JPH03197459A - １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
１，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法Info
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- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、強力な降圧作用、血管拡張作用等の薬理作用
を有し、かつその薬理作用が、長時間持続するという特
徴を持つ、１，４−ジヒドロピリジンの誘導体の新規な
製造法に関する。
を有し、かつその薬理作用が、長時間持続するという特
徴を持つ、１，４−ジヒドロピリジンの誘導体の新規な
製造法に関する。
［従来の技術］
従来１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法として
は下記のような種々の方法が知られていＣＨ３Ｃ＝ＣＨ
Ｃ００Ｒａ （ＩＩ［） Ｈ２ 式（Ｉ）で示される２−（］′−二トロペンジリデン）
デアト酢酸エステルと式（ｎ）で示されるアセト酢酸エ
ステルにアンモニア又は炭酸水素アンモニウムを反応さ
せることにより次式（ＩＶ）（式中、Ｒ６とＲ７は一方
がメチル基であり他方は２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ル）アミノエチル基を意味する。）の化合物を得る方法
。
は下記のような種々の方法が知られていＣＨ３Ｃ＝ＣＨ
Ｃ００Ｒａ （ＩＩ［） Ｈ２ 式（Ｉ）で示される２−（］′−二トロペンジリデン）
デアト酢酸エステルと式（ｎ）で示されるアセト酢酸エ
ステルにアンモニア又は炭酸水素アンモニウムを反応さ
せることにより次式（ＩＶ）（式中、Ｒ６とＲ７は一方
がメチル基であり他方は２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ル）アミノエチル基を意味する。）の化合物を得る方法
。
０
次式（Ｖ）
Ｈ
又は、式（Ｉ）の化合物と式（ｍ）で示されるβアミノ
クロトン酸エステルを反応させることにより式（ＩＶｉ
［式中、Ｒ６とＲ８は一方がメチル基であり他方は
２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノエチル基を意
味する。］の化合物を得１（ （式中Ｘはハロゲンを表す）で示される１、４ジヒドロ
ピリジン誘導体とＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミンを反
応させ式（ＶＩ） （２）特公昭５６−１１７０２号公報に記載されている
方法 １ て表される化合物を得る方法。
クロトン酸エステルを反応させることにより式（ＩＶｉ
［式中、Ｒ６とＲ８は一方がメチル基であり他方は
２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノエチル基を意
味する。］の化合物を得１（ （式中Ｘはハロゲンを表す）で示される１、４ジヒドロ
ピリジン誘導体とＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミンを反
応させ式（ＶＩ） （２）特公昭５６−１１７０２号公報に記載されている
方法 １ て表される化合物を得る方法。
［発明が解決しようとする問題点］
２
しかし、従来の技術は種々の置換基を有する医薬品とし
ての１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法としては
必ずしも満足できる結果を与えない。多くの場合、副反
応が起きるため、高い純度を要求される医薬品の製造に
当たっては、繁雑な精製手段が必要とされ経済的、工業
的に問題がある。そこで、安価な原料より１，４−ジヒ
ドロピリジン誘導体が高収率で得られる製造方法が求め
られる。
ての１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法としては
必ずしも満足できる結果を与えない。多くの場合、副反
応が起きるため、高い純度を要求される医薬品の製造に
当たっては、繁雑な精製手段が必要とされ経済的、工業
的に問題がある。そこで、安価な原料より１，４−ジヒ
ドロピリジン誘導体が高収率で得られる製造方法が求め
られる。
［問題点を解決するための手段］
本発明者らは、従来の欠点を克服すべく鋭意検討した結
果、３位に活性エステルを導入した新規化合物を高い選
択性でエステル交換をすることにより１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体を得ることを見出し、本発明に到達した
ものである。すなわち本発明は、次式（■） で示される３−ニトロベンズアルデヒドと次式（） ％式％（） ［式中、Ｒ１は ａ） 式−０（ＣＨ２） 、 Ｒ２の
基を表し、Ｒ２は置換又は未置換のフェニル基、トリフ
ルオロメチル基、トリブロモメチル基、トリクロロメチ
ル基、エチニル基、ビニル基、シアノ基又はアセチル基
を表し、ｎは０又は１を表すか又は、 ｂ） 式−３Ｒ３の基を表し、ここでＲ３は置換又は未
置換のフェニル基、置換または未置換のベンジル基又は
低級アルキル基を表す。］で表されるアセト酢酸エステ
ルと次式（ＩＸ） で表される３−アミノクロトン酸とを反応させて次式（
Ｘ） ＨＯ ４ −３ で示される１、４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−
（３−ｍ＝トロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボ
ン酸３−メチルエステル５−β（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）エチルエステル又はその塩の製造方法及び
次式（■）（式中、Ｒｏは前記と同じ）で表される１、
４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ｍ＝トロ
フェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸エステルを
形成させ、次いで、塩基の存在下２（Ｎ−ペンシル−Ｎ
−メチルアミノ）エタノールと反応させることを特徴と
する次式（Ｖｌ）ＨＯ で示される３−ニトロベンズアルデヒドと次式（） ％式％（） （式中、Ｒ４は前記と同じ）で表されるアセト酢酸エス
テルと次式（ＸＩ） ５ で表される３−アミノクロトン酸とを反応させて次式
（Ｘ■） ６ （式中、Ｒ１は前記と同じ）で表される１、４ジヒドロ
−２，６−シメチルー４＝（３−ｍ＝トロフェニル）−
３，５−ピリジンジカルボン酸エステルを形成させ、次
いで、塩基の存在下メタツルと反応させることを特徴と
する次式（ＶＩ）で示される１、４−ジヒドロ−２，６
−シメチルー４−（３−ｍ＝トロフェニル）−３，５−
ピリジンジカルボン酸３−メチルエステル−５−β−（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル又は
その塩の製造方法を提供するものである。
果、３位に活性エステルを導入した新規化合物を高い選
択性でエステル交換をすることにより１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体を得ることを見出し、本発明に到達した
ものである。すなわち本発明は、次式（■） で示される３−ニトロベンズアルデヒドと次式（） ％式％（） ［式中、Ｒ１は ａ） 式−０（ＣＨ２） 、 Ｒ２の
基を表し、Ｒ２は置換又は未置換のフェニル基、トリフ
ルオロメチル基、トリブロモメチル基、トリクロロメチ
ル基、エチニル基、ビニル基、シアノ基又はアセチル基
を表し、ｎは０又は１を表すか又は、 ｂ） 式−３Ｒ３の基を表し、ここでＲ３は置換又は未
置換のフェニル基、置換または未置換のベンジル基又は
低級アルキル基を表す。］で表されるアセト酢酸エステ
ルと次式（ＩＸ） で表される３−アミノクロトン酸とを反応させて次式（
Ｘ） ＨＯ ４ −３ で示される１、４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−
（３−ｍ＝トロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボ
ン酸３−メチルエステル５−β（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）エチルエステル又はその塩の製造方法及び
次式（■）（式中、Ｒｏは前記と同じ）で表される１、
４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ｍ＝トロ
フェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸エステルを
形成させ、次いで、塩基の存在下２（Ｎ−ペンシル−Ｎ
−メチルアミノ）エタノールと反応させることを特徴と
する次式（Ｖｌ）ＨＯ で示される３−ニトロベンズアルデヒドと次式（） ％式％（） （式中、Ｒ４は前記と同じ）で表されるアセト酢酸エス
テルと次式（ＸＩ） ５ で表される３−アミノクロトン酸とを反応させて次式
（Ｘ■） ６ （式中、Ｒ１は前記と同じ）で表される１、４ジヒドロ
−２，６−シメチルー４＝（３−ｍ＝トロフェニル）−
３，５−ピリジンジカルボン酸エステルを形成させ、次
いで、塩基の存在下メタツルと反応させることを特徴と
する次式（ＶＩ）で示される１、４−ジヒドロ−２，６
−シメチルー４−（３−ｍ＝トロフェニル）−３，５−
ピリジンジカルボン酸３−メチルエステル−５−β−（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル又は
その塩の製造方法を提供するものである。
本発明方法は次のごとくして実施される。
前記−殺伐（■）のアセト酢酸エステルとしては、アセ
ト酢酸４−ニトロベンジルエステル、アセト酢酸２，２
．２−トリフルオロエチルエステル、アセト酢酸２，２
．２−トリブロモエチルエステル、アセト酢酸２．．２
．２−）リクロロエチルエステル、アセト酢酸フェニル
エステル、アセト酢酸２−プロピニルエステル、アセト
酢酸アセトニルエステル、アセト酢酸２−シアノメチル
エステル、アセト酢酸アリルエステル、アセト酢酸エチ
ルチオエステル等の活性エステルを挙げることができる
。又、エステル交換反応で共存させる塩基としては、金
属ナトリウム、水素化ナトリウム、１，８−ジアザビシ
クロ［５，，４，Ｏコアーウンデセン、４−ジメチルア
ミノピリジン、カリウムｔ−ブトキサイドなどが挙げら
れる。
ト酢酸４−ニトロベンジルエステル、アセト酢酸２，２
．２−トリフルオロエチルエステル、アセト酢酸２，２
．２−トリブロモエチルエステル、アセト酢酸２．．２
．２−）リクロロエチルエステル、アセト酢酸フェニル
エステル、アセト酢酸２−プロピニルエステル、アセト
酢酸アセトニルエステル、アセト酢酸２−シアノメチル
エステル、アセト酢酸アリルエステル、アセト酢酸エチ
ルチオエステル等の活性エステルを挙げることができる
。又、エステル交換反応で共存させる塩基としては、金
属ナトリウム、水素化ナトリウム、１，８−ジアザビシ
クロ［５，，４，Ｏコアーウンデセン、４−ジメチルア
ミノピリジン、カリウムｔ−ブトキサイドなどが挙げら
れる。
８
（Ｘ）及び（Ｘ）より（ＶＩ）を製する場合は、次のよ
うな方法で実施することが出来る。
うな方法で実施することが出来る。
（Ｘ）を製するには、Ｈａｎｔｚｅｅｈ反応に従い（■
）、（■）及び（ＩＸ）の混合物をＴｏ−１００℃で１
、０−４．０時間撹拌する。
）、（■）及び（ＩＸ）の混合物をＴｏ−１００℃で１
、０−４．０時間撹拌する。
（Ｘ）より（ＶＩ）を製するには、（Ｘ）を２（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチル）エタノールアミン溶媒中で塩基の
存在下アルゴン置換し、室温又は５０−８０’Ｃで１．
Ｏ−５，０時間撹拌する。溶媒としてテトラハイドロ
フランを加えてもよい。
ンジル−Ｎ−メチル）エタノールアミン溶媒中で塩基の
存在下アルゴン置換し、室温又は５０−８０’Ｃで１．
Ｏ−５，０時間撹拌する。溶媒としてテトラハイドロ
フランを加えてもよい。
（Ｘ■）及び （ｘｎ）より（ＶＩ）を製する場合は、
次のような方法で実施されることが出来る。
次のような方法で実施されることが出来る。
（ｘｎ）を製するには、Ｈａｎｔｕｃｈ反応に従い（■
）、（■）及び（ＸＩ）の混合物を７０−１００℃で１
．０−４．０時間撹拌する。
）、（■）及び（ＸＩ）の混合物を７０−１００℃で１
．０−４．０時間撹拌する。
（ｘｎ）より（ＶＩ）を製するには、（ｘｎ）をメタノ
ール中で塩基の存在下アルゴン置換し、２時間−５日間
還流する。
ール中で塩基の存在下アルゴン置換し、２時間−５日間
還流する。
［発明の効果］
このように、本発明によると、高収率、高選択９
率で反応が進み分離精製も容易であり高純度の目的物を
与える。
与える。
以下実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発
明は下記実施例に制限されるものではない。
明は下記実施例に制限されるものではない。
参考例１
２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル ３−
アミノクロトン酸の合成・ アセト酢酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エ
チルエステル２５ｇのメタノール６ｍｌ溶液に、水冷下
アンモニアガスを６−７時間吹き込んだ。
アミノクロトン酸の合成・ アセト酢酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エ
チルエステル２５ｇのメタノール６ｍｌ溶液に、水冷下
アンモニアガスを６−７時間吹き込んだ。
固化した反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥後減圧下溶媒を留去し、淡
黄色結晶として２−（Ｎ−ベンジルＮ−メチルアミノ）
エチル ３−アミノクロトン酸２３．４ｇ（収率９４０
％）を得た。
水硫酸マグネシウムにて乾燥後減圧下溶媒を留去し、淡
黄色結晶として２−（Ｎ−ベンジルＮ−メチルアミノ）
エチル ３−アミノクロトン酸２３．４ｇ（収率９４０
％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ
１、９０（３Ｈ，ｓ、 Ｎ−ＣＩ５）
２、２８ （３Ｈ，３ＣＨ３）
２、６８ （２Ｈ，１、 Ｉ＝６．２Ｈ２，ＣＯ２ＣＨ
２ＣＬ Ｎ）０ ３゜５７ （２Ｈ，３ＣＨ２Ｐｈ） ４、２０ （２Ｈ，１、 ｔ＝６．２Ｈ２，ＣＯ２ＣＨ
２ＣＨ２Ｎ）４、５５ （１８，５ｖｉｎｙｌ−Ｈ）７
．３０ （５Ｈ，ｓ、ａｒｏｍａｔｉｃ−１（）Ｉ Ｒ
ｌ／ ４ｙ Ｃｍ−’ ３４ｆ）６ ３１１２ １６６＋、１６３６．１５６８
１１６８．９８４参考例２ アセト酢酸４−ニトロベンジルエステルの合成：４−ニ
トロベンジルアルコール１０ｇとトリエチルアミン０４
ｍ１のベンゼンｌ０ｍ１懸濁液に、ジケテン５．２０ｍ
１を加え室温で２時間撹拌した。反応液をＩＮ−塩酸、
飽和食塩水の順に洗浄し無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後減圧下溶媒を留去すれば、淡黄色結晶としてアセト酢
酸４−ニトロベンジルエステル１５．６ｇ （収率１０
０％）を得た。
２ＣＬ Ｎ）０ ３゜５７ （２Ｈ，３ＣＨ２Ｐｈ） ４、２０ （２Ｈ，１、 ｔ＝６．２Ｈ２，ＣＯ２ＣＨ
２ＣＨ２Ｎ）４、５５ （１８，５ｖｉｎｙｌ−Ｈ）７
．３０ （５Ｈ，ｓ、ａｒｏｍａｔｉｃ−１（）Ｉ Ｒ
ｌ／ ４ｙ Ｃｍ−’ ３４ｆ）６ ３１１２ １６６＋、１６３６．１５６８
１１６８．９８４参考例２ アセト酢酸４−ニトロベンジルエステルの合成：４−ニ
トロベンジルアルコール１０ｇとトリエチルアミン０４
ｍ１のベンゼンｌ０ｍ１懸濁液に、ジケテン５．２０ｍ
１を加え室温で２時間撹拌した。反応液をＩＮ−塩酸、
飽和食塩水の順に洗浄し無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後減圧下溶媒を留去すれば、淡黄色結晶としてアセト酢
酸４−ニトロベンジルエステル１５．６ｇ （収率１０
０％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ・
２、２８ （３Ｈ，ｈ、 Ｃｌ１３ Ｃｏ）３、５７
（２Ｈ，ｓ、 ＣＯＣＨ２ＣＯ□）５、２８（２Ｈ，ｓ
ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ）７、５３ （２Ｈ，ｄ、 ］＝８
．４Ｈ＋、 ａｒｏｍａｔｉｃ Ｃ２，４−Ｈ）８、２
３ （２Ｈ，ｄ、 Ｉ＝８．４Ｈ＋、 ａｒｏｍａｔｉ
ｃ Ｃ３、−Ｈ）シ二暫 Ｃｍ １ １７４８ １７１７ １５２２．１３５０ １１７１参
考例３ アセト酢酸Ｓ−エチルチオエステルの合成エタンチオー
ル４．２０ｇとトリエチルアミン０．４ｍｌの混合物に
、水冷下ジケテン５．６７ｇを加え室温で１６時間撹拌
した。反応液中のトリエチルアミンを減圧下留去すれば
、淡黄色液体としてアセト酢酸Ｓ−エチルチオエステル
９．８７ｇ （収率１００％）を得た。
（２Ｈ，ｓ、 ＣＯＣＨ２ＣＯ□）５、２８（２Ｈ，ｓ
ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ）７、５３ （２Ｈ，ｄ、 ］＝８
．４Ｈ＋、 ａｒｏｍａｔｉｃ Ｃ２，４−Ｈ）８、２
３ （２Ｈ，ｄ、 Ｉ＝８．４Ｈ＋、 ａｒｏｍａｔｉ
ｃ Ｃ３、−Ｈ）シ二暫 Ｃｍ １ １７４８ １７１７ １５２２．１３５０ １１７１参
考例３ アセト酢酸Ｓ−エチルチオエステルの合成エタンチオー
ル４．２０ｇとトリエチルアミン０．４ｍｌの混合物に
、水冷下ジケテン５．６７ｇを加え室温で１６時間撹拌
した。反応液中のトリエチルアミンを減圧下留去すれば
、淡黄色液体としてアセト酢酸Ｓ−エチルチオエステル
９．８７ｇ （収率１００％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２ ）δ：
１、２８ （３Ｈ，ｔ、 Ｉ・７．５８２．３−ＣＩ（
２ＣＬ ）２、２７ （３Ｈ，ｓ、 ＣＬ Ｃ０）２、
９４ （２Ｈ，ｑ、 ］＝７．５１１２．５−Ｃ１１２
ＣＨ３）３、６７ （２Ｈ，ｓ、 ＣＯＣＨ２ＣＯ２）
参考例４ アセト酢酸２−プロピニルエステルの合成Ｒ １ ２ ２−プロビニルアルコール２６７ｇの塩化メチレン２５
ｍ１溶液に、アルゴン置換下トリエチルアミン１滴及び
ジケテン４．Ｏｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液を加え室温
で１８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、更に
減圧蒸留（ｂ、 ｐ、 ７１−７２°Ｃ／１．５ｍｍＨ
ｇ）にて精製し、無色液体としてアセト酢酸２−プロピ
ニルエステル５．４ｇ（収率８１．０％）を得た。
２ＣＬ ）２、２７ （３Ｈ，ｓ、 ＣＬ Ｃ０）２、
９４ （２Ｈ，ｑ、 ］＝７．５１１２．５−Ｃ１１２
ＣＨ３）３、６７ （２Ｈ，ｓ、 ＣＯＣＨ２ＣＯ２）
参考例４ アセト酢酸２−プロピニルエステルの合成Ｒ １ ２ ２−プロビニルアルコール２６７ｇの塩化メチレン２５
ｍ１溶液に、アルゴン置換下トリエチルアミン１滴及び
ジケテン４．Ｏｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液を加え室温
で１８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、更に
減圧蒸留（ｂ、 ｐ、 ７１−７２°Ｃ／１．５ｍｍＨ
ｇ）にて精製し、無色液体としてアセト酢酸２−プロピ
ニルエステル５．４ｇ（収率８１．０％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２ ）δ：
２、 Ｈ（３Ｈ，ｓ、 ＣＨ３Ｃｏ）
２、５３ （ＩＨ，１、 ｌ＝２．４Ｈｚ、 Ｃ三Ｃ
）［）３、５１ （２Ｈ，ｈ、 Ｃ０Ｃ）１２ Ｃｏ□
）４、７５ （２Ｈ，ｄ、 ］＝２．４Ｈｚ、 ＣＯ２
ＣＨ２Ｃ−Ｅ ＣＨ）Ｉ Ｒシ：：：’ａｍ ’ ３２９０２］３２１７５０１７１７１３６５．１３１９
１２７４１１５１１（１３３ 参考例５ アセト酢酸フェニルエステルの合成： フェノール４．４７ｇの塩化メチレン２５ｍ１溶液にア
ルゴン置換下トリエチルアミン１滴及びジケテン３ ４．０ｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液を加え室温で１４時
間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した残渣にベンゼン−
石油エーテル混液を加え水冷下撹拌し、析出する結晶を
濾取した後乾燥し、無色結晶としてアセト酢酸フェニル
エステル３．０ｇ（収率３５．４％）を得た。
）［）３、５１ （２Ｈ，ｈ、 Ｃ０Ｃ）１２ Ｃｏ□
）４、７５ （２Ｈ，ｄ、 ］＝２．４Ｈｚ、 ＣＯ２
ＣＨ２Ｃ−Ｅ ＣＨ）Ｉ Ｒシ：：：’ａｍ ’ ３２９０２］３２１７５０１７１７１３６５．１３１９
１２７４１１５１１（１３３ 参考例５ アセト酢酸フェニルエステルの合成： フェノール４．４７ｇの塩化メチレン２５ｍ１溶液にア
ルゴン置換下トリエチルアミン１滴及びジケテン３ ４．０ｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液を加え室温で１４時
間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した残渣にベンゼン−
石油エーテル混液を加え水冷下撹拌し、析出する結晶を
濾取した後乾燥し、無色結晶としてアセト酢酸フェニル
エステル３．０ｇ（収率３５．４％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：
２、３５ （３Ｈ，ｈ、 ＣＬ Ｃ０）３、６９ （２
Ｈ，ｓ、 ＣＯＣＨ２ＣＯ２）６、８Ｓ−１，４１（５
ｔ（、ｌＩ１、 ｚ＋ｏｍａＮｃ−Ｈ）ＩＲシ二２−ｃ
ｍ−’ １７６５１７１７１５９３１４１２１３２５１１３７参
考例６ アセト酢酸２，２．２−トリフルオロエチルエステルの
合成： ２．２．２−トリフルオロエタノール１０． ｏｇの塩
化メチレン４０ｍ１溶液に、アルゴン置換下トリエチル
アミン［１，２ｍｌ及びジケテン１１．８１ｇを加え１
６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、更に減４ 圧蒸留（ｂ、 ｐ、 ７３−７４°Ｃ／２１ｍｍＨｇ）
にて精製し、無色液体としてアセト酢酸２，２．２４リ
フルオロエチルエステル１４．６ｇ（収率７９，４％）
を得た。
Ｈ，ｓ、 ＣＯＣＨ２ＣＯ２）６、８Ｓ−１，４１（５
ｔ（、ｌＩ１、 ｚ＋ｏｍａＮｃ−Ｈ）ＩＲシ二２−ｃ
ｍ−’ １７６５１７１７１５９３１４１２１３２５１１３７参
考例６ アセト酢酸２，２．２−トリフルオロエチルエステルの
合成： ２．２．２−トリフルオロエタノール１０． ｏｇの塩
化メチレン４０ｍ１溶液に、アルゴン置換下トリエチル
アミン［１，２ｍｌ及びジケテン１１．８１ｇを加え１
６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、更に減４ 圧蒸留（ｂ、 ｐ、 ７３−７４°Ｃ／２１ｍｍＨｇ）
にて精製し、無色液体としてアセト酢酸２，２．２４リ
フルオロエチルエステル１４．６ｇ（収率７９，４％）
を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：
２、２９ （３Ｈ，ｓ、 ＣＨ３Ｃｏ）３、５８ （２
Ｈ，ｈ、 ＣＯＣＨ２ＣＯ２）４、５４ （２Ｈ，Ｑ、
Ｊ：８．４Ｈ２，ＣＯ２ＣＨ２ＣＦ３ ）ＩＲシ品；
：’ｃｍ−１ １７７１１７２５１４］９１２８６１１７０参考例７ アセト酢酸アセトニルエステルの合成：アセトール５．
４１ｇの塩化メチレン３０ｍ１溶液に、アルゴン置換下
トリエチルアミン０．２ｍｌ及びジケテン６．１４ｇを
加え室温で３．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し
た後、更に減圧蒸留（ｂ、 ｐ、 １１０°Ｃ／１．０
ｍｍＨｇ）にて精製し、淡黄色液体としてアセト酢酸ア
セトニルエステル６．２４ｇ（収率５４．０％）を得た
。
Ｈ，ｈ、 ＣＯＣＨ２ＣＯ２）４、５４ （２Ｈ，Ｑ、
Ｊ：８．４Ｈ２，ＣＯ２ＣＨ２ＣＦ３ ）ＩＲシ品；
：’ｃｍ−１ １７７１１７２５１４］９１２８６１１７０参考例７ アセト酢酸アセトニルエステルの合成：アセトール５．
４１ｇの塩化メチレン３０ｍ１溶液に、アルゴン置換下
トリエチルアミン０．２ｍｌ及びジケテン６．１４ｇを
加え室温で３．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し
た後、更に減圧蒸留（ｂ、 ｐ、 １１０°Ｃ／１．０
ｍｍＨｇ）にて精製し、淡黄色液体としてアセト酢酸ア
セトニルエステル６．２４ｇ（収率５４．０％）を得た
。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２ ） δ：
５
２、１８ （３Ｂ、 Ｓ、 Ｃｏ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３）
２、３３ （３Ｈ，ｓ、 ＣＬ ＣＯＣＨ２Ｃ０９）３
、５８ （２Ｈ，ｓ、 ＣＨ３ＣＯＣＨ２Ｃｏ□）４、
７２ （２Ｈ，Ｓ、 ＣＯ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３）ＩＲν
：、ニー“ｃｍ ’ １７３６ １４２５ １３６５ １３２３ １２７８．
１１５１実施例１ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４（３′−二ト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メチ
ルエステル５−（４′−二トロベンジル）エステルの合
成： ３−ニトロベンズアルデヒド ３．３１１ｇ、アセト酢
酸４−ニトロベンジルエステル ５．３２ｇ、及び３−
アミノクロトン酸メチル ２．５８ｇの混合物を１００
００で４時間攪拌した。反応混合物をメタノールで結晶
化し、更にメタノール−クロロホルムにて再結晶し、淡
黄色粉末品の１，４−ジヒドロ−２゜６−シメチルー４
−（３”−ニトロフェニル）３．５−ピリジンジカルボ
ン酸３−メチルエステ６ ル５−（４−ｍ＝トロベンジル）エステル６．９７ｇ（
収率６６．５％）を得た。
２、３３ （３Ｈ，ｓ、 ＣＬ ＣＯＣＨ２Ｃ０９）３
、５８ （２Ｈ，ｓ、 ＣＨ３ＣＯＣＨ２Ｃｏ□）４、
７２ （２Ｈ，Ｓ、 ＣＯ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３）ＩＲν
：、ニー“ｃｍ ’ １７３６ １４２５ １３６５ １３２３ １２７８．
１１５１実施例１ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４（３′−二ト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メチ
ルエステル５−（４′−二トロベンジル）エステルの合
成： ３−ニトロベンズアルデヒド ３．３１１ｇ、アセト酢
酸４−ニトロベンジルエステル ５．３２ｇ、及び３−
アミノクロトン酸メチル ２．５８ｇの混合物を１００
００で４時間攪拌した。反応混合物をメタノールで結晶
化し、更にメタノール−クロロホルムにて再結晶し、淡
黄色粉末品の１，４−ジヒドロ−２゜６−シメチルー４
−（３”−ニトロフェニル）３．５−ピリジンジカルボ
ン酸３−メチルエステ６ ル５−（４−ｍ＝トロベンジル）エステル６．９７ｇ（
収率６６．５％）を得た。
ｍ ｐ １８３−１８６°Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３＋Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ ６ ）Ｂ２
．３６．２．４０（３ＨＸ２ 、ｓＸ２．２．６−ＣＢ
５）３、６５ （３Ｈ，３Ｃｏ□Ｃ１（３）５、１５（
ＩＮ、 Ｓ、 ４−Ｈ１１ ５、１８（２Ｈ，ＡＢＱ、 ＣＢ２ Ｐｈ）７、２９
−８．１９ （８Ｈ，ｍ、 ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）Ｉ
Ｒシ二暫ｃ ｍ ’−’ ３３７０１７００１６５３、１５２４．１３４６．１２
２０実施例２ １−４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４＝（３′−二
トロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メ
チルエステル５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチルエステルの合成； ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）エタノールアミン
４ｍｌに水素化ナトリウム（６０％油性）７ ２０１ｍｇを加え３０分間攪拌した溶液に、１，４−ジ
ヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ｍ＝トロフェニ
ル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３メチルエステル
５−（４−ｍ＝トロベンジル）エステル４６７ｍｇのテ
トラハイドロフラン５ｍｌ溶液を加えアルゴン置換上室
温で１５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム
溶液を加えジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥後減圧上溶媒を留去した。得られた溶液
から減圧蒸留にて過剰の２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ル）エタノールアミンを留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト（ベンゼン・ジエチルエーテル２１）により
分離精製し、淡黄色油状物として１−２４−ジヒドロ−
２，６−シメチルー１−（３−ニトロフェニル）−３，
５−ピリジンジカルボン酸３−メチルエステル５−β−
（Ｎ−ベンジルＮ−メチルアミノ）エチルエステル］Ｏ
Ｉｍｇ （収率２１．２％）を得た。
．３６．２．４０（３ＨＸ２ 、ｓＸ２．２．６−ＣＢ
５）３、６５ （３Ｈ，３Ｃｏ□Ｃ１（３）５、１５（
ＩＮ、 Ｓ、 ４−Ｈ１１ ５、１８（２Ｈ，ＡＢＱ、 ＣＢ２ Ｐｈ）７、２９
−８．１９ （８Ｈ，ｍ、 ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）Ｉ
Ｒシ二暫ｃ ｍ ’−’ ３３７０１７００１６５３、１５２４．１３４６．１２
２０実施例２ １−４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４＝（３′−二
トロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メ
チルエステル５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチルエステルの合成； ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）エタノールアミン
４ｍｌに水素化ナトリウム（６０％油性）７ ２０１ｍｇを加え３０分間攪拌した溶液に、１，４−ジ
ヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ｍ＝トロフェニ
ル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３メチルエステル
５−（４−ｍ＝トロベンジル）エステル４６７ｍｇのテ
トラハイドロフラン５ｍｌ溶液を加えアルゴン置換上室
温で１５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム
溶液を加えジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥後減圧上溶媒を留去した。得られた溶液
から減圧蒸留にて過剰の２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ル）エタノールアミンを留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト（ベンゼン・ジエチルエーテル２１）により
分離精製し、淡黄色油状物として１−２４−ジヒドロ−
２，６−シメチルー１−（３−ニトロフェニル）−３，
５−ピリジンジカルボン酸３−メチルエステル５−β−
（Ｎ−ベンジルＮ−メチルアミノ）エチルエステル］Ｏ
Ｉｍｇ （収率２１．２％）を得た。
水晶のＮＭＲスペクトルは、標品のＮＭＲスペクトルと
一致した。
一致した。
８
水晶を、クロロホルムに溶解し塩化水素を導入後、溶媒
を留去しアセトンから再結晶することにより塩酸塩を得
た。
を留去しアセトンから再結晶することにより塩酸塩を得
た。
ｍ Ｉ） １６８−１７０ ℃
実施例３
■、４−ジヒドロー２，６ジメチルー４（３′−二トロ
フェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−３−エ
チルチオエステル５−メチルエステルの合成。
フェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−３−エ
チルチオエステル５−メチルエステルの合成。
３−ニトロベンズアルデヒド １．６９ｇ、アセト酢酸
Ｓ−エチルチオエステル １．６４ｇ、及び３−アミノ
クロトン酸メチル １．’２９ｇの混合物を８０°Ｃで
３．５時間攪拌した。生成する水を減圧下留去し得られ
る残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：ア
セトン・２０・１−１０：１）により分離精製すれば、
淡黄色アモルファスとして１，４−ジヒドロ−２゜６−
シメチルー４−（３′−ニトロフェニル）３．５−ピリ
ジンジカルボン酸３−８−エチルチオエステル５−メチ
ルエステル２．６４ｇ（収率６２，６％）を得た。
Ｓ−エチルチオエステル １．６４ｇ、及び３−アミノ
クロトン酸メチル １．’２９ｇの混合物を８０°Ｃで
３．５時間攪拌した。生成する水を減圧下留去し得られ
る残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：ア
セトン・２０・１−１０：１）により分離精製すれば、
淡黄色アモルファスとして１，４−ジヒドロ−２゜６−
シメチルー４−（３′−ニトロフェニル）３．５−ピリ
ジンジカルボン酸３−８−エチルチオエステル５−メチ
ルエステル２．６４ｇ（収率６２，６％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２ ）δ ：
１、１２（３Ｈ，ｔ、 Ｉ＝７．３Ｈ２，５−ＣＬ
ＣＨ３）２、３４．２．４２（３Ｈｘ ２． ｓＸ
２．２．６ ＣＨ３）２、８５ （２ｔｌ ｔｉｑ、
Ｉ＝１．７．７．３Ｈ２，５−ＣＬ ＣＨ３）３、
７３ （３Ｈ，ｓ Ｃｏ □ Ｃ１１，）５．３１
（Ｉ）１． ｓ ４−）１）５、９４ （ＩＩ１、
ｂｕｓ ＮＨ）７、３９−８． Ｉ ３ （４Ｈ，
ｍ、 ａ ＋ｏｍａ ｔ ｉ ｃ−Ｈ）ＩＲν番ｘ
Ｃｍ−’ ３３３０ １６５７ １５２８ １４７７ １３５０、
１．１８５ １１．１０８７０実施例４ １．４−ジヒドロ−２６−シメチルー４（３′−二トロ
フェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メチル
エステル５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン）
エチルエステルの合成。
ＣＨ３）２、３４．２．４２（３Ｈｘ ２． ｓＸ
２．２．６ ＣＨ３）２、８５ （２ｔｌ ｔｉｑ、
Ｉ＝１．７．７．３Ｈ２，５−ＣＬ ＣＨ３）３、
７３ （３Ｈ，ｓ Ｃｏ □ Ｃ１１，）５．３１
（Ｉ）１． ｓ ４−）１）５、９４ （ＩＩ１、
ｂｕｓ ＮＨ）７、３９−８． Ｉ ３ （４Ｈ，
ｍ、 ａ ＋ｏｍａ ｔ ｉ ｃ−Ｈ）ＩＲν番ｘ
Ｃｍ−’ ３３３０ １６５７ １５２８ １４７７ １３５０、
１．１８５ １１．１０８７０実施例４ １．４−ジヒドロ−２６−シメチルー４（３′−二トロ
フェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メチル
エステル５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン）
エチルエステルの合成。
１．４−ジヒドロ−２，６ジメチルー４（３′−ニトロ
フェニル）−３，５−ピリジンジカルホン酸３−８−エ
チルチオエステル５−メチ０ ９ ルエステル４８７ｍｇの２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ル）エタノールアミン３ｍｌ溶液に、金属ナトリウム５
９ｍｇの２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）エタノール
アミン２ｍｌ溶液を加えアルゴン置換下６００Ｃで３時
間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し
、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムにて乾燥後
減圧下溶媒を留去した。得られた溶液から減圧蒸留にて
過剰の２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）エタノールア
ミンを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロ
ロホルム・アセトン・２０：ｌ−１０：１）により分離
精製すれば、淡黄色油状物として１，４−ジヒドロ−２
，６−シメチルー４−（３−ｍ＝トロフェニル）−３，
５ピリジンジカルボン酸３−メチルエステル５−β−（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル３０
３ｍｇ （収率４９．０％）を得た。
フェニル）−３，５−ピリジンジカルホン酸３−８−エ
チルチオエステル５−メチ０ ９ ルエステル４８７ｍｇの２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ル）エタノールアミン３ｍｌ溶液に、金属ナトリウム５
９ｍｇの２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）エタノール
アミン２ｍｌ溶液を加えアルゴン置換下６００Ｃで３時
間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し
、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムにて乾燥後
減圧下溶媒を留去した。得られた溶液から減圧蒸留にて
過剰の２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）エタノールア
ミンを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロ
ロホルム・アセトン・２０：ｌ−１０：１）により分離
精製すれば、淡黄色油状物として１，４−ジヒドロ−２
，６−シメチルー４−（３−ｍ＝トロフェニル）−３，
５ピリジンジカルボン酸３−メチルエステル５−β−（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル３０
３ｍｇ （収率４９．０％）を得た。
水晶のＮＭＲスペクトルは、標品のＮＭＲスペクトルと
一致した。
一致した。
実施例５
１．４−ジヒドロ−２，６ジメチルー４１
（３′−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボ
ン酸３−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ルエステル５−（４′−二トロベンジル）エステルの合
成： ３−ニトロベンズアルデヒド３．４２ｇアセト酢酸４−
ニトロベンジルエステル５．４０ｇ１及び３−アミノク
ロトン酸β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ルエステル５．６５ｇの混合物を１００℃で４時間攪拌
した。次いで反応混合物をシリカゲルカラムクロマト（
クロロホルム：メタノール３０１１）により分離精製し
メタノールにて結晶化すれば、淡黄色粉末品として１，
４−ジヒドロ−２゜６ジメチルー１−（３′−ニトロフ
ェニル）−３゜５−ピリジンジカルボン酸３−β−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル５−（
４ニトロベンジル）エステル５．’２５ｇ（収率３１１
．４％）を得た。
ン酸３−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ルエステル５−（４′−二トロベンジル）エステルの合
成： ３−ニトロベンズアルデヒド３．４２ｇアセト酢酸４−
ニトロベンジルエステル５．４０ｇ１及び３−アミノク
ロトン酸β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ルエステル５．６５ｇの混合物を１００℃で４時間攪拌
した。次いで反応混合物をシリカゲルカラムクロマト（
クロロホルム：メタノール３０１１）により分離精製し
メタノールにて結晶化すれば、淡黄色粉末品として１，
４−ジヒドロ−２゜６ジメチルー１−（３′−ニトロフ
ェニル）−３゜５−ピリジンジカルボン酸３−β−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル５−（
４ニトロベンジル）エステル５．’２５ｇ（収率３１１
．４％）を得た。
ｍｐ １４５−１４７°Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｈ ）δ：
２、１８ （３Ｈ，ｓ、 Ｎ−ＣＨ３）２
２．３５ ２．４０ （３）ＩＸ２ 、ｉｘ２，２
６−Ｃ１１３）２、６２ ２Ｈｔ、 Ｉ＝Ｌ ２ｈ
Ｃｏ２ ＣＨ２ＣＬ １１）３、４８ ２Ｈ，ｓ
Ｎ−ＣＨ２Ｐｈ）４、１７（２Ｈ，１、 Ｊ＝６．２
）１２． Ｃｏ２Ｃ）１２ＣＨ２Ｎ）５、１４ ３１（
、ＡＢＱ、 ＣＨ２Ｐｈ（４−Ｎ０２）＋４−Ｈ）５、
９０ （ＩＨ，ｂｕ、 ＮＨ） １．２４−８．１６（１３）１ ｍ ａｒｏｍａｔｉ
ｃ−１（）Ｉ Ｒｖ ｍ：； ｃｍ−’ ３３４６ １７０２．１５２４．１３５０ １２１４実
験例６ １４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４（３′−二トロ
フェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メチル
エステル５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
エチルエステルの合成： １．４−ジヒドロ−２，６ジメチルー４（３′−二トロ
フェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−β−（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン）エチルエステル５−
（４−ｍ；トロベン３ ジル）エステル２００ｍｇのメタノール５ｍｌ溶液に、
４−ジメチルアミノピリジン２４ｍｇを加えアルゴン置
換下５日間還流した。反応液を減圧上濃縮した残渣をシ
リカゲルカラムクロマト（ベンゼン：ジエチルエーテル
・２；１）により分離精製すれば、淡黄色油状物として
１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３”−二
トロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メ
チルエステル５β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
）エチルエステル１１８ｍｇ （収率７３．８％）を得
た。
６−Ｃ１１３）２、６２ ２Ｈｔ、 Ｉ＝Ｌ ２ｈ
Ｃｏ２ ＣＨ２ＣＬ １１）３、４８ ２Ｈ，ｓ
Ｎ−ＣＨ２Ｐｈ）４、１７（２Ｈ，１、 Ｊ＝６．２
）１２． Ｃｏ２Ｃ）１２ＣＨ２Ｎ）５、１４ ３１（
、ＡＢＱ、 ＣＨ２Ｐｈ（４−Ｎ０２）＋４−Ｈ）５、
９０ （ＩＨ，ｂｕ、 ＮＨ） １．２４−８．１６（１３）１ ｍ ａｒｏｍａｔｉ
ｃ−１（）Ｉ Ｒｖ ｍ：； ｃｍ−’ ３３４６ １７０２．１５２４．１３５０ １２１４実
験例６ １４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４（３′−二トロ
フェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メチル
エステル５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
エチルエステルの合成： １．４−ジヒドロ−２，６ジメチルー４（３′−二トロ
フェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−β−（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン）エチルエステル５−
（４−ｍ；トロベン３ ジル）エステル２００ｍｇのメタノール５ｍｌ溶液に、
４−ジメチルアミノピリジン２４ｍｇを加えアルゴン置
換下５日間還流した。反応液を減圧上濃縮した残渣をシ
リカゲルカラムクロマト（ベンゼン：ジエチルエーテル
・２；１）により分離精製すれば、淡黄色油状物として
１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３”−二
トロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メ
チルエステル５β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
）エチルエステル１１８ｍｇ （収率７３．８％）を得
た。
水晶のＮＭＲスペクトルは、標品のＮＭＲスペクトルと
一致した。
一致した。
実施例７
１．４−ジヒドロ−２，６ジメチルー４（３′−二トロ
フェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−β−（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル５−
８−エチルチオエステルの合成： ３−ニトロベンズアルデヒド３．１ｆ１ｇアセト酢酸Ｓ
−エチルチオエステル３．０ｇ、及び３−アミック４ ロトン酸β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン）エチ
ルエステル５．ｌＯｇの混合物を８０°Ｃで２，５時間
攪拌した。生成する水を減圧上留去し得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマト（クロロホルム：アセトン・２
０１１−１０：ｌ）により分離精製すれは、淡黄色油状
物として１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー１（３
＝−二トロフェニル）−３，５ピリジンジカルボン酸３
−β−（Ｎ−ベンジルＮ−メチルアミノ）エチルエステ
ル５−８−エチル チオエステル４．２５ｇ（収率４０
．７％）を得た。
フェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−β−（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル５−
８−エチルチオエステルの合成： ３−ニトロベンズアルデヒド３．１ｆ１ｇアセト酢酸Ｓ
−エチルチオエステル３．０ｇ、及び３−アミック４ ロトン酸β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン）エチ
ルエステル５．ｌＯｇの混合物を８０°Ｃで２，５時間
攪拌した。生成する水を減圧上留去し得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマト（クロロホルム：アセトン・２
０１１−１０：ｌ）により分離精製すれは、淡黄色油状
物として１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー１（３
＝−二トロフェニル）−３，５ピリジンジカルボン酸３
−β−（Ｎ−ベンジルＮ−メチルアミノ）エチルエステ
ル５−８−エチル チオエステル４．２５ｇ（収率４０
．７％）を得た。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ：＋ ）δ
１、１９ （３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７．３Ｈ＋、 ５−ＣＨ
２Ｃ）＋３ ）２、２５ （Ｅ、 ｓ、 Ｎ−ＣＬ ）
）２．３３．２．４１ （３Ｈｘ２ 、ＳＸ２．２．６
−Ｃｌ４３）２、７２（４１１，ｍ、 ５−ＣＨ，Ｃ１
１３＋ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）３、５５ （２Ｈ，ｓ、
Ｎ−Ｃ）＋２ Ｐｈ）４、２５（２Ｈ，１、 Ｉ・５
．９Ｈ＋、 ＣＯ２Ｃ１１２ＣＨ２Ｎ）５、３４１Ｈ，
５４−Ｈ） ５、９３ （ｌｔｆ、 ｂ＋＋、 ＮＨ）７、２７ （
５Ｈ，ｓ、 ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈｏｆ トｂｅｎｘｙ
ｌ）５ ７．３２−８．１４（４Ｈ，ｍ、 ａｒｏｍａｔｉｃ
−Ｈｏｆ４−ｎｉ ｔ＋ｏｐｈｅｎｙｌ） ＩＲνｌ； ｃｍ ’ ３３３２、２９３２．１，６５５． ＋５３１．１．４
８１ １３５０ １２４１１１８５．１１１２ ８７２
７５４ 実験例８ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４（３−−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メチ
ルエステル５−β−（Ｎ−＝−ベンジル−Ｎ〜メチルア
ミノ）エチルエステルの合成。
２Ｃ）＋３ ）２、２５ （Ｅ、 ｓ、 Ｎ−ＣＬ ）
）２．３３．２．４１ （３Ｈｘ２ 、ＳＸ２．２．６
−Ｃｌ４３）２、７２（４１１，ｍ、 ５−ＣＨ，Ｃ１
１３＋ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）３、５５ （２Ｈ，ｓ、
Ｎ−Ｃ）＋２ Ｐｈ）４、２５（２Ｈ，１、 Ｉ・５
．９Ｈ＋、 ＣＯ２Ｃ１１２ＣＨ２Ｎ）５、３４１Ｈ，
５４−Ｈ） ５、９３ （ｌｔｆ、 ｂ＋＋、 ＮＨ）７、２７ （
５Ｈ，ｓ、 ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈｏｆ トｂｅｎｘｙ
ｌ）５ ７．３２−８．１４（４Ｈ，ｍ、 ａｒｏｍａｔｉｃ
−Ｈｏｆ４−ｎｉ ｔ＋ｏｐｈｅｎｙｌ） ＩＲνｌ； ｃｍ ’ ３３３２、２９３２．１，６５５． ＋５３１．１．４
８１ １３５０ １２４１１１８５．１１１２ ８７２
７５４ 実験例８ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４（３−−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メチ
ルエステル５−β−（Ｎ−＝−ベンジル−Ｎ〜メチルア
ミノ）エチルエステルの合成。
１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４（３′−ニト
ロフェニル：）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−β
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル
５−３−エチルチオエステル１．０４ｇのメタノール２
０ｍ１溶液に、１−９８−ジアザビシクロ［５，４，０
］ −７−ウンデセン９３２ｍｇを加えアルゴン置換下
３６時間還流した。反応液を減圧上濃縮した残渣に水を
加えクロロホル６ ムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム
にて乾燥後減圧上溶媒を留去した。得られる残渣をシリ
カゲルカラムクロマト（クロロホルム：アセトン・２０
：ｌ−１０：Ｉ）により分離精製すれば、淡黄色油状物
として１，４−ジヒドロ−２，６ジメチルー４−（３−
ｍ＝トロフェニル）−３５−ピリジンジカルボン酸３−
メチルエステル５β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチルエステル４５７ｍｇ （収率４６，７％）を
得た。
ロフェニル：）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−β
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル
５−３−エチルチオエステル１．０４ｇのメタノール２
０ｍ１溶液に、１−９８−ジアザビシクロ［５，４，０
］ −７−ウンデセン９３２ｍｇを加えアルゴン置換下
３６時間還流した。反応液を減圧上濃縮した残渣に水を
加えクロロホル６ ムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム
にて乾燥後減圧上溶媒を留去した。得られる残渣をシリ
カゲルカラムクロマト（クロロホルム：アセトン・２０
：ｌ−１０：Ｉ）により分離精製すれば、淡黄色油状物
として１，４−ジヒドロ−２，６ジメチルー４−（３−
ｍ＝トロフェニル）−３５−ピリジンジカルボン酸３−
メチルエステル５β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチルエステル４５７ｍｇ （収率４６，７％）を
得た。
水晶のＮＭＲスペクトルは、標品のＮＭＲスペクトルと
一致した。
一致した。
実施例９
１．４−ジヒドロ−２，６ジメチル〜４（３′−二トロ
フェニル）−３，５−ピリジンジカルホン酸３−メチル
エステル５−（２−プロピニル）エステルの合成・ ３−ニトロベンズアルデヒド３．０２ｇアセト酢酸２−
プロピニルエステル２．８ｇ、及び３−アミノクロトン
酸メチル２．３０ｇの混合物を１００°Ｃて３時間攪拌
した。次いて反応混合物をシリカゲルカラム７ クロマト（クロロホルム、アセトン−３０１１−２０１
１）にて分離精製しｎ−ヘキサン−酢酸エチル混液より
結晶化すれば、淡黄色プリズム晶として１，４ジヒドロ
−２，６ジメチルー４−（３−ｍ＝トロフェニル）−３
，５−ピリジンジカルホン酸３メチル５−（２−プロピ
ニル）エステル６．６２ｇ（収率８９．４％）を得た。
フェニル）−３，５−ピリジンジカルホン酸３−メチル
エステル５−（２−プロピニル）エステルの合成・ ３−ニトロベンズアルデヒド３．０２ｇアセト酢酸２−
プロピニルエステル２．８ｇ、及び３−アミノクロトン
酸メチル２．３０ｇの混合物を１００°Ｃて３時間攪拌
した。次いて反応混合物をシリカゲルカラム７ クロマト（クロロホルム、アセトン−３０１１−２０１
１）にて分離精製しｎ−ヘキサン−酢酸エチル混液より
結晶化すれば、淡黄色プリズム晶として１，４ジヒドロ
−２，６ジメチルー４−（３−ｍ＝トロフェニル）−３
，５−ピリジンジカルホン酸３メチル５−（２−プロピ
ニル）エステル６．６２ｇ（収率８９．４％）を得た。
ｍ ｐ ８６−８８°Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｈ ）δ：
２、３７ （６Ｈ，ｓ、 ２．６−ＣＨ３）２、４２
（ＩＨ，１、 ｌ＝２．４Ｈ２ＣヨＣ１１）３、６５
（３Ｈ，ｓ、 ＣＯ２ＣＬ ）４、６５（２Ｈ，ｄ、
ｊＪ、 ４Ｈ２，ＣＯ２ＣＨ２Ｃ壬Ｃ１１）５、１．２
（ＩＨｓ、 ４−Ｈ） ６、０２ （ＩＩＩ ｂ＋＋、 ＮＨ）７．２７−８．
１２ （４８，ｍ、 ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）Ｉ Ｒν
ｍｉｘ ｃｍ ” ３３６８、２３４０．１７０２１６６５１５３１１４８
９．１３５０１２１４１１１８１０９４ ８ 実験例］−〇 １４−ジヒドロ−２６−シメチルー４ （３′−二トロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボ
ン酸３−メチルエステル５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）エチルエステルの合成： 水素化ナトリウム（６０％油性） ３２４ｍｇの２（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）エタノールアミン２０ｍ１
溶液に１．４−ジヒドロ−２，６ジメチル４−（，３′
−二トロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３
−メチル５−（２−プロピニル）エステル２０ｇを加え
アルゴン置換下５０℃で５時間撹拌した。反応液に水を
加えクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫
酸マグネシウムにて乾燥し減圧下溶媒留去した。得られ
る溶液から減圧蒸留にて過剰の２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
メチル）エタノールアミンを留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマト（クロロホルム：アセトン＝２０：ｌ−
１０・Ｉ）により分離精製し、淡黄色油状物として王、
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル９ ４−（３−−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸３−メチルエステル５−β−（Ｎベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）エチルエステル１．１６ｇ （収率
６２．２％）を得た。
（ＩＨ，１、 ｌ＝２．４Ｈ２ＣヨＣ１１）３、６５
（３Ｈ，ｓ、 ＣＯ２ＣＬ ）４、６５（２Ｈ，ｄ、
ｊＪ、 ４Ｈ２，ＣＯ２ＣＨ２Ｃ壬Ｃ１１）５、１．２
（ＩＨｓ、 ４−Ｈ） ６、０２ （ＩＩＩ ｂ＋＋、 ＮＨ）７．２７−８．
１２ （４８，ｍ、 ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）Ｉ Ｒν
ｍｉｘ ｃｍ ” ３３６８、２３４０．１７０２１６６５１５３１１４８
９．１３５０１２１４１１１８１０９４ ８ 実験例］−〇 １４−ジヒドロ−２６−シメチルー４ （３′−二トロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボ
ン酸３−メチルエステル５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）エチルエステルの合成： 水素化ナトリウム（６０％油性） ３２４ｍｇの２（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）エタノールアミン２０ｍ１
溶液に１．４−ジヒドロ−２，６ジメチル４−（，３′
−二トロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３
−メチル５−（２−プロピニル）エステル２０ｇを加え
アルゴン置換下５０℃で５時間撹拌した。反応液に水を
加えクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫
酸マグネシウムにて乾燥し減圧下溶媒留去した。得られ
る溶液から減圧蒸留にて過剰の２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
メチル）エタノールアミンを留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマト（クロロホルム：アセトン＝２０：ｌ−
１０・Ｉ）により分離精製し、淡黄色油状物として王、
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル９ ４−（３−−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸３−メチルエステル５−β−（Ｎベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）エチルエステル１．１６ｇ （収率
６２．２％）を得た。
氷晶のＮＭＲスペクトルは、標品のＮＭＲスペクトルと
一致した。
一致した。
実施例１１
１．４−ジヒドロ−２，６ジメチルー４−（３′−二ト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メチ
ルエステル５−フェニルエステルの合成 ３−ニトロベンズアルデヒド８４８ｍｇアセト酢酸フェ
ニルエステル１．Ｏｇ、及び３−アミノクロトン酸メチ
ル４６０ｍｇの混合物を１００℃で４時間攪拌した。次
いで、反応混合物をシリカゲルカラムクロマト（クロロ
ホルム；アセトン＝２０：１）にて分離精製し、淡黄色
アモルファスとして１，４−ジヒドロ−２，６ジメチル
ー４−（３−ｍ：トロフェニル）−３，５−ピリジンジ
カルボン酸３−メチル５−フェニルエステル３３０ｍｇ
（収率２０．３％）を０ 得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： ２、３６ （６８，ｓ、 ２．６−ＣＨｌ）３、６５
（３Ｈ，ｓ、 ＣＯ２ＣＬ ）５、２８ ［ＩＨ，Ｓ、
４−）１） ５、９７ （ＩＨ，ｂｕｓ、 ＮＨ） ６、７３−８．１９ （９Ｈ，ｍ、 ａ ＋ｏｍａ ｔ
ｉ ｃ−Ｈ）ＩＲν七； ｃｍ−’ ３３４０ １７００、＋５２８．１４８５． Ｈ２Ｏ，
１１８９，１１１８１０８３１０１５ 実験例１２ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３′−二
トロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メ
チルエステル５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチルエステルの合成 １．４−ジヒドロ−２，６ジメチルー４（３′−二トロ
フェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メチル
エステル５−フェニルエステル５００ｍｇの２−Ｎ（ベ
ンジル−Ｎ−メチル）工１ タノールアミン３ｍｌ溶液に、金属ナトリウム５６ｍｇ
の２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）エタノールアミン
２ｍｌ溶液を加えアルゴン置換上室温で１時間、６Ｑ’
Ｃで１．５時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホル
ムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム
にて乾燥し減圧下溶媒留去した。
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メチ
ルエステル５−フェニルエステルの合成 ３−ニトロベンズアルデヒド８４８ｍｇアセト酢酸フェ
ニルエステル１．Ｏｇ、及び３−アミノクロトン酸メチ
ル４６０ｍｇの混合物を１００℃で４時間攪拌した。次
いで、反応混合物をシリカゲルカラムクロマト（クロロ
ホルム；アセトン＝２０：１）にて分離精製し、淡黄色
アモルファスとして１，４−ジヒドロ−２，６ジメチル
ー４−（３−ｍ：トロフェニル）−３，５−ピリジンジ
カルボン酸３−メチル５−フェニルエステル３３０ｍｇ
（収率２０．３％）を０ 得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： ２、３６ （６８，ｓ、 ２．６−ＣＨｌ）３、６５
（３Ｈ，ｓ、 ＣＯ２ＣＬ ）５、２８ ［ＩＨ，Ｓ、
４−）１） ５、９７ （ＩＨ，ｂｕｓ、 ＮＨ） ６、７３−８．１９ （９Ｈ，ｍ、 ａ ＋ｏｍａ ｔ
ｉ ｃ−Ｈ）ＩＲν七； ｃｍ−’ ３３４０ １７００、＋５２８．１４８５． Ｈ２Ｏ，
１１８９，１１１８１０８３１０１５ 実験例１２ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３′−二
トロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メ
チルエステル５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチルエステルの合成 １．４−ジヒドロ−２，６ジメチルー４（３′−二トロ
フェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メチル
エステル５−フェニルエステル５００ｍｇの２−Ｎ（ベ
ンジル−Ｎ−メチル）工１ タノールアミン３ｍｌ溶液に、金属ナトリウム５６ｍｇ
の２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）エタノールアミン
２ｍｌ溶液を加えアルゴン置換上室温で１時間、６Ｑ’
Ｃで１．５時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホル
ムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム
にて乾燥し減圧下溶媒留去した。
得られる溶液から減圧蒸留にて過剰の２−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチル）エタノールアミンを留去し残渣をシリ
カゲルカラムクロマト（クロロホルム：アセトン−２０
１１−ＩＧ：Ｉ ）により分離精製し、淡黄色油状物と
して１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−
ｍ：トロフェニル）−３゜５−ピリジンジカルボン酸３
−メチルエステル５β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチルエステル３６３ｍｇ （収率６２．０％
）を得た。
ル−Ｎ−メチル）エタノールアミンを留去し残渣をシリ
カゲルカラムクロマト（クロロホルム：アセトン−２０
１１−ＩＧ：Ｉ ）により分離精製し、淡黄色油状物と
して１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−
ｍ：トロフェニル）−３゜５−ピリジンジカルボン酸３
−メチルエステル５β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチルエステル３６３ｍｇ （収率６２．０％
）を得た。
氷晶のＮＭＲスペクトルは、標品のＮＭＲスペクトルと
一致した。
一致した。
実施例１３
１．４−ジヒドロ−２，６ジメチルー４２
（３′−二トロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボ
ン酸３−メチルエステル５−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）エステルの合成３−ニトロベンズアルデヒド
１５１ｇアセト酢酸２．２．２−トリフルオロエチルエ
ステル１．８４ｇ及び３−アミノクロトン酸メチル１．
２０ｇの混合物を７０°Ｃで２時間攪拌した。次いで、
反応混合物をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム
・メタノール−３０１）にて分離精製し、メタノールに
て結晶化して、淡黄色結晶として１，４−ジヒドロ−２
，６ジメチルー１−（３−ｍ＝トロフェニル）−３５−
ピリジンジカルボン酸３−メチルエステル５− （２，
２，２４リフルオロエチル）エステル３．２２ｇ（収率
７７．７％）を得た。
ン酸３−メチルエステル５−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）エステルの合成３−ニトロベンズアルデヒド
１５１ｇアセト酢酸２．２．２−トリフルオロエチルエ
ステル１．８４ｇ及び３−アミノクロトン酸メチル１．
２０ｇの混合物を７０°Ｃで２時間攪拌した。次いで、
反応混合物をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム
・メタノール−３０１）にて分離精製し、メタノールに
て結晶化して、淡黄色結晶として１，４−ジヒドロ−２
，６ジメチルー１−（３−ｍ＝トロフェニル）−３５−
ピリジンジカルボン酸３−メチルエステル５− （２，
２，２４リフルオロエチル）エステル３．２２ｇ（収率
７７．７％）を得た。
ｍｐ １．５２−１５３°Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ
２、３８（６Ｈ，Ｓ、 ２．６−ＣＨ３）３、６５（３
Ｈ，！、 ＣＯ２ＣＬ ）４、４０（２Ｈ，ｄＱ、 １
１．８．８．７Ｈ２，ＣＯ２ＣＨ２ＣＦ３ ）５、０８
（ＩＨ，ｓ、 ４−Ｈ） ３ ５、８９ （ＩＨ，ｂ＋ｉ、 ＮＨ） ７、２６−８．０８ （４１−１，ｍ、 ａ ＋ｏｍａ
ｔ ｉ ｃ−Ｈ）ＩＲν爪台 ｃｍ １ ３３７０．１７１＋ 、１６５７．１６２８ １５２
４ １４９３ １３５２１２６７．１２０９．１１６８
１１５４ １１１０実験例１４ １゜、４〜ジヒドロ−２，６−シメチルー４（３′−二
トロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メ
チルエステル５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチルエステルの合成： 水素化ナトリウム（６０％浦性） ９７ｍｇの２−（Ｎ
ベンジル−Ｎ−メチル）エタノールアミン５ｍ溶液に、
■、４〜ジヒドロー２，６ジメチルー４（３′−ニトロ
フェニル’ＩＪ−３．５−ピリジンジカルボン酸３〜メ
ヂル５−（２，２，１４リフルオロエチル）エステル５
０１ｎＢを加えアルゴン置換上室温で１時間、６０°Ｃ
で４０分間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムで
抽出し、飽和食塩４ 水で洗浄後無水硫酸マグネシウムにて乾燥し減圧下溶媒
留去した。得られる溶液から減圧蒸留にて過剰の２−（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）エタノールアミンを留去し
残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：メタ
ノール−５０・１）により分離精製し、淡黄色油状物と
して１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー１−（３”
−二トロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３
−メチルエステル５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）エチルエステル３９８ｍｇ （収率６８．６％
）を得た。水晶のＮＭＲスペクトルは、標品のＮＭＲス
ペクトルと一致した。
Ｈ，！、 ＣＯ２ＣＬ ）４、４０（２Ｈ，ｄＱ、 １
１．８．８．７Ｈ２，ＣＯ２ＣＨ２ＣＦ３ ）５、０８
（ＩＨ，ｓ、 ４−Ｈ） ３ ５、８９ （ＩＨ，ｂ＋ｉ、 ＮＨ） ７、２６−８．０８ （４１−１，ｍ、 ａ ＋ｏｍａ
ｔ ｉ ｃ−Ｈ）ＩＲν爪台 ｃｍ １ ３３７０．１７１＋ 、１６５７．１６２８ １５２
４ １４９３ １３５２１２６７．１２０９．１１６８
１１５４ １１１０実験例１４ １゜、４〜ジヒドロ−２，６−シメチルー４（３′−二
トロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メ
チルエステル５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチルエステルの合成： 水素化ナトリウム（６０％浦性） ９７ｍｇの２−（Ｎ
ベンジル−Ｎ−メチル）エタノールアミン５ｍ溶液に、
■、４〜ジヒドロー２，６ジメチルー４（３′−ニトロ
フェニル’ＩＪ−３．５−ピリジンジカルボン酸３〜メ
ヂル５−（２，２，１４リフルオロエチル）エステル５
０１ｎＢを加えアルゴン置換上室温で１時間、６０°Ｃ
で４０分間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムで
抽出し、飽和食塩４ 水で洗浄後無水硫酸マグネシウムにて乾燥し減圧下溶媒
留去した。得られる溶液から減圧蒸留にて過剰の２−（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）エタノールアミンを留去し
残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：メタ
ノール−５０・１）により分離精製し、淡黄色油状物と
して１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー１−（３”
−二トロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３
−メチルエステル５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）エチルエステル３９８ｍｇ （収率６８．６％
）を得た。水晶のＮＭＲスペクトルは、標品のＮＭＲス
ペクトルと一致した。
実施例１５
１−４−ジヒドロ−２，６ジメチルー４（３′−二トロ
フェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メチル
エステル５−アセトニルエステルの合成 ３−ニトロベンズアルデヒド１５ｇ１アセト酢酸アセト
ニルエステル１．５７ｇ、及び３−アミノクロトン酸メ
チル１１４ｇの混合物を８０°Ｃて１時間撹拌し５ た。次いで、反応混合物をシリカゲルカラムクロマト（
クロロホルム：アセトン−３０：ｌ−２０：ｌ ）にて
分離精製し、淡黄色アモルファスとして１，４ジヒドロ
−２，６ジメチルー１−（３”−二トロフェニル）−３
，５−ピリジンジカルボン酸３メチルエステル５−アセ
トニルエステル８８７ｍｇ（収率２３，０％）を得た。
フェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メチル
エステル５−アセトニルエステルの合成 ３−ニトロベンズアルデヒド１５ｇ１アセト酢酸アセト
ニルエステル１．５７ｇ、及び３−アミノクロトン酸メ
チル１１４ｇの混合物を８０°Ｃて１時間撹拌し５ た。次いで、反応混合物をシリカゲルカラムクロマト（
クロロホルム：アセトン−３０：ｌ−２０：ｌ ）にて
分離精製し、淡黄色アモルファスとして１，４ジヒドロ
−２，６ジメチルー１−（３”−二トロフェニル）−３
，５−ピリジンジカルボン酸３メチルエステル５−アセ
トニルエステル８８７ｍｇ（収率２３，０％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２ ）δ・
２、０６ （３Ｈ，３ＣＯ２ＣｌＩ２ ＣＯＣＨ３）２
、３７６Ｈ，ｓ、 ２．６−ＣＬ ）３、６５３）１．
Ｓ、 ＣＯ２Ｃ１（３）４、６３ （２Ｈ，Ｓ、 Ｃ
Ｏ２Ｃ１１２ＣＯＣＨ３）５、０８ （ＩＨ，ｉ、 ４
−Ｈ） ６、２２１Ｈ，ｂｔ５ ＮＨ） ７、２７−８．１１ （４Ｈ，ｍ、 ａｒｏｍａｔｉｃ
−■ＩＲνたＺ Ｃｍ ’ ３３４６、１７０２．１５３１１４８５１３５０．１２
２０１１．２０実験例１６ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４６ （３′−二トロフェニル）−３，５−ピリジンジカルホ
ン酸３−メチルエステル５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）エチルエステルの合成： 水素化ナトリウム（６０％油性） １１６ｍｇの２（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）エタノールアミン７、５ｍ
ｌ溶液に１，４−ジヒドロ−２，６ジメチル４−（３−
ｍ＝トロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３
−メチル５−アセトニルエステル７５０ｍｇを加えアル
ゴン置換下５０°Ｃで１時間撹拌した。反応液に水を加
えクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸
マグネシウムにて乾燥し減圧下溶媒留去した。得られる
溶液から減圧蒸留にて過剰の２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチル）エタノールアミンを留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマト （クロロホルム：アセトン２０：ｌ−
１０：Ｉ ）により分離精製し、淡黄色油状物として１
，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４（３′−二トロ
フェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メチル
エステル５−β−（Ｎ−べ７ フジルーＮ−メチルアミノ） （収率９，４％）を得た。
、３７６Ｈ，ｓ、 ２．６−ＣＬ ）３、６５３）１．
Ｓ、 ＣＯ２Ｃ１（３）４、６３ （２Ｈ，Ｓ、 Ｃ
Ｏ２Ｃ１１２ＣＯＣＨ３）５、０８ （ＩＨ，ｉ、 ４
−Ｈ） ６、２２１Ｈ，ｂｔ５ ＮＨ） ７、２７−８．１１ （４Ｈ，ｍ、 ａｒｏｍａｔｉｃ
−■ＩＲνたＺ Ｃｍ ’ ３３４６、１７０２．１５３１１４８５１３５０．１２
２０１１．２０実験例１６ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４６ （３′−二トロフェニル）−３，５−ピリジンジカルホ
ン酸３−メチルエステル５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）エチルエステルの合成： 水素化ナトリウム（６０％油性） １１６ｍｇの２（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）エタノールアミン７、５ｍ
ｌ溶液に１，４−ジヒドロ−２，６ジメチル４−（３−
ｍ＝トロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３
−メチル５−アセトニルエステル７５０ｍｇを加えアル
ゴン置換下５０°Ｃで１時間撹拌した。反応液に水を加
えクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸
マグネシウムにて乾燥し減圧下溶媒留去した。得られる
溶液から減圧蒸留にて過剰の２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチル）エタノールアミンを留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマト （クロロホルム：アセトン２０：ｌ−
１０：Ｉ ）により分離精製し、淡黄色油状物として１
，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４（３′−二トロ
フェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メチル
エステル５−β−（Ｎ−べ７ フジルーＮ−メチルアミノ） （収率９，４％）を得た。
氷晶のＮＭＲスペク
クトルと一致した。
トルは、
エチルエステル８７ｍｇ
標品のＮＭＲスぺ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１はａ）式−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＿２の
基を表し、Ｒ＿２は置換又は未置換のフェニル基、トリ
フルオロメチル基、トリブロモメチル基、トリクロロメ
チル基、エチニル基、ビニル基、シアノ基又はアセチル
基を表し、ｎは０又は１を表すか又は、 ｂ）式−ＳＲ＿３の基を表し、ここでＲ＿３は置換又は
未置換のフェニル基、置換または未置換のベンジル基又
は低級アルキル基を表す。］で表される１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチル−４−（３′−ニトロフェニル）
−３，５−ピリジンジカルボン酸エステルを塩基の存在
下２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エタノール
と反応させることを特徴とする次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３′−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボ
ン酸３−メチルエステル５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）エチルエステル又はその塩の製造方法。 ２、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される３−ニトロベンズアルデヒドと次式ＣＨ＿３
ＣＯＣＨ＿２ＣＯＲ＿１ （式中、Ｒ＿１は前記と同じ）で表されるアセト酢酸エ
ステルと次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される３−アミノクロトン酸とを反応させて次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は前記と同じ）で表される１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（３′−ニトロフェニル
）−３，５−ピリジンジカルボン酸エステルを形成させ
、次いで、塩基の存在下２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノ）エタノールと反応させることを特徴とする次
式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３′−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボ
ン酸３−メチルエステル５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）エチルエステル又はその塩の製造方法。 ３、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は前記と同じ）で表される１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（３′−ニトロフェニル
）−３，５−ピリジンジカルボン酸エステルを塩基の存
在下メタノールと反応させることを特徴とする次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３′−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボ
ン酸３−メチルエステル５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）エチルエステル又はその塩の製造方法。 ４、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される３−ニトロベンズアルデヒドと次式ＣＨ＿３
ＣＯＣＨ＿２ＣＯＲ＿１ （式中、Ｒ＿１は前記と同じ）で表されるアセト酢酸エ
ステルと次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される３−アミノクロトン酸とを反応させて次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は前記と同じ）で表される１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（３′−ニトロフェニル
）−３，５−ピリジンジカルボン酸エステルを形成させ
、次いで、塩基の存在下メタノールと反応させることを
特徴とする次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３′−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボ
ン酸３−メチルエステル５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）エチルエステル又はその塩の製造方法。 ５、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿４は２−プロピニルオキシ基、アセトニル
オキシ基、エチルチオ基を表す。）で表される化合物。 ６、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿５は４−ニトロベンジルオキシ基、２，２
，２−トリフルオロエチルオキシ基、フェノキシ基、２
−プロピニルオキシ基、アセトニルオキシ基、エチルチ
オ基を表す。）で表される化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33640089A JPH03197459A (ja) | 1989-12-27 | 1989-12-27 | １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33640089A JPH03197459A (ja) | 1989-12-27 | 1989-12-27 | １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03197459A true JPH03197459A (ja) | 1991-08-28 |
Family
ID=18298745
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33640089A Pending JPH03197459A (ja) | 1989-12-27 | 1989-12-27 | １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH03197459A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113292436A (zh) * | 2021-06-18 | 2021-08-24 | 蒲鹏 | 一种微通道反应器制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法 |
-
1989
- 1989-12-27 JP JP33640089A patent/JPH03197459A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113292436A (zh) * | 2021-06-18 | 2021-08-24 | 蒲鹏 | 一种微通道反应器制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法 |
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