JPH045272A - 1,4―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
1,4―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法Info
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- JPH045272A JPH045272A JP10274890A JP10274890A JPH045272A JP H045272 A JPH045272 A JP H045272A JP 10274890 A JP10274890 A JP 10274890A JP 10274890 A JP10274890 A JP 10274890A JP H045272 A JPH045272 A JP H045272A
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Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野コ
本発明は、1.4−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法
に関し、更に詳細には、ニカルジピンとして知られる1
、4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3−ニトロ
フェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸メチル2[
メチル(フェニルメチル)アミノ]エチルエステルの製
造方法に関する。
に関し、更に詳細には、ニカルジピンとして知られる1
、4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3−ニトロ
フェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸メチル2[
メチル(フェニルメチル)アミノ]エチルエステルの製
造方法に関する。
[従来の技術及び発明が解決しようとする課題]ニカル
ジピンは、公知の血管拡張剤であり、いくつかの製造方
法が知られている。しかし、従来の製造方法は、純度、
収率等の点で必すしも満足できるものではなかった。
ジピンは、公知の血管拡張剤であり、いくつかの製造方
法が知られている。しかし、従来の製造方法は、純度、
収率等の点で必すしも満足できるものではなかった。
[課題を解決するための手段]
本発明者らはエステル交換を利用した方法により、高純
度のニカルジピンが高収率で得られることを見出し、本
発明を完成した。
度のニカルジピンが高収率で得られることを見出し、本
発明を完成した。
すなわち本発明は、2.6−ジメチル−4−(3−ニト
ロフェニル)−14−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸ジメチルエステルの一方のエステル基を、N−
ベンジル−N−−メチルアミノエタノラートとの反応に
よりエステル交換し、必要に応じて塩を形成することを
特徴とするニカルジピン又はその塩の製造方法を提供す
るものである。
ロフェニル)−14−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸ジメチルエステルの一方のエステル基を、N−
ベンジル−N−−メチルアミノエタノラートとの反応に
よりエステル交換し、必要に応じて塩を形成することを
特徴とするニカルジピン又はその塩の製造方法を提供す
るものである。
本発明方法に必須の工程は、2.6−ジメチル−4−(
3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3
,5−ジカルボン酸ジメチルエステルの一方のエステル
基の求核エステル交換反応である。エステル化は、適当
な溶媒中、N−ベンジル−N−−メチルアミノエタノラ
ートと反応させることにより行なわれる。
3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3
,5−ジカルボン酸ジメチルエステルの一方のエステル
基の求核エステル交換反応である。エステル化は、適当
な溶媒中、N−ベンジル−N−−メチルアミノエタノラ
ートと反応させることにより行なわれる。
2.6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−1,
4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチル
エステル(I)は、下記反応式に従って、自体公知の方
法で3−二トロベンズアルデヒド、アセト酢酸メチル及
びアンモニアの反応により好適に製造できる。
4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチル
エステル(I)は、下記反応式に従って、自体公知の方
法で3−二トロベンズアルデヒド、アセト酢酸メチル及
びアンモニアの反応により好適に製造できる。
(I)
本反応は、非常によく知られており、例えば[Arzn
eimittel Forschung 29(197
9)2.226−229)に記載の方法に従って実行す
ることができる。
eimittel Forschung 29(197
9)2.226−229)に記載の方法に従って実行す
ることができる。
次いで、次の反応式に従い、かくして得られたジメチル
エステル(I)の一方のエステル基か、Nベンジル−N
−−メチルアミノエタノラート(II)との反応により
、エステル交換される。
エステル(I)の一方のエステル基か、Nベンジル−N
−−メチルアミノエタノラート(II)との反応により
、エステル交換される。
(n)
H3
ここで、式中のMは金属原子を意味し、アルカリ金属、
アルミニウム、特にナトリウム又はカリウムが好ましい
。エタノラート(II)はそれ自体を加えてもよいが、
ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素
化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキ
シド等の強塩基を存在させることにより、その場でN−
ベンジル−N−メチルアミノエタノールから好適に製造
される。本反応は、溶媒中で行なわれ、好ましい溶媒と
してテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン、これらの混合物等か挙げられる。
アルミニウム、特にナトリウム又はカリウムが好ましい
。エタノラート(II)はそれ自体を加えてもよいが、
ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素
化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキ
シド等の強塩基を存在させることにより、その場でN−
ベンジル−N−メチルアミノエタノールから好適に製造
される。本反応は、溶媒中で行なわれ、好ましい溶媒と
してテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン、これらの混合物等か挙げられる。
本反応は、常圧中、加熱下、好ましくは約30〜約12
0°Cの温度にて行なわれる。反応時間は2〜60又は
70時間の範囲で変化させることができる。
0°Cの温度にて行なわれる。反応時間は2〜60又は
70時間の範囲で変化させることができる。
ニカルジピンは、通常は塩酸塩として用いられ、上記の
ようにして得られたニカルジピンは、自体公知の方法に
従い、塩酸塩又はその他の好ましい塩に変換することが
できる。
ようにして得られたニカルジピンは、自体公知の方法に
従い、塩酸塩又はその他の好ましい塩に変換することが
できる。
以下、実施例を挙げて更に詳細に説明するか、本発明は
これらに限定されるものではない。
これらに限定されるものではない。
[実施例]
実施例1
工程A
2.6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)−1,
4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチル
エステルの製造: メタノール1β、3−ニトロペンズアルデヒト500g
(3,31mo1)及びアセト酢酸メチル800g(7
,58m01)を、室温下、31丸底フラスコに入れた
。30%7 :/ モ:−7水溶液250m12 (3
,86mol)を懸濁液に加え、得られた溶液を還流温
度(71〜73°C)に加熱し、この温度に10時間維
持した。懸濁液を冷却した後、固体をろ過して回収し、
メタノールで洗浄し、次いで恒温槽中80℃で真空下、
乾燥した。融点214℃の黄色固体944g (収率=
82.4%)が得られた。
4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチル
エステルの製造: メタノール1β、3−ニトロペンズアルデヒト500g
(3,31mo1)及びアセト酢酸メチル800g(7
,58m01)を、室温下、31丸底フラスコに入れた
。30%7 :/ モ:−7水溶液250m12 (3
,86mol)を懸濁液に加え、得られた溶液を還流温
度(71〜73°C)に加熱し、この温度に10時間維
持した。懸濁液を冷却した後、固体をろ過して回収し、
メタノールで洗浄し、次いで恒温槽中80℃で真空下、
乾燥した。融点214℃の黄色固体944g (収率=
82.4%)が得られた。
ジメチルエステルは、IRXNMR及びMassスペク
トルにより確認した。
トルにより確認した。
MASS : 346(M”)
IR(nujol)cTll−” :
3350 νNH
1705νC=0
1630−1660 νC=C
1525シAr−NO2
” H−NMR(CDC(l s /TMS 、δpp
m):2.27(s、6H) 3.53(s、6H) 4.93(s、18) 5.77(s broad、IH) 6.93−7.93(m、4H) 工」L旦 1.4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3−ニト
ロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸メチル2
−[メチル(フェニルメチル)アミノコエチルエステル
塩酸塩の製造: N−ベンジル−N−メチルアミノエタノール20g(0
,121mol)、テトラヒドロフラン50誦及び60
%水素化ナトリウムを、窒素気流下に100m1丸底フ
ラスコに入れた。工程Aで得られたジメチルエステル1
4g(0,0404mol)を加え、溶液を35°Cに
加熱し、この温度に48時間維持した。反応物を酢酸5
mlを含む200m1の水に加え、エチルエーテル(3
X 100m1)で抽出した。エチルエーテル抽出液を
合一し、5%塩酸(2X 100mfl)で抽出した。
m):2.27(s、6H) 3.53(s、6H) 4.93(s、18) 5.77(s broad、IH) 6.93−7.93(m、4H) 工」L旦 1.4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3−ニト
ロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸メチル2
−[メチル(フェニルメチル)アミノコエチルエステル
塩酸塩の製造: N−ベンジル−N−メチルアミノエタノール20g(0
,121mol)、テトラヒドロフラン50誦及び60
%水素化ナトリウムを、窒素気流下に100m1丸底フ
ラスコに入れた。工程Aで得られたジメチルエステル1
4g(0,0404mol)を加え、溶液を35°Cに
加熱し、この温度に48時間維持した。反応物を酢酸5
mlを含む200m1の水に加え、エチルエーテル(3
X 100m1)で抽出した。エチルエーテル抽出液を
合一し、5%塩酸(2X 100mfl)で抽出した。
酸性の水相を塩化メチレン(3X 100rd)で選択
的に抽出した。
的に抽出した。
ニカルジピン塩酸塩のみを含有する有機抽出液を合一し
、無水塩化カルシウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られ
たワックス状固体をアセトンから結晶化し、融点167
〜171″C:の目的のニカルジピン塩酸塩のβ体6.
1g (収率=29%)を得た。ニカルジピンは、IR
,NMR及びMassスペクトルにより確認した。
、無水塩化カルシウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られ
たワックス状固体をアセトンから結晶化し、融点167
〜171″C:の目的のニカルジピン塩酸塩のβ体6.
1g (収率=29%)を得た。ニカルジピンは、IR
,NMR及びMassスペクトルにより確認した。
MASS : 479(M+)
IR(nujol)cm−’ : 3350
シNH1700νC=0 1620−1660 νC=C 1525シAr−No□ ”H−NMR(CDCQs/TMS、δppm) :2
.15(s 3H) 2.29(s、6H) 2.58(t、2H) 3.45(s、2H) 3.60(s、3H) 4.10(t、2H) 5.07(s、IH) 6.03(s broad IH) 7.03−8.07(m、9H) 実施例2 塩基及び溶媒を変えた以外は実施例1と同様にしてニカ
ルジピンを合成した結果を第1表に示す。
シNH1700νC=0 1620−1660 νC=C 1525シAr−No□ ”H−NMR(CDCQs/TMS、δppm) :2
.15(s 3H) 2.29(s、6H) 2.58(t、2H) 3.45(s、2H) 3.60(s、3H) 4.10(t、2H) 5.07(s、IH) 6.03(s broad IH) 7.03−8.07(m、9H) 実施例2 塩基及び溶媒を変えた以外は実施例1と同様にしてニカ
ルジピンを合成した結果を第1表に示す。
第1表
[発明の効果]
以上のように、本発明によれば高純度のニカルジピンが
高収率で得られる。
高収率で得られる。
以上
出願人 ノーベル ケミカルズ エービー−ニニニニ」
Claims (6)
- (1)2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)
−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ジ
メチルエステルの一方のエステル基を、N−ベンジル−
N−メチルアミノエタノラートとの反応によりエステル
交換し、必要に応じて塩を形成することを特徴とする1
,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3−ニトロ
フェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸メチル2−
[メチル(フェニルメチル)アミノ]エチルエステル又
はその塩の製造方法。 - (2)エタノラートが、ナトリウムエタノラート又はカ
リウムエタノラートである請求項1記載の製造方法。 - (3)エタノラートが、その場で強塩基の存在下にN−
ベンジル−N−メチルアミノエタノールから形成される
ものである請求項1又は2記載の製造方法。 - (4)エステル交換が、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、トルエン及びジメトキシエタンからなる群より選ば
れる1種又は2種以上の溶媒中で行なわれるものである
請求項1〜3のいずれかに記載の製造方法。 - (5)2,6−ジメチル−4−(3−ニトロフェニル)
−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ジ
メチルエステルが、3−ニトロベンズアルデヒド、アセ
ト酢酸メチル及びアンモニアの反応により得られるもの
である請求項1〜4のいずれかに記載の製造方法。 - (6)塩が、塩酸塩である請求項1〜5のいずれかに記
載の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10274890A JPH045272A (ja) | 1990-04-18 | 1990-04-18 | 1,4―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10274890A JPH045272A (ja) | 1990-04-18 | 1990-04-18 | 1,4―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH045272A true JPH045272A (ja) | 1992-01-09 |
Family
ID=14335846
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP10274890A Pending JPH045272A (ja) | 1990-04-18 | 1990-04-18 | 1,4―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH045272A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4951156A (en) * | 1987-09-28 | 1990-08-21 | Sharp Kabushiki Kaisha | Facsimile circuit monitor system |
-
1990
- 1990-04-18 JP JP10274890A patent/JPH045272A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4951156A (en) * | 1987-09-28 | 1990-08-21 | Sharp Kabushiki Kaisha | Facsimile circuit monitor system |
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