NO842092L - Fremgangsmaate for fremstilling av 2,6-disubstituerte-1,4-dihydropyridin-derivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 2,6-disubstituerte-1,4-dihydropyridin-derivaterInfo
- Publication number
- NO842092L NO842092L NO842092A NO842092A NO842092L NO 842092 L NO842092 L NO 842092L NO 842092 A NO842092 A NO 842092A NO 842092 A NO842092 A NO 842092A NO 842092 L NO842092 L NO 842092L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- nitrooxy
- bis
- nitrooxymethyl
- propyl ester
- Prior art date
Links
- -1 2,6-DISUBSTITUTED-1,4-DIHYDROPYRIDINE Chemical class 0.000 title claims description 77
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- KCIBIAFYYVAYEO-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dichlorophenyl)-5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl KCIBIAFYYVAYEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LNQVIZBTQGKAAW-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethoxymethyl)-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C(OC)OC)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LNQVIZBTQGKAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NEPZBTLZXLSHKP-UHFFFAOYSA-N 6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 NEPZBTLZXLSHKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QQEOWRHUXVDVJC-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-propan-2-yloxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QQEOWRHUXVDVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MPOOHAOWKYTUQT-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MPOOHAOWKYTUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IBEFIRQKNIRAJB-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-pyridin-3-yl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CN=C1 IBEFIRQKNIRAJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RBAJKDSRJXEYDL-UHFFFAOYSA-N 6-formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C=O)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RBAJKDSRJXEYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HSSRMHPFYDXBPP-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-5-propan-2-yloxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl HSSRMHPFYDXBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LHAOQTPGTBGTIG-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dichlorophenyl)-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl LHAOQTPGTBGTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 12
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 7
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1Cl LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UECDKJVOYBYWQP-BENRWUELSA-N 2-[benzyl(methyl)amino]ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound C/C(N)=C/C(=O)OCCN(C)CC1=CC=CC=C1 UECDKJVOYBYWQP-BENRWUELSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YCKAGGHNUHZKCL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-aminobut-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C=C(C)N YCKAGGHNUHZKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPGZVVIFALBCPD-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,3-dichlorophenyl)methylidene]-3-oxobutanoic acid Chemical compound CC(=O)C(C(O)=O)=CC1=CC=CC(Cl)=C1Cl DPGZVVIFALBCPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZNBNBTIDJSKEAM-UHFFFAOYSA-N 4-[7-hydroxy-2-[5-[5-[6-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3,5-dimethyloxan-2-yl]-3-methyloxolan-2-yl]-5-methyloxolan-2-yl]-2,8-dimethyl-1,10-dioxaspiro[4.5]decan-9-yl]-2-methyl-3-propanoyloxypentanoic acid Chemical compound C1C(O)C(C)C(C(C)C(OC(=O)CC)C(C)C(O)=O)OC11OC(C)(C2OC(C)(CC2)C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CC1 ZNBNBTIDJSKEAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIOAQJNADLELPQ-UHFFFAOYSA-N C[C]1OCCO1 Chemical group C[C]1OCCO1 UIOAQJNADLELPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000002592 cumenyl group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)C(C)C 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000378 hydroxylammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000015122 lemonade Nutrition 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGAHQPXNVPJMRO-PLNGDYQASA-N methyl (z)-3-amino-4,4-dimethoxybut-2-enoate Chemical compound COC(OC)C(\N)=C\C(=O)OC RGAHQPXNVPJMRO-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJYQRBMGZRVNSQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4,4-dimethoxy-3-oxobutanoate Chemical compound COC(OC)C(=O)CC(=O)OC PJYQRBMGZRVNSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- BRBAEHHXGZRCBK-UHFFFAOYSA-N pentrinitrol Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O BRBAEHHXGZRCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006286 pentrinitrol Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
- C07C203/02—Esters of nitric acid
- C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av 2,6-disubstituerte-1,4-dihydropyridinderivater og farmasøytisk godtagbare salter derav, som har vasodilaterende virkninger,
og kan anvendes til behandling av kardiovaskulære sykdommer og hypertensjon hos mennesker.
Et formål med den foreliggende oppfinnelse er å fremstille
de hittil ukjente og nyttige 2,6-disubstituerte-1,4-dihydro-pyridinderivater og farmasøytisk godtagbare salter derav, som i strukturelt henseende kjennetegnes ved substituenten i den tredje posisjon på dihydropyridinkjernen og har sterkere virk-
ning sammenlignet med de kjente forbindelser såsom nifedipin,
som finnes på verdensmarkedet.
Farmasøytiske preparater kan som aktiv bestanddel inne-
holde de nevnte nye 2,6-disubstituerte-1,4-dihydropyridinderi-vater eller farmasøytisk godtagbare salter derav, og som er nyttig som vasodilator.
Ved hjelp av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen,
er det mulig å behandle kardiovaskulære sykdommer såsom koronar-insufficiens, angina pectoris eller myokardialt infarkt og hypertensj on.
De nye 2,6-disubstituerte-1,4-dihydropyridinderivater har
den generelle formel I
hvor R er aryl, som kan bære én eller flere hensiktsmessige substituenter eller en heterocyklisk gruppe,
2
R er forestret karboksy,
R 3 er lavere alkyl, acyl, beskyttet acyl eller cyano,
4
R er lavere alkyl, og
A er lavere alkylen.
Med hensyn til de, med den ovenstående generelle formel I, illustrerte forbindelser sees det at det kan være et par av to optiske isomerer, hvilket skyldes det asymmetriske karbonatom i 4-stillingen på dihydropyridinkjernen, og disse typer isomerer
er følgelig omfattet av den samme generelle formel I.
Egnede farmasøytisk godtagbare salter av forbindelsen med den generelle formel I er konvensjonelle ikke-toksiske salter og omfatter syreaddisjonssalter såsom et organisk syreaddisjonssalt (f.eks. acetat, trifluoracetat, maleat, tartrat, metan-sulfonat, benzensulfonat, formiat, toluensulfonat, etc), et uorganisk syreaddisjonssalt (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, nitrat, fosfat, etc), eller et salt med en sur aminosyre (f.eks. asparaginsyre, glutaminsyre, etc.) og lignende.
Ifølge oppfinnelsen kan forbindelsene med den generelle formel I fremstilles ved de i de følgende skjemaer illustrerte fremgangsmåtevarianter.
(1) Fremgangsmåtevariant 1
(2) Fremgangsmåtevariant 2 (3) Fremgangsmåtevariant 3
12 4
hvor R , R , R og A hver er som definert ovenfor,
R^ er lavere alkyl eller beskyttet acyl,
a
3
Rk er beskyttet acyl, og
R^ er acyl.
cJ
Med hensyn til utgangsforbindelsene med de generelle formler II og III, er noen av disse forbindelser hittil ukjente og kan fremstilles ved nedenstående prosesser A og B eller på konvensjonell måte.
( A) Prosess A
( B) Prosess B
12 3 4
hvor R , R , R a, R og A hver er som definert ovenfor,
I det følgende er det i detalj forklart egnede eksempler
og illustrasjoner av de forskjellige definisjoner som forekom-mer i foreliggende beskrivelse.
Uttrykket "lavere" skal betegne 1-6 karbonatomer, med mindre annet er angitt.
Egnede "aryl, som kan bære én eller flere egnede substituenter" for R , kan omfatte fenyl, tolyl, xylyl, kumenyl, mesityl, og lignende, som kan bære 1-5, fortrinnsvis 1 eller 2 substituenter såsom halogen (f.eks. klor, brom, fluor, jod, etc), nitro, hydroksy, karboksy, lavere alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, pentyloksy, heksyloksy, etc.) og lignende. Foretrukne eksempler på nevnte definisjon, kan være dihalogenfenyl (f.eks. 2,3-diklorfenyl, etc), nitrofenyl (f.eks. 3-nitrof enyl, etc).
En egnet "heterocyklisk gruppe" for R kan omfatte aromatiske heterocykliske grupper inneholdende minst ett heteroatom såsom et oksygenatom, et nitrogenatom og et svovelatom, og foretrukne eksempler kan være 6-leddete aromatiske heterocykliske grupper inneholdende et nitrogenatom såsom pyridyl (f.eks. 4-pyridyl, etc. ) .
En egnet "forestret karboksygruppe" for R<2>kan omfatte lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykatbonyl, tert. butoksykarbonyl, oentyloksykarbonyl, neopentyloksykarbonyl, heksyloksykarbonyl, etc), N,N-disubstituert amino-lavere alkoksykarbonyl, f.eks. N-lavere alkyl-N-ar-lavere alkylamino-lavere alkoksykarbonyl såsom N-lavere alkyl-N-fenyl-lavere alkylamino-lavere alkoksykarbonyl f.eks. N-benzyl-N-metyl-aminometoksykarbonyl, 1- eller 2-(N-benzyl-N-metylamino)etoksykarbonyl , 1-, 2- eller 3-(N-benzyl-N-metylamino)propoksykarbonyl, 2-(N-etyl-N-fenetylamino)etoksykarbonyl, etc. , og lignende. Foretrukne eksempler på nevnte definisjon kan være^-alkoksykarbonyl og N-C1_4-alkyl-N-fenyl-C^_4-alkylamino-C1_4~alkoksykarbonyl, og det mest foretrukne er metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl og N-benzyl-N-metylaminoetoksy-karbonyl.
Egnede "lavere alkyl" for R<3>, R E3 L og R<4>kan omfatte lineære eller forgrenete slike med 1-6 karbonatomer såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl, tert. pentyl, heksyl og lignende, idet det foretrukne eksempel kan være C._.-alkyl, og den mest foretrukne er metyl.
Egnede "acyl" for R<3>og Rc 3kan omfatte lavere alkanoyl såsom formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl og lignende, idet foretrukne eksempler kan være Cj _4~alkanoyl, og den mest foretrukne er formyl.
"Beskyttet acyl" for R 3 , R 3 og R, 3 betegner acylgruppen som a d
anført ovenfor, hvor karbonylgruppen er beskyttet med konvensjonelt anvendte beskyttelsesgrupper såsom avetal, cyklisk acetal og lignende. Egnede eksempler på slike beskyttede acyl kan omfatte 1,1-di-lavere alkoksy-lavere alkyl (f.eks. dimetoksymetyl, dietoksymetyl, dipropoksymety, dibutoksymetyl, 1,1-dimetoksy-etyl, 1,1-dietoksyetyl, etc), 1,1-lavere alkylendioksy-lavere alkyl (f.eks. 1,3-dioksolan-2-yl, 2-metyl-1,3-dioksolan-2-yl, 2-etyl-1,3-dioksolan-2-yl, 2-propyl-1,3-dioksolan-2-yl, 1,3-dioksan-2-yl, 2-metyl-1,3-dioksan-2-yl, etc) og lignende, idet de fortrinnsvis kan være di-C^_4-alkoksymetyl, og de mest foretrukne er dimetoksymetyl og dietoksymetyl.
Egnede "lavere alkylen" for A kan omfatte lineære eller forgrenete slike med 1-6 karbonatomer såsom metylen, etylen, trimetylen, propylen, tetrametylen, pentametylen, heksametylen og lignende, idet de foretrukne er _4-alkylen, og den mest foretrukne er metylen.
FRemgangsmåten for fremstilling av de 2,6-disubstituerte-1,4-dihydropyridinderivater eller salter derav, er forklart i detalj i det følgende.
(1) Fremgangsmåtevariant 1
Forbindelsen med den generelle formel 1-1 eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette forbindelsen med den generelle formel II med forbindelsen med den generelle formel III eller et salt derav.
Hver av utgangsforbindelsene med de generelle formler II og III omfatter cis- og trans-isomerer, hvilket skyldes dobbelt-bindingen i molekylet, og begge slike isomerer kan anvendes som utgangsforbindelser ved denne fremgangsmåte.
Den foreliggende reaksjon kan utføres i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel, og et slikt oppløsningsmiddel kan omfatte et konvensjonelt slikt, såsom benzen, toluen, xylen, kloroform, karbontetraklorid, metylenklorid, etylenklorid, metanol, etanol, butylalkohol, tert.butylalkohol, eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen på ugunstig måte.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen ut-føres vanligvis ved omgivelsestemperatur eller ved svak til kraftig oppvarming.
Med hensyn til den foreliggende fremgangsmåtevariants reaksjonsmetode, bemerkes det at den alternativt f.eks. kan ut-føres ved at forbindelsen med den generelle formel II-A omsettes med forbindelsen med den generelle formel II-B i nærvær av forbindelsen med den generelle formel III, og en slik reaksjonsmetode er også omfattet av den foreliggende fremgangsmåtevariant.
(2) Fremgangsmåtevariant 2
Forbindelsen med den generelle formel1-2 eller et salt derav, kan fremstilles ved at forbindelsen med den generelle formel 1-1' eller et salt derav underkastes hydrolyse.
Forbindelsen med den generelle formel 1-1' eller et salt derav, kan fremstilles ved den i ovenstående fremgangsmåtevariant 1 beskrevne metode.
Ved den foreliggende fremgangsmåtevariant omdannes den beskyttede acylgruppe R^ 3 i forbindelsen med den generelle formel 1-1<1>til en acylgruppe.
Hydrolysen kan utføres på konvensjonell måte, som er egnet til spalting av en slik acetalfunksjon til den tilsvarende karbonylfunksjon, fortrinnsvis f.eks. en sur hydrolyse, dvs.
i nærvær av en syre såsom en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre, etc.) eller en organisk syre (f.eks. maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre, etc.) eller en sur ionebytterharpiks.
Denne hydrolyse kan utføres i et egnet konvensjonelt opp-løsningsmiddel såsom vann, aceton, metyletylketon, dioksan, etanol, metanol, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og. et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig, eller i en bufferoppløsning derav.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen ut-føres vanligvis under avkjøling, ved romtemperatur eller under noe forhøyet temperatur.
(3) Fremgangsmåtevariant 3
Forbindelsen med den generelle formel 1-3 eller et salt derav kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel 1-2' eller et salt derav omsettes med hydroksylamin eller et salt derav og deretter et dehydratiseringsmiddel.
Ifølge denne fremgangsmåtevariant omdannes formylgruppen i utgangsforbindelsen med den generelle formel 1-2' til en hydroksy-iminometylgruppe (første trinn), hvoretter den nevnte gruppe omdannes til en cyanogruppe (annet trinn), hvor reaksjonsskjemaene er vist i det følgende.
12 4
hvor R , R , R og A hver er som definert ovenfor.
Et foretrukket salt av hydroksylamin kan være et salt med en syre såsom en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre, etc.) eller en organisk syre (f.eks. eddiksyre, etc).
i) Førstre trinn:
Reaksjonen i dette trinn utføres på vanlig måte som en såkalt oksimasjonsreaksjon, f.eks. i nærvær av et konvensjonelt oppløsningsmiddel såsom vann, dioksan, tetrahydrofuran, metanol, etanol, dimetylformamid, maursyre, eddiksyre eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen ut-føres vanligvis under avkjøling, ved romtemperatur eller under noe forhøyet temperatur.
I det tilfelle at det anvendes et salt av hydroksylamin som reaktant, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en base hvorav egnede eksempler kan omfatte en uorganisk base såsom et alkalimetallhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbo-nat, natriumhydrogenkarbonat, etc), en organisk base såsom et alkalimetallalkanoat (f.eks. natriumacetat, kaliumacetat, etc.) og lignende.
Reaksjonsproduktet fra første trinn underkastes det etter-følgende annet trinn med eller uten isolering og/eller rensing.
ii) Annet trinn:
Egnede dehydratiseringsmidler som anvendes i dette trinn, kan omfatte konvensjonelle organiske eller uorganiske slike,
. såsom en organisk syre (f.eks. maursyre, etc), et organisk syreanhydrid (f.eks. eddiksyreanhydrid, benzosyreanhydrid, ftal-syreanhydrid, etc), et organisk syrehalogenid, (f.eks. acetyl-klorid, benzoylklorid, trikloracetylklorid, mesylklorid, tosyl-klorid, etylklorformiat, fenylklorformiat, etc); en uorganisk halogenforbindelse (f.eks. tionylklorid, fosforpentaklorid, fosforoksyklorid, fosfortribromid, tinn(IV)-klorid, titantetra-
klorid, etc); et karbodiimid (f.eks. N,N<1->dicykloheksylkarbo-diimid, N-cykloheksyl-N ' -merf olino-etylkarbodiimid, etc), N,N'-karbonyldiimidazol; pentametylenketen-N-cykloheksylimin; etoksy-acetylen; 2-etyl-7-hydroksyisoksazoliumsalt; andre fosfor-forbindelser (f.eks. fosforpentoksyd, polyfosforsyreetylester, trietylfosfat eller fenylfosfat) og lignende.
Den foreliggende reaksjon kan utføres i nærvær av en base såsom den ovenfor under første trinn angitte, samt organiske aminbaser såsom trialkylaminer (f.eks. trietylamin, etc), pyridinforbindelser (f.eks. pyridin, pikolin. lutidin, etc), N,N-disubstituerte benzylaminer (f.eks. N,N-dimetylbenzylamin, etc) og lignende.
Denne reaksjon utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel såsom dietyleter, dimetylformamid, pyridin, eddiksyre, maursyre, benzen, karbontetraklorid, kloroform, metylenklorid, tetrahydrofuran, dioksan og et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under temperaturbetingelser fra romtemperatur til oppvarming .
Ifølge oppfinnelsen, kan sluttproduktet adskilles og isoleres fra reaksjonsblandingen og renses ved metoder som vanligvis anvendes til dette formål, f.eks. ekstraksjon med et egnet oppløsningsmiddel, kromatografi, utfelling, omkrystallisering, osv.
Den således utvundne forbindelse med den generelle formel
I omfatter ofte minst ett par optiske isomerer, hvilket skyldes tilstedeværelsen av et asymmetrisk karbonatom i 4-stillingen på 1,4-dihydropyridinkjernen, og forbindelsen kan eksistere som hver optisk isomer eller en blanding derav. En racemisk forbindelse kan spaltes i hver av de optiske isomerer ved en konvensjonell metode til racemisk spalting, såsom kjemisk spalting av diastereomersaltene med en konvensjonell optisk aktiv syre (f.eks. vinsyre eller kamfersulfonsyre, etc).
Det bemerkes at forbindelsen med den generelle formel I og farmasøytisk godtagbare salter derav viser en nitroglycerol-lignende virkning såvel som en kalsiumantagonistlignende virkning og har sterk og langvarig vasodilaterende virkning, og forbindelsene er derfor nyttige til terapeutisk behandling av kardiovas kulære sykdommer såsom koronarsufficiens, angina pectoris og myokardialt infarkt, samt hypertensjon.
Et farmasøytisk preparat omfatter som en aktiv bestanddel det 2,6-disubstituerte-1,4-dihydropyridinderivat med den generelle formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav i en mengde på fra ca. 0,01 mg til ca. 1000 mg, fortrinnsvis fra ca. 0,1 mg til ca. 500 mg pr. dose-enhet til oral og parenteral anvendelse.
Det vil være klart for fagmannen, at mengden av den aktive bestanddel i enhetsdoseformen kan bestemmes ved å ta bestand-delens aktivitet såvel som personens størrelse i betraktning. Den aktive bestanddel kan vanligvis formuleres i en fast form, såsom tabletter, granuler, pulvere, kapsler, pastiller eller suppositorier, eller en suspensjon- eller oppløsningsform såsom en sirup, et injeksjonspreparat, en emulsjon, en limonade, etc. og lignende.
En farmasøytisk bærer eller fortynningsmiddel, omfatter faste eller flytende ikke-toksiske farmasøytisk godtagbare sub-stanser. Eksempler på faste eller flytende bærere eller fortynningsmidler, er laktose, magnesiumstearat, terra alba, sakkarose, maisstivelse, talkum, stearinsyre, gelatin, agar, pektin, akacia, jordnøttolje, olivenolje eller sesamolje, kakaosmør, polyetylen-glykol, hydroksypropylmetylcellulose eller andre konvensjonelle bærere eller fortynningsmidler. På samme måte kan bæreren eller fortynningsmidlet omfatte en tidsforsinkende komponent såsom glyceryl-monostearat, glyceryldistearat, en voksart og lignende.
Blant de ovenstående enhetsdoseformer er særlig formule-ringen omfattende forbindelsen med den generelle formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav og hydroksypropylmetylcellulose anvendelig til oral administrering.
Med hensyn til påvisningen av nytten av forbindelsene med den generelle formel I er det i det følgende anført farmakolo-giske testresultater for representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen.
VIRKNING PÅ ISOLERT KORONARARTERIE
Testmetode
De store koronararterier med en utvendig diameter på 2,0
mm ble fjernet fra pentobarbitalbedøvete hunder. Spiralstrim-ler med en lengde på ca. 15 mm ble skåret ut fra de store arterier og hengt opp i et organbad inneholdende kalsiumfri Tyrode's oppløsning med 0,2 millimol EGTA ved 37°C og ventilert med en gassblanding bestående av 95% oksygen og 5% karbondioksyd. Spenningen av strimlene ble utskrevet på en polygraf ved hjelp av en kraftforskyvningstransducer. Etter at den innledende hvilespenning var justert til 1,0g for den store arterie, ble det til organbadet satt 10 millimol kaliumfluorid for å øke spenningen i de store artieriestrimler til 1,4-1,6 g.
Kumulative konsentrasjoner av testforbindelsen ble deretter tilsatt og til sist ble tilsatt 10~<4>M paraverin for å bestemme maksimal avslapping. ED^-verdier ble beregnet ved interpolering fra de gjennomsnittlige kumulative dise/virkningskurver (effekt
-4
av 10 M papaverin = 100%).
Testforbindelser
3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propylester av 4-(2,3-diklorfenyl)-5-etoksykarbonyl-2,6-dimetyl-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre (i det følgende betegnet forbindelse A),
3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propylester av 6-cyano-5-metoksykarbonyl-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre (i det følgende betegnet forbindelse B),
dimetylesteren av 2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-3,5-dikar-boksylsyre, som er en kjent forbindelse med navnet Nifedipin, til sammenligning.
Testresultater
I det følgende forklares fremgangsmåtene for fremstilling av utgangsforbindelsene med de generelle formler II og III.
( A) Prosess A
Forbindelsen med den generelle formel II kan fremstilles ved at forbindelsen med den generelle formel II-A omsettes med forbindelsen med den generelle formel II-B.
Denne reaksjon kan utføres i nærvær eller fravær av et opp-løsningsmiddel, og et slikt oppløsningsmiddel kan omfatte konvensjonelle oppløsningsmidler såsom benzen, toluen, xylen og et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig.
Reaksjonen kan fortrinnsvis aksellereres i nærvær av et middel såsom en syre ( f.eks. eddiksyre, etc), en base (f.eks. pyridin, pikolin, piperazin, piperidin, etc) eller i en konvensjonell bufferoppløsning. Disse midler fungerer som reak-sjonsakselleratorer og kan også anvendes som oppløsningsmiddel i tilfelle av at de er væskeformige. Reaksjonen kan også aksellereres ved svak eller kraftig oppvarming. Reaksjonsbétin-gelsene kan variere alt etter typen av realtantene, oppløsnings-midlet og/eller et hvilket som helst av de ovennevnte midler, som anvendes.
Forbindelsen med den generelle formel II-B i foreliggende fremgangsmåte er hittil ukjent og kan fremstilles som vist i følgende reaksjonsskjerna.
hvor R S4 l er lavere alkyliden såosom metylen, etyliden. propyliden,
isopropyliden og lignende, og
R 4 og A hver er som definert ovenfor.
Denne reaksjon kan vanligvis utføres i et konvensjonelt oppløsningsmiddel såsom metylenklorid, kloroform og et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig, og under temperaturbetingelser fra avkjøling til oppvarming.
( B) Prosess B
Forbindelsen med den generelle formel III eller et salt derav kan fremstilles ved at forbindelsen med den generelle formel III-A eller et salt derav omsettes med ammoniakk.
Denne reaksjon kan vanligvis utføres i et konvensjonelt oppløsningsmiddel såsom vann og et hvilket som helst annet opp-løsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen ugunstig.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis ved temperaturbetingelser fra avkjøling til oppvarming.
Utgangsforbindelsene med de generelle formler II og III kan fraskilles eller isoleres på konvensjonell måte.
Oppfinnelsen illustreres ved følgende eksempler.
FREMSTILLING AV UTGANGSFORBINDELSENE
FREMSTILLING 1
En oppløsning av 2,02 g diketen i kloroform ble dråpevis og i løpet av 5 minutter satt til en blanding av 5,42 g pentaerytri-toltrinitrat og 29 mg natriumacetat i 20 ml kloroform under om- røring ved 25°C. Den resulterende blanding ble omrørt i 3,5 timer ved 25°C og ble deretter tilbakeløpsbehandlet i enda 1,5 time. Etter avkjøling til 25°C ble blandingen helt ut i vann. Kloroformfasen ble skilt fra, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av dietyleter og etanol, hvilket ga 4,87 g 3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propylester av eddiksyre, smp. 59-60°C.
IR-Spektrum (Nujo<l>)<:v>IT13.K S<=>1748, 1712, 1658 og 1628 cm
NMR-Spektrum (CDClj): 6 (ppm) = 2,25 (3H, s), 354 (2H, s), 4,31
(2H, s), 4,56 (6H, s).
Analyse:
Beregnet for CgH13N3012<:>C 30,43 H 3,69 N 11,83.
Funnet: C 30,58 H 3,60 N 11,58.
FREMSTILLING 2
En blanding av 8,8 g metyl 4,4-dimetoksyacetoacetat og 21,7 g 19,6%ig metanolisk ammoniak Ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble de 8/6 g gjenværende olje underkastet destillasjon under redusert trykk og det ved 95-99°C/0,5 mm Hg destillerte produkt, ble oppsamlet, hvilket ga 6,9 g metyl 3-amino-4,4-dimetoksyacetoacetat .
IR-Spektrum (film): vmaks= 3450, 3330, 2820, 1667 og 1620 cm<-1>.
NMR-Spektrum (CDC13): 6 (ppm) = 3,33 (6H, s), 3,65 (3H, s), 4,79 (2H, s), 6,40 (1H, bred).
FREMSTILLING AV SLUTTFORBINDELSENE
EKSEMPEL 1
En oppløsning av 0,70 g 2,3-diklorbenzaldehyd, 1,42 g 3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propylester av acetoeddiksyre og 0,46 g metyl 3-aminokrotonat i 3 ml tert. butylalkohol ble tilbakeløpsbehandlet i 4,5 time. Den resulterende blanding ble avkjølt til 25°C og ble deretter konsentrert under redusert trykk. Det dannede residuum ble underkastet kolonnekromatografi på 60 g silikagel og eluert med en blanding av kloroform og metanol (100:1 etter volum). Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble oppsamlet og inndampet under redusert trykk. Det dannede residuum ble omkrystallisert fra en blanding av dietyleter og diisopropyleter, hvilket ga 1,11 g 3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propylester av 4-(2,3-diklorfenyl)-5-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre, smp. 115-117,5°C.
IR-Spektrum (Nuj<ol>)<:>v IT13. .K. S= 3340, 1706, 1654, 1632, 1272 og 860
-i
cm
NMR-Spektrum (CDCIg): 6 (ppm)=1,95 (3H, s), 2,00 (3H, s), 3,66
(3H, s), 4,24 (2H, s), 4,44 (6H, s), 5,46 (1H, s), 5,92 (1H, s),
7,0-7,5 (3H, m).
Analyse:
Beregnet for C2]H^CI^O^<:>C 41,39 H 3,64 N 9,19.
Funnet: C 41,71 H 3,77 N 8,99.
EKSEMPEL 2
En blanding av 0,88 g 2,3-diklorbenaldehyd, 1,78g 3-nitro-oksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propylester av avetoeddiksyre, 50 mg eddiksyre og 50 mg piperidin i 10 ml benzen ble tilbakeløpsbe-handlet i 1,75 time, mens det dannede vann ble fjernet azeotropt. Den resulterende blanding ble avkjølt, vasket suksessivt med vann, vandig natriumhydrogenkarbonat og vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propylester av 2-(2,3-diklorbenzyliden)acetoeddiksyre. Det utvundne produkt ble blandet med etyl 3-aminokrotonat. Den resulterende blanding ble omrørt i 1,5 time ved 80-90°C og deretter avkjølt. Blandingen i etylacetat ble vasket med vandig natriumkloridoppløsning. Etylacetatfasen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuum ble underkastet kolonnekromatografi og eluert med en blanding av etylacetat og toluen (1:12 etter volum). Fraksjonene inneholdende den øsnkede forbindelse ble oppsamlet og inndampet under redusert trykk, hvilket ga et gullig pulver. Pulveret ble omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 1,39 g gule krystaller av 3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propylester av 4-(2,3-diklorfenyl)-5-etoksykarbonyl-2,6-dimetyl-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre, smp. 135-137°C.
IR-Spektrum (Nujol): v , = 3340, 1707 og 1654 cm"<1>.
r ' maks
NMR-Spektrum (CDCIg): 6 (ppm)=1,22 (3H, t, J=7Hz), 2,29 (3H,
s), 2,32 (3H, s), 4,12 (2H, kvartett.J=7Hz), 4,24 (2H, s), 4,44 (6H,
s), 5,43 (1H, s), 5,89 (1H, s), 7,1-7,5 (3H, m).
Analyse:
Beregnet for C^H^CI^O^: C 42,39 H 3,88 N 8,99.
Funnet: C 42,45 H 3,84 N 9,13.
EKSEMPEL 3
En oppløsning av 0,70 g 2,3-diklorbenzaldehyd, 1,42 g 3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propylester av acetoeddiksyre og 0,57 g isopropyl 3-aminokrotonat i 3 ml tert.butylalkohol ble tilbakeløpsbehandlet i 5,5 time. Den resulterende blanding ble avkjølt til 25°C og deretter konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuum ble underkastet kolonnekromatografi på 60 g silikagel og eluert med kloroform. Fraksjonene inneholdende den øsnkede forbindelse ble oppsamlet og inndampet under redusert trykk, hvilket ga et hvitt pulver. Pulveret ble omkrystallisert fra en blanding av dietyleter og diisopropyleter, hvilket ga 1,36 g hvite krystaller av 3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propylester av 4-(2,3-diklorfenyl)-5-isopropoksykarbonyl-2,6-dimetyl-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre, smp. 155-156,5°C.
IR-Spektrum (Nujol): v IU3.K S=<3>350, 1700, 1654, 1628, 1272 og 857
-i
cm
NMR-Spektrum (CDCI3): 6 (ppm) = 1,09 (3H, d, J=6Hz), 1,25 (3H,
d, J=6Hz), 2,30 (6H, s), 4,20 (1H, d, J=12Hz), 4,33 (1H, d,
J=12Hz), 4,46 (6H, s), 5,03 (1H,heptett J=6Hz), 5,43 (1H, s), 5,89
(1H, s), 7,0-7,5 (3H, m).
Analyse:
Beregnet for C^rl^<C>I^O^: C 43,34 H 4,11 N 8,79.
Funnet: C 42,94 H 3,97 N 8,73.
EKSEMPEL 4
En oppløsning av 0,70 g 2,3-diklorbenzaldehyd, 1,42 g 3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propylester av acetoeddiksyre og 0,99 g 2-(N-benzyl-N-metylamino)etyl-3-aminokrotonat i 3 ral tert. butylalkohol ble oppvarmet i 2 timer ved 60°C og deretter tilbakeløpsbehandlet i ytterligere 5,5 time. Den resulterende blanding ble avkjølt til 25°C og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuum ble underkastet kolonnekromatografi på 54 g silikagel og eluert med en blanding av kloroform og metanol (100:1 etter volum). Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble oppsamlet og inndampet under redusert trykk, hvilket ga en gul viskøs olje. Oljen ble igjen underkastet kolonnekromatografi på 27 g silikagel og eluert med en blanding av toluen og etylacetat (5:2 etter volum). Fraksjonene inneholdende den øsnkede forbindelse ble oppsamlet og inndampet under redusert trykk. Det resulterende residuum i etanol ble behandlet med hydrogenklorid i etanol. Oppløsningsmidlet ble fjernet ves destillasjon under redusert trykk, hvilket ga 0,40 g av et gult amorft pulver av 3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)-propylester av 5 —— (N-benzyl-N-metylamino)etoksykarbonyl^-4-(2,3-diklorfenyl)-2,6-dimetyl-1,4-dihydropyridin-3-karboksyl-syrehydroklorid.
IR-SpK ektrum (Nuj' ol): v mak. s= 3150, 1696, 1638, 1272 og 847 cm"<1.>
NMR-Spektrum (CDCI3): 6 (ppm)=2,37 (6H, s), 2,4-2,9 (3H, m),
3,30 (2H, bred), 3,9-4,8 (6H, m), 4,49 (6H, s), 5,40 (1H, s),
6,85-7,75 (8H, m), 8,18 (1H, s), 12,2 (1H, bred).
Analyse:
Beregnet for C^H^CI^O^-HCI: C 46,26 H 4,40 N 8,99
Funnet: Cl 13,65.
C 45,55 H 4,37 N 8,87
EKSEMPEL 5 Cl 13,57.
En blanding av 0,88 g 2,3-diklorbenzaldehyd, 1,78 g 3-nitro-oksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propylester av acetoeddiksyre, 25
mg eddiksyre og 17 mg piperidin i 10 ml benzen ble tilbakeløps-behandlet i 1,5 time, samtidig som det dannete vann ble fjernet azeotropt. Den resulterende blanding ble avkjølt til 25°C, vasket suksessivt med vann, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløs-ning og vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 3-nitrooksy-2,2-bis(nitro-oksymetyl )propylester av 2-(2,3-diklorbenzyliden)acetoeddiksyre. Til dette produkt, som var oppløst i 3 ml tert.butylalkohol, ble satt 1,24 g 2-(N-benzyl-N-metylamino)etyl-3-aminokrotonat. Den resulterende blanding ble omrørt i 5 timer ved 80°C, avkjølt til 25°C og deretter konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuum i 50 ml kloroform ble vasket med 2 x 10 ml 2N saltsyre og vann. Kloroformfasen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en gul viskøs olje. Oljen ble underkastet kolonnekromatografi på 90 g silikagel og eluert med en blanding av kloroform og metanol (30:1 etter volum). Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuum i etanol ble behandlet med hydrogenklorid i etanol. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, hvilket ga 1,95 g av et amorft gult pulver av 3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propylester av 5-[2-(N-benzyl-N-metyl-amino )etoksykarbonyl^-4-(2,3-diklorfenyl)-2,6-dimetyl-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre-hydroklorid.
IR-Spektrum (Nujol): v lRcl.- K S= 3150, 1696, 1638, 1272 og 847 cm"<1>.
Analyse:
Beregnet for C^H^CI^O^-HCI: C 46,26 H 4,40~n1$,99.
Funnet: C 46,45 H 4,62 N 8,74.
EKSEMPEL 6
1,42 g 3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propylester av 5-etoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre ble fremstilt ved å omsette 0,60 g 3-nitrobenzaldehyd med 1,42 g 3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propylester fra eddiksyre og 0,52 g etyl 3-aminokrotonat på en måte i likhet med den beskrevet i eksempel 1, smp. 143-145°C.
IR-Spektrum (Nujol): v msK. s= 3340, 1703, 1646, 1273 og 860 cm"<1>.
NMR-Spektrum (CDCI3): 6 (ppm) = 1,29 (3H, t, J=7Hz), 2,34 (3H,
s), 2,43 (3H, s), 4,17 (1H, d, J=12Hz), 4,18 (2H, kvartet, J=7Hz),
4,22 (1H, d, J=12Hz), 4,40 (6H, s), 5,06 (1H, s), 6,23 (1H, s),
7,2-8,2 (4H, m).
Analyse:
Beregnet for<C>22<H>25<N>5°15<:>C 44'08H 4'20 N 11 '68-
Funnet: C 43,75 H 4,12 N 11,62.
EKSEMPEL 7
375 mg 3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propylester fra 5-isopropoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro-pyridin-3-karboksylsyre ble fremstilt ved å omsette 151 ml 3-nitrobenzaldehyd med 355 mg 3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)-propylester fra acetoeddiksyre og 143 mg isopropyl 3-aminokrotonat på en måte i likhet med beskrevet i eksempel 1, smp. 143-145°C.
IR-Spektrum (Nujol): v rn ci K s= 3360, 1700, 1655, 1640, 1276 og 854
-i
cm
NMR-Spektrum (CDCI3): 6 (ppm)=1,22 (3H, d, J=6Hz), 1,29 (3H,
d, J=6Hz), 2,37 (3H, s), 2,43 (3H, s), 4,20 (2H, s), 4,39 (6H, s),
5,06 (1H, heptetf J=6Hz), 5,08 (1H, s), 6,03 (1H, s), 7,3-8,3 (4H,
m).
Analyse:
Beregnet for C23<H>27<N>5C>15: C 45,03 H 4,44 N 11,42.
Funnet: C 45,16 H 4,42 N 11,32.
EKSEMPEL 8
1,80 g 3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propylester av 5-etoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-(3-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre ble fremstilt ved å omsette 0,64 h nikotinaldehyd med 2,13 g 3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propylester fra eddiksyre og 0,77 g etyl 3-aminokrotonat på en måte i lihet med den beskrevet i eksempel 1, smp. 136-137°C.
IR-Spektrum (Nujol): v = 3150, 1689, 1645, 1266 og 850 cm"<1>.
NMR-Spektrum (CDCI3): 6 (ppm) = 1,28 (3H, t, J=7Hz), 2,30 (3H,
s), 2,39 (3H, s), 4,16 (2H, kvartet, J=7Hz), 4,16 (1H, d, J=12Hz),
4,21 (1H, d, J=12Hz), 4,95 (1H, s), 6,48 (1H, s), 7,0-8,6 (4H, m).
Analyse:
Beregnet for C21H25<N>5<0>13<:>C 45,41 H 4,54 N 12,61.
Funnet: C 45,25 H 4,53 N 12,60.
EKSEMPEL 9
En oppløsning av 3,02 g 3-nitrobenzaldehyd, 7,10 g 3-nitro-oksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propylester av acetoeddiksyre og 3,50 g metyl 3-amino-4,4-dimetoksykrotonat oppløst i 12 ml tert. butylalkohol ble tilbakeløpsbehandlet i 15 timer. Den resulterende blanding ble avkjølt og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuum ble underkastet kolonnekromatografi på 200 g silikagel og eluert med en blanding av toluen og etylacetat (10:1 etter volum). Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble oppsamlet og inndampet under redusert trykk, hvilket ga 8,60 g av en viskøs olje av 3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propylester fra 5-metoksykarbonyl-6-dimetoksymetyl-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre.
IR-Spektrum (fil<m>)<:>v mak, s= 3370, 2820, 1700 og 1640 cm"<1.>
NMR-Spektrum (CDCIg): 6 (ppm)=2,44 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,47
(3H, s), 3,73 (3H, s), 4,21 (2H, s), 4,30 (6H, s), 5,12 (1H, s),
5,96 (1H, s), 6,95-8,20 (5H, m).
EKSEMPEL 10
En oppløsning av 7,50 g av 3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksy-metyl ) propylester av 5-metoksykarbonyl-6dimetoksymetyl-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre oppløst i en blanding av 22,5 ml 6N saltsyre og 90 ml aceton ble omrørt i 6,5 timer ved 20°C. Den resulterende blanding ble inndampet under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i etylacetat og vasket suksessivt med vann, vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og vandig natriumkloridoppløsning. Etyl-acetatoppløsningen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Det resulterende residuum ble underkastet kolonnekromatografi på 200 g silikagel og eluert med en blanding av toluen og etylacetat (10:1 etter volum). Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble oppsamlet og inndampet under redusert trykk og omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og diisopropyleter, hvilket ga 5,23 g gule krystaller av 3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propyl-ester av 6-formyl-5-metoksykarbonyl-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre, smp. 125-125,5°C.
IR-Spektrum (Nujol): v uns iss= 3460, 1708, 1702, 1682, 1650 og 1630
-1
cm
NMR-Spektrum (CDCI3): 6 (ppm)=2,51 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,16
(1H, d, J=12Hz), 4,20 (1H, d, J=12Hz), 4,37 (6H, s), 5,21 (1H, s), 7,15-8,25 (5H, m), 10,40 (1H, s).
Analyse:
Beregnet for C^H^N^<g:>C 42,08 H 3,53 N 11,68.
Funnet: C 41,97 H 3,55 N 11,74.
EKSEMPEL 11
Til en oppløsning av 3,00 g 3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksy-metyl )propylester av 6-formyl-5-metoksykarbonyl-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre i 15 ml eddiksyre ble satt 0,49 g hydroksylaminsulfat (2:1) og 0,57 g natriumacetat etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Til den resulterende blanding ble satt 15 ml eddiksyreanhydrid etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer og ved til-bakeløpsbehandling i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og det resulterende residuum ble oppløst i etylacetat. Denne oppløsning ble suksessivt vasket med vann, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vandig natriumkloridoppløsning etterfulgt av tørking over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fjerning av oppløsningsmidlet ble det 3/6 g gjenværende oljeaktige produkt underkastet kolonnekromatografi på 90 g silikagel. Eluering ble utført med en blanding av etylacetat og toluen (fra 1_10 til 1:4 etter volum), og fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble oppsamlet og inndampet, hvilket ga 1,0 g 3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksy-metyl )propylester av 6-cyano-5-metoksykarbonyl-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre.
IR-Spektrum (CHCLo ): v mak, s= 3405, 2230, 1710, 1652, 1450, 1270,
1084 og 832 cm"<1>.
NMR-Spektrum (CDCI3): 6 (ppm)=2,46 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,16
(1H, d, J=8Hz), 4,26 (1H, d, J=8Hz), 4,36 (6H, s), 5,19 (1H, s),
7,2-8,25 (5H, m).
EKSEMPEL 12
1,0 g av sluttforbindelsen fra eksempel 11 ble oppløst i 150 ml etanol og til oppløsningen ble satt 5 g hydroksypropyl-metylcellullose for fremstilling av en suspensjon. Det organiske oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon, hvilket ga en fast substans som ble redusert til et pulver. En passende mengde av dette pulver ble suspendert i vann eller fylt i en kapsel.
Claims (9)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I
hvor R er aryl, som kan bære én eller flere hensiktsmessige
substituenter, eller en heterocyklisk gruppe,
2
R er forestret karboksy,
R"^ er lavere alkyl, acyl, beskyttet acyl eller cyano,
4
R er lavere alkyl, og
A er lavere alkylen,
eller farmasøytisk godtagbare salter derav, karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel II
hvor R 1 , R 4og A hver er som definert ovenfor,
omsettes med en forbindelse med den generelle formel III
hvor Ra<3> er lavere alkyl eller beskyttet acyl, og
R^ er som definert ovenfor,
eller et salt derav, for-å danne en forbindelse med den generelle formel 1-1
12 3 4 hvor R , R , R a, R og A hver er som definert ovenfor, eller et salt derav, ellerb) en forbindelse med den generelle formel 1-1'
hvor <3> er beskyttet acyl, og
12 4
R , R , R og A hver er som definert ovenfor,
eller et salt derav, hydrolyseres for å danne en forbindelse med den generelle formel 1-2
3
hvor Rc er acyl, og
1 2 4
R , R , R og A hver er som definert ovenfor, eller et salt derav, eller
c) en forbindelse med den generelle formel 1-2'
1 2 4
hvor R , R , R og A hver er som definert ovenfor,
eller et salt derav, omsettes med hydroksylamin eller et salt derav og deretter med et dehydratiseringsmiddel, for å danne en forbindelse med den generelle formel 1-3
1 2 4
hvor R , R , R og A hver er som definert ovenfor,
eller et salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel I hvor
R er aryl, som kan bære én eller to substituenter valgt
blant halogen og nitro, eller en 6-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe inneholdende et nitrogenatom, R 2* er lavere alkoksykarbonyl eller N-lavere alkyl-N-ar-
lavere alkylamino-lavere alkoksykarbonyl, og R 3er lavere alkyl, lavere alkanoyl, 1,1-di-lavere
alkoksy-lavere alkyl eller cyano.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel I hvor
R 1er dihalogenfenyl, nitrofenyl eller pyridyl,
R 2er lavere alkoksykarbonyl eller N-lavere alkyl-N-fenyl-
lavere alkylamino-lavere alkoksykarbonyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel I hvor 1
R er nitrofenyl,
R 2er lavere alkoksykarbonyl, og
R^ er cyano, lavere alkanoyl eller 1,1-di-lavere alkoksy-lavere alkyl.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at man fremstiller
3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propylester av 6-cyano-5-metoksykarbonyl-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro-pyridin-3-karboksylsyre.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at man fremstiller
3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propylester av 6-formyl-5-metoksykarbonyl-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro-pyridin-3-karboksylsyre, eller 3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propylester av 5-metoksykarbony1-6-dimetoksymetyl-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel I hvor 3
R er lavere alkyl.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at man fremstiller
3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propylester av 4-(2,3-diklorfenyl)-5-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl-1,4-dihydro-pyridin-3-karboksylsyre, 3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propylester av 4-(2,3-diklorfenyl)-5-etoksykarbonyl-2,6-dimetyl-1,4-dihydro-pyridin-3-karboksylsyre, 3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propylester av 4-(2,3-diklorfenyl)-5-isopropoksykarbonyl-2,6-dimetyl-1 ,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre, 3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propylester av 5-^2-(N-benzyl-N-metylamino)etoksykarbonyl]-4-(2,3-diklorfenyl)- 2,6-dimetyl-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre-hydroklorid, 3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propylester av 5-etoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre, 3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propylester av 5-isopropoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro-pyridin-3-karboksylsyre eller 3-nitrooksy-2,2-bis(nitrooksymetyl)propylester av 5-etoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-(3-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre.
9. Forbindelse med den generelle formel
hvor R i er aryl, som kan bære e„n eller flere egnete substituenter,
eller en heterocyklisk gruppe,
4
R er lavere alkyl, og
A er lavere alkylen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838314744A GB8314744D0 (en) | 1983-05-27 | 1983-05-27 | 2 6-disubstituted-1 4-dihydropyridine derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO842092L true NO842092L (no) | 1984-11-28 |
Family
ID=10543485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO842092A NO842092L (no) | 1983-05-27 | 1984-05-25 | Fremgangsmaate for fremstilling av 2,6-disubstituerte-1,4-dihydropyridin-derivater |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4579859A (no) |
| JP (1) | JPS60208960A (no) |
| KR (1) | KR850001903A (no) |
| AU (1) | AU2871984A (no) |
| DK (1) | DK261284A (no) |
| ES (1) | ES8603414A1 (no) |
| FI (1) | FI841960A (no) |
| GB (1) | GB8314744D0 (no) |
| GR (1) | GR81619B (no) |
| NO (1) | NO842092L (no) |
| ZA (1) | ZA843712B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6289662A (ja) * | 1985-06-14 | 1987-04-24 | Sankyo Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| JPS62292757A (ja) * | 1986-06-12 | 1987-12-19 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| US4772596A (en) * | 1986-10-09 | 1988-09-20 | Sankyo Company Limited | Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use |
| KR100228059B1 (ko) * | 1997-08-30 | 1999-11-01 | 김정무 | 살충제 자동살포장치 및 그 제어방법 |
| CN102816109B (zh) * | 2011-06-08 | 2014-05-07 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种合成Hantzsch酯的方法 |
| KR102298920B1 (ko) * | 2021-03-10 | 2021-09-07 | 김영환 | 광섬유 발광 표지판 제작에 이용되는 프로그램이 기록된 기록매체 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3427295A (en) * | 1958-12-10 | 1969-02-11 | Rohm & Haas | Pentaerythritol derivatives |
| DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US4370334A (en) * | 1975-07-02 | 1983-01-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydro-pyridine derivatives and methods of using same |
| JPS5762257A (en) * | 1980-10-03 | 1982-04-15 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester or its salt |
| JPS58185562A (ja) * | 1982-04-22 | 1983-10-29 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
-
1983
- 1983-05-27 GB GB838314744A patent/GB8314744D0/en active Pending
-
1984
- 1984-05-16 FI FI841960A patent/FI841960A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-05-16 ZA ZA843712A patent/ZA843712B/xx unknown
- 1984-05-17 US US06/611,529 patent/US4579859A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-22 GR GR74785A patent/GR81619B/el unknown
- 1984-05-25 NO NO842092A patent/NO842092L/no unknown
- 1984-05-25 JP JP59107036A patent/JPS60208960A/ja active Pending
- 1984-05-25 AU AU28719/84A patent/AU2871984A/en not_active Abandoned
- 1984-05-25 DK DK261284A patent/DK261284A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-05-25 ES ES532823A patent/ES8603414A1/es not_active Expired
- 1984-05-26 KR KR1019840002898A patent/KR850001903A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR850001903A (ko) | 1985-04-10 |
| DK261284D0 (da) | 1984-05-25 |
| ES532823A0 (es) | 1985-12-16 |
| US4579859A (en) | 1986-04-01 |
| FI841960A (fi) | 1984-11-28 |
| GB8314744D0 (en) | 1983-07-06 |
| FI841960A0 (fi) | 1984-05-16 |
| ES8603414A1 (es) | 1985-12-16 |
| DK261284A (da) | 1984-11-28 |
| GR81619B (no) | 1984-12-11 |
| ZA843712B (en) | 1984-12-24 |
| AU2871984A (en) | 1985-12-05 |
| JPS60208960A (ja) | 1985-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NZ194805A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| RU2160731C2 (ru) | Промежуточные продукты для получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина, способы их получения и способ получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина с их применением | |
| US4713387A (en) | Vasodilating and platelet aggregation inhibiting 1,4 dihydropyridines with an imidazolyl or pyridyl containing ester | |
| HU176454B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives | |
| CZ216593A3 (en) | Process for preparing amlodipinebenzenesulfonate | |
| NO842092L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2,6-disubstituerte-1,4-dihydropyridin-derivater | |
| EP0063359B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and processes for preparing the same | |
| KR940005016B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JPH02169572A (ja) | ジヒドロピリジンアミド及びその生理学的に許容し得る塩 | |
| US4737506A (en) | Anti-arteriosclerotic pyridyl or imidazolyl derivatives of carbonyloxyalkyl hantzsch esters | |
| EP0371492A2 (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| US4731370A (en) | Pyridyl ester containing 1,4-dihydropyridine derivatives and salts thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| KR930001404B1 (ko) | 디아릴 화합물의 제조방법 | |
| JPH0681743B2 (ja) | α−（アルキルフェニル）−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジンブタノールの製造方法 | |
| EP0127150A2 (en) | 2,6-Disubstituted-1,4-dihydropyridine derivative, process for the preparation of the same and pharmaceutical composition comprising the same | |
| RU1816282C (ru) | Способ получени производных 2-аминоалкилтиометил-1,4-дигидропиридина или их энантиомеров | |
| FI94242B (fi) | Menetelmä heterosyklisten johdannaisten valmistamiseksi | |
| US5910593A (en) | Highly selective process for the preparation of enantiomerically pure phenylsubstituted 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives | |
| FI63022B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av vasodilatoriska 1,4-dihydropyridinderivat | |
| EP0079740B1 (en) | Anthraniloyloxyalkanoates | |
| JPH0155268B2 (no) | ||
| JPH075555B2 (ja) | ピリドン−３−カルボキサミドの製法 | |
| JPH02149562A (ja) | 相間移動触媒を用いた１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 | |
| DK152359B (da) | 6-formyl-1,4-dihydropyridinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af farmaceutisk aktive 6-cyano-1,4-dihydropyridinderivater | |
| NO168583B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av benzoksadiazolderivater |