
US4849436A (en) 1,4-dihydropyridines
KR910001440B1 (ko) 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸메틸 2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 및 그의 염산염의 제조방법
US4162252A (en) Process for preparing 3-[(benzamidopiperid-1-yl)alkyl] indoles
JPS61194069A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体