JPH045272A

JPH045272A - １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH045272A
Application number: JP10274890A
Authority: JP
Inventors: Arudo Beri; ベリ，アルド; Giovanni Villa; ヴィラ，ジョバンニ; Claudio Cremonessi; クレモネッシ，クラウディオ
Original assignee: Nobel Kemi AB
Current assignee: Nobel Kemi AB
Priority date: 1990-04-18
Filing date: 1990-04-18
Publication date: 1992-01-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野コ本発明は、１．４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法
に関し、更に詳細には、ニカルジピンとして知られる１
、４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル２［
メチル（フェニルメチル）アミノ］エチルエステルの製
造方法に関する。

［従来の技術及び発明が解決しようとする課題］ニカル
ジピンは、公知の血管拡張剤であり、いくつかの製造方
法が知られている。しかし、従来の製造方法は、純度、
収率等の点で必すしも満足できるものではなかった。

［課題を解決するための手段］本発明者らはエステル交換を利用した方法により、高純
度のニカルジピンが高収率で得られることを見出し、本
発明を完成した。

すなわち本発明は、２．６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−１４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸ジメチルエステルの一方のエステル基を、Ｎ−
ベンジル−Ｎ−−メチルアミノエタノラートとの反応に
よりエステル交換し、必要に応じて塩を形成することを
特徴とするニカルジピン又はその塩の製造方法を提供す
るものである。

本発明方法に必須の工程は、２．６−ジメチル−４−（
３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸ジメチルエステルの一方のエステル
基の求核エステル交換反応である。エステル化は、適当
な溶媒中、Ｎ−ベンジル−Ｎ−−メチルアミノエタノラ
ートと反応させることにより行なわれる。

２．６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル
エステル（Ｉ）は、下記反応式に従って、自体公知の方
法で３−二トロベンズアルデヒド、アセト酢酸メチル及
びアンモニアの反応により好適に製造できる。

（Ｉ）本反応は、非常によく知られており、例えば［Ａｒｚｎ
ｅｉｍｉｔｔｅｌ　Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ　２９（１９７
９）２．２２６−２２９）に記載の方法に従って実行す
ることができる。

次いで、次の反応式に従い、かくして得られたジメチル
エステル（Ｉ）の一方のエステル基か、Ｎベンジル−Ｎ
−−メチルアミノエタノラート（ＩＩ）との反応により
、エステル交換される。

（ｎ）Ｈ３ここで、式中のＭは金属原子を意味し、アルカリ金属、
アルミニウム、特にナトリウム又はカリウムが好ましい
。エタノラート（ＩＩ）はそれ自体を加えてもよいが、
ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素
化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキ
シド等の強塩基を存在させることにより、その場でＮ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノエタノールから好適に製造
される。本反応は、溶媒中で行なわれ、好ましい溶媒と
してテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン、これらの混合物等か挙げられる。

本反応は、常圧中、加熱下、好ましくは約３０〜約１２
０°Ｃの温度にて行なわれる。反応時間は２〜６０又は
７０時間の範囲で変化させることができる。

ニカルジピンは、通常は塩酸塩として用いられ、上記の
ようにして得られたニカルジピンは、自体公知の方法に
従い、塩酸塩又はその他の好ましい塩に変換することが
できる。

以下、実施例を挙げて更に詳細に説明するか、本発明は
これらに限定されるものではない。

［実施例］実施例１工程Ａ２．６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル
エステルの製造：メタノール１β、３−ニトロペンズアルデヒト５００ｇ
（３，３１ｍｏ１）及びアセト酢酸メチル８００ｇ（７
，５８ｍ０１）を、室温下、３１丸底フラスコに入れた
。３０％７　：／　モ：−７水溶液２５０ｍ１２　（３
，８６ｍｏｌ）を懸濁液に加え、得られた溶液を還流温
度（７１〜７３°Ｃ）に加熱し、この温度に１０時間維
持した。懸濁液を冷却した後、固体をろ過して回収し、
メタノールで洗浄し、次いで恒温槽中８０℃で真空下、
乾燥した。融点２１４℃の黄色固体９４４ｇ　（収率＝
　８２．４％）が得られた。

ジメチルエステルは、ＩＲＸＮＭＲ及びＭａｓｓスペク
トルにより確認した。

ＭＡＳＳ　：　　３４６（Ｍ”）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃＴｌｌ−”　：３３５０　　　　　νＮＨ１７０５νＣ＝０１６３０−１６６０　　νＣ＝Ｃ１５２５シＡｒ−ＮＯ２ ”　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（ｌ　ｓ　／ＴＭＳ　、δｐｐ
ｍ）：２．２７（ｓ、６Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）４．９３（ｓ、１８）５．７７（ｓ　　ｂｒｏａｄ、ＩＨ）６．９３−７．９３（ｍ、４Ｈ）工」Ｌ旦１．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル２
−［メチル（フェニルメチル）アミノコエチルエステル
塩酸塩の製造：Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエタノール２０ｇ（０
，１２１ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン５０誦及び６０
％水素化ナトリウムを、窒素気流下に１００ｍ１丸底フ
ラスコに入れた。工程Ａで得られたジメチルエステル１
４ｇ（０，０４０４ｍｏｌ）を加え、溶液を３５°Ｃに
加熱し、この温度に４８時間維持した。反応物を酢酸５
ｍｌを含む２００ｍ１の水に加え、エチルエーテル（３
Ｘ　１００ｍ１）で抽出した。エチルエーテル抽出液を
合一し、５％塩酸（２Ｘ　１００ｍｆｌ）で抽出した。

酸性の水相を塩化メチレン（３Ｘ　１００ｒｄ）で選択
的に抽出した。

ニカルジピン塩酸塩のみを含有する有機抽出液を合一し
、無水塩化カルシウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られ
たワックス状固体をアセトンから結晶化し、融点１６７
〜１７１″Ｃ：の目的のニカルジピン塩酸塩のβ体６．
１ｇ　（収率＝２９％）を得た。ニカルジピンは、ＩＲ
，ＮＭＲ及びＭａｓｓスペクトルにより確認した。

ＭＡＳＳ　：　　４７９（Ｍ＋）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ−’　：　　３３５０　　　　
シＮＨ１７００νＣ＝０１６２０−１６６０　νＣ＝Ｃ１５２５シＡｒ−Ｎｏ□ ”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ／ＴＭＳ、δｐｐｍ）　：２
．１５（ｓ　３Ｈ）２．２９（ｓ、６Ｈ）２．５８（ｔ、２Ｈ）３．４５（ｓ、２Ｈ）３．６０（ｓ、３Ｈ）４．１０（ｔ、２Ｈ）５．０７（ｓ、ＩＨ）６．０３（ｓ　ｂｒｏａｄ　ＩＨ）７．０３−８．０７（ｍ、９Ｈ）実施例２塩基及び溶媒を変えた以外は実施例１と同様にしてニカ
ルジピンを合成した結果を第１表に示す。

第１表［発明の効果］以上のように、本発明によれば高純度のニカルジピンが
高収率で得られる。

以上出願人　ノーベル　ケミカルズ　エービー−ニニニニ」

Claims

【特許請求の範囲】

（１）２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジ
メチルエステルの一方のエステル基を、Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノエタノラートとの反応によりエステル
交換し、必要に応じて塩を形成することを特徴とする１
，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル２−
［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチルエステル又
はその塩の製造方法。
（２）エタノラートが、ナトリウムエタノラート又はカ
リウムエタノラートである請求項１記載の製造方法。
（３）エタノラートが、その場で強塩基の存在下にＮ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノエタノールから形成される
ものである請求項１又は２記載の製造方法。
（４）エステル交換が、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、トルエン及びジメトキシエタンからなる群より選ば
れる１種又は２種以上の溶媒中で行なわれるものである
請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
（５）２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジ
メチルエステルが、３−ニトロベンズアルデヒド、アセ
ト酢酸メチル及びアンモニアの反応により得られるもの
である請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
（６）塩が、塩酸塩である請求項１〜５のいずれかに記
載の製造方法。