KR910001440B1 - 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸메틸 2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 및 그의 염산염의 제조방법 - Google Patents
2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸메틸 2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 및 그의 염산염의 제조방법 Download PDFInfo
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내용 없음.
Description
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸메틸 2, 6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 및 그의 염산염의 신규 제조방법에 관한 것이다.
이 물질은 니카르디핀이라는 일반명으로 공지되어 있을뿐 아니라 YC-93으로 지정되어있다. 니카르디핀은 대뇌 및 관상 혈관 확장제이며, 특히 대뇌 부전증의 치료에 사용된다.
시간이 소모되는, 중간체와 최종 생성물의 크로마토그래피 정제 및 고-진공 분별증류 없이도 고수율 및 고순도로 목적 물질을 수득하는 기술적으로 용이한 방법으로 니카르디핀을 제조하는 것이 항상 요구되고 있다.
니카르디핀은 제일 먼저 독일 특허 2407115호 및 그에 상응하는 미합중국 특허 제3,985,758호에 특히 대뇌혈관 화장에 활성인 신규 물질로 보고 되었다. 이들 특허에는 도식 Ⅰ에 나타낸 바와 같이 니카르디핀을 합성하는 몇가지 방법이 설명되어 있다. 이 방법의 결점은 니카르디핀의 수율이 매우 낮다는 것이다. 그외에도, 고순도의 니카르디핀을 얻기 위해서는, 니카르디핀 및 그의 중간체를 컬럼크로마토그래피 또는 고진공 분별증류에 의해 정제해야만 한다. 니카르디핀의 매우 낮은 수율은 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸아세토아세테이트와 같은 중간체가 제조됨으로써 영향받는 것이며, 이는 무수매질중에서 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에탄올을 에틸아세토아세테이트와 반응시킴으로써 엄격한 경로로 10.5%의 매우 낮은 수율로 수득된다(M. Iwanami et. al., Chem. Pharm. Bull. 27(6), 1426∼1440(1979)). 독일 특허 제2407115호에 기재된 방법에 따라 수득된 니카르디핀의 수율은 2∼12%이다. 상기 독일 특허의 실시예 7에는 중간체 클로로에틸메틸 2, 6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5- 디카르복실레이트를 N-메틸벤질아민과 반응시킴으로써 중간체의 사용을 피하고 니카르디핀을 약 12%의 수율로 수득할 수 있는 가장 유리한 방법이 설명되어 있다.
[도식 1]
N-아릴- 또는 N-알킬-치환 디히드로피리딘 3, 5-디카르복실레이트가 알칼리 작용하에 쉽게 분해되어 상응하는 디히드로피리딘-모노카르복실산으로 전환된다는 것은 공지이다(A. Sausins et. al., Khim. Geterocikl. Soedin., 2, 272(1978)). N-아릴- 및 N-알킬-치환 디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트의 용이한 알칼리 가수분해와는 반대로, N-비치환 디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트는 상응하는 디카르복실산의 모노에스테르로 전혀 가수분해되지 않거나 매우 적은 정도로만 가수분해 된다(N. Eisner et. al., Chem. Rev. 72, 1, 4(1972) 또는 B. Loev et al., J. Heterocyclic Chem. 12, 363(1975)). 엠. 이와나미 등(Chem. Pharm. Bull. 27(6), 1426∼1440(1979)) 및 티. 시바누마(Chem. Pharm. Bull., 28(9) 2809∼2812(1980))에 보고된 바와 같이 하기의 도식 Ⅱ에 나타낸 방법에 의해 더 바람직한 부분 가수분해가 수행될 수 있다.
이 방법에서는, 에톡시메틸기를 디히드로피리딘 디카르복실레이트 핵의 1위치에 도입하여 디메틸 1-에톡시메틸-2, 6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트를 수득하고, 이를 약 2%의 물을 함유한 1-디메틸아미노-2-프로판올로 공지 방법에 의해 가수분해하여 상응하는 디카르복실산의 모노에스테르(수율 약 43%)를 수득한 후, 이어서 약가수분해하여 에톡시메틸기를 제거함으로써 3-메톡시카르보닐-2, 6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실산을 수득한다. 그러나 이 방법도 시간 소모적이며, 수율이 만족스럽지 않다.
놀랍게도, 디메틸 2, 6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트를 불활성 유기용매로 메탄올과 같은 저급 알콜 존재하에 실온 내지 반응 혼합물의 환류온도에서 수산화 리튬 또는 나트륨 수화물과 같은 알칼리수산화물의 수용액으로 부분 가수분해시킴으로써, 본 발명에 따른 니카르디핀의 합성에 주요 중간체로 사용되는 3-메톡시카르보닐-2, 6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실산을 제조할 수 있다는 것이 발견되었다. 알칼리 수산화물은 과량으로 사용된다.
이와 같은 용이하게 양호한 수율로 진행되는 출발 화합물, 즉 N-비치환 디히드로피리딘 디카르복실레이트의 부분 가수분해는, 공지 문헌에는 출발 디메틸 2, 6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트의 부분 가수분해가 전혀 일어나지 않는다고 기대되고 있기 때문에 공지 기술에 비해 놀랍고 예기치 않던 것이다. 본 발명의 니카르디핀 합성에 출발 화합물로 사용되는 디메틸 2, 6-디메틸-4-(m-니트로페닐) -1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트는 공지 물질이며, 3-니트로벤즈알데히드, 메틸아세토아세테이트 및 암모니아를 반응 혼합물의 환류온도에서 불활성 유기용매 존재하에 반응시킴으로써 한쯔쉬(Hantzsch)의 1, 4-디히드로피리딘 합성 방법에 의해 양호한 수율로 제조될 수 있다.
본 발명의 니카르디핀 합성의 제2주요 중간체는 하기 일반식(Ⅲ)의 N-(2-히드록시에틸)-N-벤질메틸아민 및 하기 일반식(Ⅳ)의 N-(2-할로에틸)-N-벤질메틸아민이다.
(식중, X는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 원자를 나타낸다).
N-(2-히드록시에틸)-N-벤질메틸아민은 공지 화합물이며, 문헌(J. Am. Chem. Soc. 76, 4920∼23, 1954)에 기재되어 있다.
이 화합물을 티오닐클로라이드와 반응시키면 양호한 수율로 N-(2-클로로에틸)-N-벤질-메틸아민이 수득된다. 이 화합물은 또한 N-벤질-메틸아민을 1-브로모-2-클로로에탄과 반응시킴으로써 제조될 수 있으나, 수율이 좋지 않고, 부산물로 형성된 이량성 1, 2-비스(N-벤질메틸아미노)에탄올 크로마토그래피에 의해 분리해야만 한다.
본 발명에 따라, 주요 중간체 화합물, 즉 하기 일반식
의 3-메톡시카르보닐-2, 6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실산을 a) 유기용매 존재 또는 부재하 및 축합제로 N, N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 존재하에 25∼120℃에서 하기 일반식
의 N-(2-히드록시에틸)-N-벤질메틸아민과 반응시키거나, b) 불활성 유기용매 존재하 및 양자 수용체로서의 유기 또는 무기염기 존재하에 25∼140℃의 온도에서 하기 일반식
(식중, X는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐이다)의 N-(2-할로에틸)-N-벤질메틸아민과 반응시켜 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸메틸 2, 6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트를 수득하고, 이를 공지 방법에 의해 그의 염산염(니카르티핀 히드로클로라이드)으로 전환시킬수 있다.
이 화합물은 상술한 독일 특허 및 엠. 이와나미 등의 문헌(Chem. Pharm. Bull. 27(6) 1426∼1440(1979))에 보고된 바와 같이 융점, IR 스펙트럼 및 X-선 회절패턴이 서로 다른 2개의 결정형(알파형 및 베타형)으로 분리될 수 있다.
n-부탄올과 같은 저급 알콜이 불활성 용매로 사용될 수 있으며, 트리에틸아민과 같은 무기 또는 유기염기가 양자 수용체로 사용될 수 있다.
니카르디핀 히드로클로라이드의 수율은 출발 물질에 대해 a) 방법은 46%이고 b) 방법은 29%이다.
본 발명의 방법은 도식 Ⅲ에 나타낸다.
이 도식에는, 중간체 3-메톡시카르보닐-2, 6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실산을 1-브로모-2-클로로에탄과 반응시키는 또 다른 방법이 기재되어 있다. 그러나, 이 방법은 수율이 낮으며, 이량성 부산물 1,2-비스(N-벤질메틸아미노)에탄올 크로마토그래피에 의해 분리해야만 한다. 수득된 클로로에틸메틸 2, 6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트는 독일 특허 제2407115호(실시예 7)에 기재된 방법에 의해 니카르디핀 또는 그의 염산염으로 전환될 수있다.
바람직하지 못한 결과를 나타내는 출발 화합물과 1-브로모-2-클로로에탄과의 반응은 단지 설명을 위해 도시하였다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에 의해 더욱 상세히 설명된다.
[실시예 1]
a) N-(2-클로로에틸)-N-벤질메틸아민
Ⅰ. 클로로포름(100㎖)에 용해시킨 N-(2-히드록시에틸)-N-벤질메틸아민(16.5g, 0.1몰)의 용액에 실온에서 교반하 및 습기를 제거하면서 티오닐클로라이드(13g, 0.11몰)를 가한다. 반응 혼합물을 환류온도로 가열하고, 이 온도에서 30분 이상 교반한다. 반응 혼합물을 10% NaHCO3수용액(3×200㎖) 및 물(2×200㎖)로 세척한다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 건조제를 제거하고, 여과액을 증발 건조시킨다.
따라서 유성 잔류물 형태의 표제 화합물(14.3g, 78%)가 수득된다.
실험식 : C10H14NCl
분자량 : 183
Ⅱ. 톨루엔(100㎖)에 용해시킨 N-벤질메틸아민(12.1g, 0.1몰), 1-브로모-2-클로로에탄(14.3g, 0.1몰), 및 트리에틸아민(14g, 0.14몰)의 용액을 반응 혼합물의 환류온도에서 4시간동안 교반한다. 유기용매를 증발시키고, 유성 잔류물을 소량의 에틸아세테이트/메탄올/암모니아(80 : 30 : 3) 혼합물에 용해시키고, 실리카겔 컬럼(4×35cm)에 크로마토그래피하여 수득된 두 생성물을 분리한다. 따라서, 유성 물질인 N-(2-클로로에틸)-N-벤질메틸아민(2g, 10.9%) 및 이량성 1, 2-비스-(N-벤질메틸아미노)에탄(4g, 14.9%)가 수득된다.
실험식 : C10H14NCl
분자량 : 183
b) 3-메톡시카르보닐-2, 6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실산 디메틸 2, 6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5 디카르복실레이트(17.3g, 0.05몰)를 메탄올(280㎖)에 현탁시키고, 물(52㎖)에 용해시킨 NaOH(15.9g, 0.4몰) 용액을 실온에서 교반하에 가한다. 반응 혼합물을 환류온도에서 5시간동안 교반하여 냉각시키고, 교반하에 물(1050㎖)을 가한 후, 생성 혼합물을 여과한다. 침전물은 미반응 출발 화합물, 즉 디메틸 2, 6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트이다. 맑은 여과액에 활성탄(1g)을 가하고, 혼합물을 50∼60℃에서 30분간 교반한다. 냉각시킨 후, 활성탄을 여과 제거하고, 여과액을 pH 2.5가 되도록 1n HCl로 산성화한후, 침전물을 여과하고, 물(2×15㎖)로 세척함으로써 순수한 표제 화합물(11g, 66%)을 수득한다.
융점 202∼206℃
실험식 : C16H16N2O6
분자량 : 332
c) 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸메틸 2, 6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 히드로클로라이드(니카르디핀 히드로클로라이드)
A) N-(2-클로로에틸)-N-벤질메틸아민(1.83g, 0.01몰) 및 트리에틸아민(1.41g, 0.014몰)을 n-부탄올(60㎖)에 용해시켜 2시간동안 120℃로 가열한다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸메틸 2, 6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트(니카르디핀-염기)를 함유한 유성 잔류물을 수득한다.
수득된 유성 잔류물을 클로로포름(22.2㎖)에 용해시키고, 10% 염산(16.0㎖) 및 물(3×10㎖)으로 세척한다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 감압하 증발시킨다. 유성 잔류물을 에틸아세테이트(17㎖)에 용해시키고, 0℃에서 2시간동안 교반한다. 분리된 침전물을 여과 제거하고, 진공 건조시킨 후, 아세톤으로 재결정함으로써 목적하는 니카르디핀 히드로클로라이드(3.6g, 70.0%)를 수득한다.
융점 129∼132℃(분해).
히드로클로라이드 :
실험식 : C26H30N3O6Cl
분자량 : 515
B) 3-메톡시카르보닐-2, 6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실산(3.32g, 0.01몰), N-(2-히드록시에틸)-N-벤질-메틸아민(4.98g) 및 N, N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC)(2.05g)의 혼합물을 60∼80℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 클로로포름(16㎖)을 가하고, 혼합물을 물(3×50㎖)로 세척한다. 유기층을 10% HCl 수용액(16㎖) 및 물(3×10㎖)로 세척한다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공 증발시킨다. 유성 잔류물을 에틸아세테이트(18㎖)에 용해시키고, 0℃에서 2시간동안 교반한다. 침전물을 여과 제거하고, 진공 건조시킨 후, 아세톤으로 재결정함으로써 표제 화합물 니카르디핀 히드로클로라이드(4.4g, 85.4%)를 수득한다.
[실시예 2]
클로로에틸메틸 2, 6-디메틸-4-(m-니트로페닐-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트
3-메톡시카르보닐-2, 6-디메틸-4-(m-니트로페틸)-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실산(3.32g, 0.01몰), 1-브로모-2-클로로에탄(1.43g, 0.01몰) 및 트리에틸아민(1.01g, 0.01몰)의 혼합물을 120℃에서 8시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트/메탄올/암모니아(80 : 30 : 3)의 혼합물에 용해시키고, 실리카겔 컬럼(2×35cm)에 크로마토그래피 함으로써 유성 물질인 클로로에틸메틸 2, 6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트(0.75g, 19.8%) 및 이량성 에틸렌글리콜-디-/2, 6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-5-메톡시카르보닐-1, 4-디히드로피리딜-3/디카르복실레이트(0.1g, 1.5%)를 수득한다.
실험식 : C18H19CIN2O6
분자량 : 394
표제 화합물은 독일 특허 제2407115호(실시예 7)에 따라 니카르디핀 및 그의 염산염으로 전환될 수 있다.
Claims (2)
- 디메틸 2, 6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트를 불활성 유기용매로서 메탄올과 같은 저급 알콜 존재하에 실온 내지 반응 혼합물의 환류온도에서 알칼리 수산화물 수용액으로 부분 가수분해하여 하기 일반식(Ⅱ)의 3-메톡시카르보닐-2, 6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실산을 수득하고, 이를 유기용매 존재 또는 부재하 및 N, N'-디시클로헥실카르보디이미드 존재하에 25∼120℃의 온도에서 하기 일반식(Ⅲ)의 N-(2-히드록시에틸)-N-벤질메틸아민과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸메틸 2, 6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 및 그의 염산염의 제조방법.
- 디메틸 2, 6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트를 불활성 유기용매로서 메탄올과 같은 저급 알콜 존재하에 실온 내지 반응 혼합물의 환류온도에서 알칼리 수산화물 수용액으로 부분 가수분해하여 하기 일반식(Ⅱ)의 3-메톡시카르보닐-2, 6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-5-카르복실산을 수득하고, 이를 불활성 유기용매로서 n-부탄올과 같은 저급 알콜 존재하 및 양자 수용체로서 트리에틸아민과 같은 유기염기 존재하에 25∼140℃의 온도에서 하기 일반식(Ⅳ)의 N-(2-할로에틸)-N-벤질-메틸아민과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식( I )의 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에 틸메틸 2, 6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 및 그의 염산염의 제조방법.
(식중, X는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐이다).
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| KR1019860005149A KR910001440B1 (ko) | 1986-06-26 | 1986-06-26 | 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸메틸 2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 및 그의 염산염의 제조방법 |
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