FI94242B - Menetelmä heterosyklisten johdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä heterosyklisten johdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI94242B FI94242B FI895538A FI895538A FI94242B FI 94242 B FI94242 B FI 94242B FI 895538 A FI895538 A FI 895538A FI 895538 A FI895538 A FI 895538A FI 94242 B FI94242 B FI 94242B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- alkyl
- group
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
94242
Menetelmä heterosyklisten johdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uutta menetelmää sydän- ja verisuonisairauksien hoitamisessa käyttökelpoisen dihydro-5 pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi.
6B-julkaisussa 2164336A kuvataan yhdisteitä, joilla on kaava 10 // \ • · I II • · \\/ \ ch=chco2rs R3°2C\ j \ /C02R2 15 ·
II II
• · (I) / \ / \ v b Ri 20 jossa Rj ja R4 edustavat toisistaan riippumatta C1.4-alkyy-liä, R2 ja R3 edustavat toisistaan riippumatta suoraa tai haarautunutta, mahdollisesti happiatomin keskeyttämää C1.6-alkyyliketjua ja R5 edustaa suoraa tai haarautunutta Cx_13-alkyyliryhmää tai C5.8-sykloalkyyliryhmää, joka on mahdol-i * 25 lisesti substituoitu C^-alkyylillä.
Ryhmä CH=CHC02R5 kaavan I mukaisissa yhdisteissä voi esiintyä cis (Z)- tai trans (E)-muotoisena, ja kaavan I on tarkoitus edustaa (Z)- ja (E)-muotoja erikseen sekä molempien muotojen seoksia.
30 Yhdisteet ovat käyttökelpoisia sydän- ja verisuoni sairauksien, kuten verenpainetaudin, angina pectoriksen, myokardiaalisen iskemian, kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan ja serebraalisen ja perifeerisen verisuoniston häiriöiden hoidossa.
94242 2
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmiä, mukaan lukien kaavan I mukaisen hapon, Jossa Rs edustaa vetyä, esteröinti, on kuvattu GB-julkaisussa 2164336A. Tarkemmin patenttijulkaisu kertoo, että esteröinti voidaan 5 toteuttaa käsittelemällä kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R5 on vetyatomi, alkyloivalla aineella R5X, jossa R5 on kaavassa I määritelty ja X on lähtevä ryhmä, kuten kloridi, bromidi, jodidi tai mesylaatti. Patenttijulkaisu kertoo, että vaihtoehtoisesti esteröinti voidaan suorittaa 10 muuttamalla kaavan I mukaista yhdistettä vastaava happo aktiiviseksi johdannaiseksi, kuten seka-anhydridiksi, joka sitten saatetaan reagoimaan alkoholin R50H tai sitä vastaavan alkoksidin kanssa, jolloin R5 on kaavassa I määritelty.
Olemme nyt todenneet, että kaavan 1 piiriin kuulu-15 vaa yhdistettä voidaan onnistuneesti valmistaa saattamalla kaavan I mukaista yhdistettä vastaava happo reagoimaan sopivan amidiasetaalin kanssa. Tällä menetelmällä on erityisenä etunaan esterin hyvä saanto: esillä olevalla keksinnöllä tuotetta voidaan valmistaa 85-%:isella saannolla 20 puhdistamisen jälkeen. Tunnettu tekniikka huomioon ottaen tätä korkeaa saantoa on pidettävä erittäin yllättävänä. Esimerkiksi Fl-patenttijulkaisussa 81 568 kuvataan karbok-syylihapon esteröintiä alkyloimalla, jolloin valmistetun t-butyyliesterin saanto on vain 2 %.
< · * : * 25 /A\ • · I i
• ·_CH=CHC0 H
\\ / 30 I (II) m2c\ λ . ·—C09R3 II 1 z • · / \ / \ R“ H 1
Il UH I i l l> )<<»< > 94242 3 Täten keksintö koskee menetelmää 4-(2-(3-(1,1-dime-tyylietoksi )-3-okso-l-propenyyli) fenyyli )-l, 4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinikarboksyylihappo-dietyyliesterin valmistamiseksi, jonka kaava on 5 O- “3 -CH=CHCOO-C-CH -s f 1 (Σ') I CH3 10 CH3CH2OOC^x^s\^ COOCHoCH·,
XX
h3c ch3 15 jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on 20 L II_
^ -CH=CHC00H
J (II') CH o CH 9 00CCOOCH 2 CH c
TT
H3C CH3
: * 25 J
esteröidään amidiasetaalilla, jonka kaava on RANCH* 0-C(CH3)3)a (III) 30 jossa R. ja Rb tarkoittavat toisistaan riippumatta C^-al-kyyliä.
Erityisen sopivia kaavan III mukaisia yhdisteitä ovat asetaalit, joissa Ra ja Rb ovat metyylejä. Reaktio 35 saadaan mukavasti tapahtumaan aproottisessa liuottimessa, t % 94242 4 kuten hiilivedyssä, esim. bentseenissä tai tolueenissa, halogenoidussa hiilivedyssä, esim. metyleenikloridissa, asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa, ja edullisesti kuumentamalla esim. 40 - 120 °C:seen.
5 Kaavan 111 mukaiset asetaalit ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai valmistettavissa menetelmillä, jotka ovat analogisia tunnettujen yhdisteiden valmistamiseen käytettävien menetelmien kanssa.
Kaavan II mukaiset hapot voidaan valmistaa GB-jul-10 kaisussa 2164336A kuvatulla menetelmällä. Kaavan II mukaiset hapot ja erityisesti niiden E-isomeerit voidaan kuitenkin edullisemmin ja hyvällä saannolla valmistaa yhdisteen, jolla on kaava
15 /A
I il • · \/ \h=chco2r6 I (IV)
R,0JC. /L
20 2 Y
\
Ri 0 '*•'25 jossa Ri ja R2 ovat edellä määriteltyjä; X1 on halogeeniato-mi, esim. kloori, bromi tai jodi ja R6 on vetyatomi tai karboksyyliä suojaava ryhmä, reaktiolla aminoesterin kanssa, jolla on kaava CHC0,R, \ 30 // 2 3 (V) nh2-cx
Rh jossa R3 ja R4 ovat edellä määriteltyjä, minkä jälkeen tar-35 vittaessa poistetaan suojaryhmä.
i f 94242 5
Reaktio saadaan kätevästi tapahtumaan sopivassa liuottimessa, kuten alkoholissa, esim. etanolissa tai iso-propanolissa, emäksen, kuten trialkyyliamiinin, esim. tri-etyyliamiinin, läsnä ollessa ja edullisesti esim. 40 - 150 5 °C:ssa.
Jos karboksyyliä suojaava ryhmä Re ei tule lohkaistuksi pois reaktion kuluessa, se voidaan poistaa myöhemmin tavanomaisella menetelmällä. Esimerkkeihin sopivista suo-jaryhmistä kuuluvat C^-alkyylit, esim. tertiäärinen butyy-10 li, tetrahydropyranyyli, tetrahydrofuranyyli, trimetyyli- silyyli tai aktivoidut metyyliesterit, kuten ftalimidome-tyyli-, bentsyylioksimetyyli- tai metoksietoksimetyyliryh-mät.
Edullisesti reaktio toteutetaan käyttämällä kaavan 15 IV mukaista halogeeniketoesteriä, jossa X1 edustaa klooria ja ryhmä R6 edustaa C^-alkyyliryhmää, mielellään tertiääristä butyyliryhmää.
Halogeeniketoesteri (IV) voidaan saada aldehydin (VI), jossa R6 on edellä määritelty, ja ketoesterin (VII), 20 jossa Rx ja R2 ovat edellä määriteltyjä, välisen reaktion tuloksena sopivan vetyhalogenidin (HX) läsnä ollessa.
Λ
• · I
: ·' 25 \/•-“'CHCO,*, /\t (VI) CH0 (VII) 30 : Reaktio suoritetaan kätevästi sopivassa vedettömäs sä liuottimessa, kuten hiilivedyssä, esim. bentseenissä, tolueenissa tai ksyleenissä. Reaktio voidaan suorittaa -30 *C:n ja 100 °C:n välisissä lämpötiloissa, mieluiten 35 -10 eC:n ja 30 eC:n välillä.
94242 6
Aldehydi (VI) ja ketoesterit ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai valmistettavissa menetelmillä, jotka ovat analogisia tunnettujen yhdisteiden valmistamiseen käytettävien menetelmien kanssa.
5 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Esimer keissä käytettävä viittaus TLC tarkoittaa joka kohdassa ohutkerroskromatografiaa piidioksidilevyillä (Merck 60F-254).
Välituote 1 10 (E)-2-(a-kloori-2-(karboksietenyyli ) f enyylimetyy- li)-3-oksobutaanihappo, etyyliesteri 2-formyylikanelihapon (0,76 g) ja etyyliasetoase-taatin (0,56 g) seosta tolueenissa käsiteltiin HCl-kaasul-la 0 °C:ssa viisitoista minuuttia, ja sen annettiin sitten 15 seistä suljettuna ilmatiiviisti huoneenlämmössä 20 tuntia. Kiinteä aines kerättiin suodattamalla, pestiin nopeasti tolueenilla ja sitten bensiinillä ja kuivattiin P205:llä tyhjiössä. Otsikon yhdiste saatiin valkeana kiinteänä aineena (0,9 g).
20 sp. 171 - 173 eC; TLC (metyleenikloridi/metanoli, 9:1) Rf - 0,53 Välituote 2 (E)-4-(2-(2-karboksietenyyli)fenyyli)-1,4-dihydro- 2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinidikarboksyylihappo, di-- 25 etyyliesteri
Liuosta, jossa oli välituotetta 1 (1,4 g), etyyli3-aminokrotonaattia (0,57 g) ja trietyyliamiinia (0,88 g) isopropanolissa (10 ml), palautusjäähdytettiin 18 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen vedellä 30 ja tehtiin emäksiseksi kaliumbikarbonaatin avulla. Seos pestiin etyyliasetaatilla, ja tämän jälkeen sitä käsiteltiin 10-%:isella HCl:lla (pH 2 - 3) ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin MgS04:llä, ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin kiin-35 teää ainetta, joka kiteytettiin uudelleen petrolieetteri/- 94242 7 etyyliasetaatista (1:1). Otsikon yhdiste saatiin valkeana kiinteänä aineena (1,4 g).
sp. 175 - 180 eC (haj.); TLC (metyleenikloridi/etyyliase-taatti/etikkahappo, 8:2:1) Rf = 0,4 5 Esimerkki 1 (E) -4- (2-(3-(1,1-dimetyyl letoksi) -3-okso- 1-prope-nyyli )fenyyli-l, 4-dihydro-2, 6-dimetyyli-3, 5-pyri-diinidikarboksyylihappo, dietyyliesteri Välituotteen 2 mukaista yhdistettä (1 g) suspendoi-10 tiin tolueeniin (10 ml), ja seosta sekoitettiin 80 °C:ssa; N,N-dimetyyliformamidi-di-tert-butyyliasetaalia (4 g) lisättiin seokseen 80 °C:ssa 15 minuutin kuluessa. Liuosta sekoitettiin 80 eC:ssa neljä tuntia, sitten se jäähdytettiin, pestiin vedellä, 5-%:isella natriumbikarbonaatilla 15 ja suolavedellä ja kuivattiin natrlumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, ja jäännös (1,5 g) eluoitiin silikageeli-pylväässä (etyyliasetaatti/sykloheksaani, 7:3), jolloin saatiin otsikon yhdiste valkeana kiinteänä aineena (1 g), sp. 173 - 175 eC; TLC (metyleenikloridi/etyyliasetaatti, 20 9:1) R, = 0,40 • · • t
Claims (6)
1. Menetelmä 4-(2-(3-(1,1-dimetyylietoksi)-3-okso-1-propenyyli)fenyyli)-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyri- 5 diinikarboksyylihappo-dietyyliesterin valmistamiseksi, jonka kaava on Cl 'h3 ch=chcoo-c-ch7
10 T | J I qjj CH3CH2OOC'>^^Ss-^ COOCHnCH-^ 3 Ti 15 tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on
20 Ljl—CH-CHC00H (I1., CHoCHoOOC-^^^V-—' cooch2ch5 IX H3c ' : 25 esteröidään amidiasetaalilla, jonka kaava on RaRbNCH(0-C(CH3)3)2 (III) 30 jossa Ra ja Rb tarkoittavat toisistaan riippumatta C^-al-I kyyliä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ra ja Rb tarkoittavat metyyliä. 94242
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan aprootti-sessa liuottimessa.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen mene-5 telinä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan hiilivetyliuottimessa.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan kuumentamalla.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen (E)-isomeeri. • · 94242
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8822677A IT1233370B (it) | 1988-11-21 | 1988-11-21 | Procedimento di preparazione di derivati diidropipiridinici utili nel trattamento di disturbi cardiovascolari |
| IT2267788 | 1988-11-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI895538A0 FI895538A0 (fi) | 1989-11-21 |
| FI94242B true FI94242B (fi) | 1995-04-28 |
| FI94242C FI94242C (fi) | 1995-08-10 |
Family
ID=11199163
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI895538A FI94242C (fi) | 1988-11-21 | 1989-11-21 | Menetelmä heterosyklisten johdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0370974B1 (fi) |
| JP (1) | JPH02223554A (fi) |
| KR (1) | KR0139637B1 (fi) |
| AT (1) | ATE162522T1 (fi) |
| DE (1) | DE68928558D1 (fi) |
| DK (1) | DK579489A (fi) |
| ES (1) | ES2112827T3 (fi) |
| FI (1) | FI94242C (fi) |
| GR (1) | GR3025998T3 (fi) |
| IT (1) | IT1233370B (fi) |
| PT (1) | PT92355B (fi) |
| SU (1) | SU1750424A3 (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012123966A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-20 | Arch Pharmalabs Limited | Process for the preparation of 4 -substituted -1, 4-dihydropyridines |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ212895A (en) * | 1984-08-22 | 1988-07-28 | Glaxo Spa | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1988
- 1988-11-21 IT IT8822677A patent/IT1233370B/it active
-
1989
- 1989-11-17 DK DK579489A patent/DK579489A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-11-20 KR KR1019890016797A patent/KR0139637B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-11-20 SU SU894742480A patent/SU1750424A3/ru active
- 1989-11-20 PT PT92355A patent/PT92355B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-20 JP JP1299904A patent/JPH02223554A/ja active Pending
- 1989-11-21 AT AT89830514T patent/ATE162522T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 ES ES89830514T patent/ES2112827T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-21 DE DE68928558T patent/DE68928558D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-21 FI FI895538A patent/FI94242C/fi active IP Right Grant
- 1989-11-21 EP EP89830514A patent/EP0370974B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-01-28 GR GR970402923T patent/GR3025998T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2112827T3 (es) | 1998-04-16 |
| DE68928558D1 (de) | 1998-02-26 |
| PT92355A (pt) | 1990-05-31 |
| GR3025998T3 (en) | 1998-04-30 |
| JPH02223554A (ja) | 1990-09-05 |
| FI94242C (fi) | 1995-08-10 |
| FI895538A0 (fi) | 1989-11-21 |
| EP0370974A3 (en) | 1991-10-30 |
| IT1233370B (it) | 1992-03-27 |
| DK579489A (da) | 1990-05-22 |
| KR0139637B1 (ko) | 1998-06-01 |
| PT92355B (pt) | 1995-07-18 |
| ATE162522T1 (de) | 1998-02-15 |
| IT8822677A0 (it) | 1988-11-21 |
| KR900007802A (ko) | 1990-06-02 |
| EP0370974B1 (en) | 1998-01-21 |
| SU1750424A3 (ru) | 1992-07-23 |
| EP0370974A2 (en) | 1990-05-30 |
| DK579489D0 (da) | 1989-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4448964A (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
| US4806534A (en) | Therapeutically active flavonyl-1,4-dihydrophyridines | |
| FI94242B (fi) | Menetelmä heterosyklisten johdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0371492B1 (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| US4579859A (en) | Vasodilating trinitratoalkyl esters of 2-cyano-1,4-dihydropyridines | |
| FI83641B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2(n-bensyl-n-metylamino)-etylmetyl-2,6-dimetyl-4-(m-nitrofenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat och dess hydrokloridsalt. | |
| JP3100444B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその製造方法 | |
| US5910593A (en) | Highly selective process for the preparation of enantiomerically pure phenylsubstituted 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives | |
| US4904789A (en) | Process for the preparation of unsymmetrical dihydropyridines | |
| CA2536608C (en) | New highly selective process for the preparation of enantiomerically pure phenyl-substituted 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives | |
| KR930001404B1 (ko) | 디아릴 화합물의 제조방법 | |
| EP0242950B1 (en) | Dihydropyridines, process for their preparation and their use as therapeutics | |
| JPH0641063A (ja) | ピロリジン誘導体 | |
| EP0238211B1 (en) | Dihydropyridines, process for their preparation and their use as medicaments | |
| KR910001440B1 (ko) | 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸메틸 2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 및 그의 염산염의 제조방법 | |
| KR100354806B1 (ko) | 암로디핀 베실레이트의 신규 중간체 및 그의 제조방법 | |
| JP3655311B2 (ja) | フタリド化合物の製造方法 | |
| EP0109049A2 (en) | Process for preparation of substituted dihydropyridines and intermediates therefor | |
| EP0127150A2 (en) | 2,6-Disubstituted-1,4-dihydropyridine derivative, process for the preparation of the same and pharmaceutical composition comprising the same | |
| JPH0768241B2 (ja) | 光学活性な１，４―ジヒドロピリジン誘導体 | |
| JPH04321682A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法及びその中間体 | |
| JPS6328064B2 (fi) | ||
| JPH0160466B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: GLAXO S.P.A. |