JPH0768241B2 - 光学活性な１，４―ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
光学活性な１，４―ジヒドロピリジン誘導体Info
- Publication number
- JPH0768241B2 JPH0768241B2 JP1153591A JP15359189A JPH0768241B2 JP H0768241 B2 JPH0768241 B2 JP H0768241B2 JP 1153591 A JP1153591 A JP 1153591A JP 15359189 A JP15359189 A JP 15359189A JP H0768241 B2 JPH0768241 B2 JP H0768241B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- imidazolylmethyl
- aminocrotonate
- propen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、式 （式中、＊は光学活性点を表す）で表わされる光学活性
な1,4−ジヒドロピリジン誘導体に関する。
な1,4−ジヒドロピリジン誘導体に関する。
本発明の式（Ｉ）で表わされる1,4−ジヒドロピリジン
誘導体のラセミ体は、カルシウム拮抗作用に基づく血管
拡張作用と血小板凝集抑制作用を有する（特願昭63−13
8355号参照）。
誘導体のラセミ体は、カルシウム拮抗作用に基づく血管
拡張作用と血小板凝集抑制作用を有する（特願昭63−13
8355号参照）。
従来の1,4−ジヒドロピリジン誘導体は、カルシウム拮
抗作用に基づく血管拡張作用を有することが知られてい
る。さらに、この血管拡張作用と血小板凝集抑制作用を
併せもつ化合物の開発が行われている（例えば特開昭56
−140989号、同60−215684号、同61−10576号、同61−5
076号、同61−197578号、同60−226876号、同61−47477
号、同61−212581号、同62−187468号等を参照）。
抗作用に基づく血管拡張作用を有することが知られてい
る。さらに、この血管拡張作用と血小板凝集抑制作用を
併せもつ化合物の開発が行われている（例えば特開昭56
−140989号、同60−215684号、同61−10576号、同61−5
076号、同61−197578号、同60−226876号、同61−47477
号、同61−212581号、同62−187468号等を参照）。
ニカルジピンで代表される1,4−ジヒドロピリジン誘導
体は、カルシウム拮抗作用に基づく優れた血管拡張作用
を有するが、動脈硬化性疾患の治療においては、必ずし
も満足できるものではない。
体は、カルシウム拮抗作用に基づく優れた血管拡張作用
を有するが、動脈硬化性疾患の治療においては、必ずし
も満足できるものではない。
血栓を作る要因となる血小板の凝集を抑制し、そのため
動脈硬化性疾患の治療及び予防薬となる循環器系薬剤を
めざし、前記した如く血管拡張作用に血小板凝集抑制作
用を併有した1,4−ジヒドロピリジン誘導体の化合物の
研究が行なわれているのが現状である。しかしながら、
その目的の作用を必ずしも満足し得る化合物が未だ見出
されていない。
動脈硬化性疾患の治療及び予防薬となる循環器系薬剤を
めざし、前記した如く血管拡張作用に血小板凝集抑制作
用を併有した1,4−ジヒドロピリジン誘導体の化合物の
研究が行なわれているのが現状である。しかしながら、
その目的の作用を必ずしも満足し得る化合物が未だ見出
されていない。
本発明者等は、従来の欠点を解決すべく努力した結果、
医薬品として使用する場合に有効な光学活性な前記式
（Ｉ）で表わされる1,4−ジヒドロピリジン誘導体を見
出し本発明を完成した。
医薬品として使用する場合に有効な光学活性な前記式
（Ｉ）で表わされる1,4−ジヒドロピリジン誘導体を見
出し本発明を完成した。
前記式（Ｉ）で表わされる光学活性な1,4−ジヒドロピ
リジン誘導体は、幾何異性がＥ又はＺ及び施光度が
（＋）又は（−）を有する化合物である。具体的には、
（＋）−（Ｅ）−３−〔４−〔（１−イミダゾリルメチ
ル）フェニル〕２−プロペン−１−イル メチル 1,4
−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−3,5−ジカルボキシレート、（−）−
（Ｅ）−３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェニ
ル〕−２−プロペン−１−イル メチル 1,4−ジヒド
ロ−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリ
ジン−3,5−ジカルボキシレート、（＋）−（Ｚ）−３
−〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２−
プロペン−１−イル メチル 1,4−ジヒドロ−2,6−ジ
メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−3,5−
ジカルボキシレート、（−）−（Ｚ）−３−〔４−（１
−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２−プロペン−１
−イル メチル 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−3,5−ジカルボキシ
レートである。
リジン誘導体は、幾何異性がＥ又はＺ及び施光度が
（＋）又は（−）を有する化合物である。具体的には、
（＋）−（Ｅ）−３−〔４−〔（１−イミダゾリルメチ
ル）フェニル〕２−プロペン−１−イル メチル 1,4
−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−3,5−ジカルボキシレート、（−）−
（Ｅ）−３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェニ
ル〕−２−プロペン−１−イル メチル 1,4−ジヒド
ロ−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリ
ジン−3,5−ジカルボキシレート、（＋）−（Ｚ）−３
−〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２−
プロペン−１−イル メチル 1,4−ジヒドロ−2,6−ジ
メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−3,5−
ジカルボキシレート、（−）−（Ｚ）−３−〔４−（１
−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２−プロペン−１
−イル メチル 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−3,5−ジカルボキシ
レートである。
前記式（Ｉ）で表わされる光学活性な1,4−ジヒドロピ
リジン誘導体は、以下製造法Ａ又はＢにより製造するこ
とができる。
リジン誘導体は、以下製造法Ａ又はＢにより製造するこ
とができる。
前記式（Ｉ）の化合物は、一般式 で表わされる光学活性なカルボン酸誘導体（式中、Ｘ
は、水酸基、ハロゲン原子又は活性エステル残基であ
り、R1はメチル基 である）と HO−R2 …（III） で表わされるアルコール化合物（式中、R2は一般式（I
I）中R1メチル基の場合は であり、一般式 （II）中R1が の場合はメチル基である）とを反応させ製造できる。
は、水酸基、ハロゲン原子又は活性エステル残基であ
り、R1はメチル基 である）と HO−R2 …（III） で表わされるアルコール化合物（式中、R2は一般式（I
I）中R1メチル基の場合は であり、一般式 （II）中R1が の場合はメチル基である）とを反応させ製造できる。
本製造法において、前記一般式（II）で表わされる光学
活性なカルボン酸誘導体のうちＸが水酸基で表される化
合物（以下カルボン酸化合物と略す）は、特開昭63−20
857号及び特開昭55−6457号等の方法に準じて製造する
ことができる。
活性なカルボン酸誘導体のうちＸが水酸基で表される化
合物（以下カルボン酸化合物と略す）は、特開昭63−20
857号及び特開昭55−6457号等の方法に準じて製造する
ことができる。
又、前記一般式（II）で表される光学活性なカルボン酸
誘導体のうち、Ｘがハロゲン原子で表わされる化合物
（以下酸ハロゲン化合物と略す）は、前記のカルボン酸
化合物を塩化チオニルなどのハロゲン化チオニル又は三
塩化リン、五塩化リン、三臭化リンなどのハロゲン化リ
ンなどを用い製造できる。
誘導体のうち、Ｘがハロゲン原子で表わされる化合物
（以下酸ハロゲン化合物と略す）は、前記のカルボン酸
化合物を塩化チオニルなどのハロゲン化チオニル又は三
塩化リン、五塩化リン、三臭化リンなどのハロゲン化リ
ンなどを用い製造できる。
さらに前記一般式（II）で表される光学活性なカルボン
酸誘導体のうち、Ｘが活性エステル残基で表される化合
物（以下活性エステル化合物と略す）は、前記のカルボ
ン酸化号物とＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド又はＰ−ニトロフェノール等とをN,
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下DCCと略
す）等の縮合剤の存在下に反応させることにより容易に
得ることができる。尚、本発明に用いる活性エステル残
基とは，所謂ペプチド合成の分野等で通常用いられてい
る例えばサクシイミドオキシ基、フタルイミドオキシ
基、Ｐ−ニトロフェノキシ基等を指すものである。
酸誘導体のうち、Ｘが活性エステル残基で表される化合
物（以下活性エステル化合物と略す）は、前記のカルボ
ン酸化号物とＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド又はＰ−ニトロフェノール等とをN,
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下DCCと略
す）等の縮合剤の存在下に反応させることにより容易に
得ることができる。尚、本発明に用いる活性エステル残
基とは，所謂ペプチド合成の分野等で通常用いられてい
る例えばサクシイミドオキシ基、フタルイミドオキシ
基、Ｐ−ニトロフェノキシ基等を指すものである。
本製法において使用できる具体的に前記一般式（II）で
表わされるカルボン酸誘導体としては、（＋）−1,4−
ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸−モノメチルエステ
ル、（−）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸−モ
ノメチルエステル、（＋）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメ
チル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−3,5−ジ
カルボン酸−モノ（Ｅ）−３−〔４−（１−イミダゾリ
ルメチル）フェニル〕−２−プロペン−１−イルエステ
ル、（−）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸−モ
ノ（Ｅ）−３〔４−イミダゾリルメチル）フェニル〕−
２−プロペン−１−イルエステル、（＋）−1,4−ジヒ
ドロ−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピ
リジン−3,5−ジカルボン酸−モノ（Ｚ）−３−〔４−
（１−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２−プロペン
−１−イルエステル、（−）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジ
メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−3,5−
ジカルボン酸−モノ（Ｚ）−３−〔４−（１−イミダゾ
リルメチル）フェニル〕−２−プロペン−１−イルエス
テル、（＋）−1,4−ジヒドロ2,6−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸−モ
ノクロライドモノメチルエステル、（＋）−1,4−ジヒ
ドロ−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピ
リジン−3,5−ジカルボン酸−モノクロライドモノ
（Ｅ）−３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェニ
ル〕−２−プロペン−１−イルエステル、（＋）−スク
シンイミド−Ｎ−イル メチル 1,4−ジヒドロ−2,6−
ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−3,5
−ジカルボキシレート、（＋）−（Ｚ）−３−〔４−
（１−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２−プロペン
−１−イル スクシンイミド−Ｎ−イル 1,4−ジヒド
ロ−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリ
ジン−3,5−ジカルボキシレート等を例示することがで
きる。
表わされるカルボン酸誘導体としては、（＋）−1,4−
ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸−モノメチルエステ
ル、（−）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸−モ
ノメチルエステル、（＋）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメ
チル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−3,5−ジ
カルボン酸−モノ（Ｅ）−３−〔４−（１−イミダゾリ
ルメチル）フェニル〕−２−プロペン−１−イルエステ
ル、（−）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸−モ
ノ（Ｅ）−３〔４−イミダゾリルメチル）フェニル〕−
２−プロペン−１−イルエステル、（＋）−1,4−ジヒ
ドロ−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピ
リジン−3,5−ジカルボン酸−モノ（Ｚ）−３−〔４−
（１−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２−プロペン
−１−イルエステル、（−）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジ
メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−3,5−
ジカルボン酸−モノ（Ｚ）−３−〔４−（１−イミダゾ
リルメチル）フェニル〕−２−プロペン−１−イルエス
テル、（＋）−1,4−ジヒドロ2,6−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸−モ
ノクロライドモノメチルエステル、（＋）−1,4−ジヒ
ドロ−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピ
リジン−3,5−ジカルボン酸−モノクロライドモノ
（Ｅ）−３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェニ
ル〕−２−プロペン−１−イルエステル、（＋）−スク
シンイミド−Ｎ−イル メチル 1,4−ジヒドロ−2,6−
ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−3,5
−ジカルボキシレート、（＋）−（Ｚ）−３−〔４−
（１−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２−プロペン
−１−イル スクシンイミド−Ｎ−イル 1,4−ジヒド
ロ−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリ
ジン−3,5−ジカルボキシレート等を例示することがで
きる。
又、本製法において使用できる具体的な前記一般式（II
I）で表わされるアルコール化合物は、メタノール、
（Ｅ）−３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェニ
ル〕−２−プロペン−１−オール及び（Ｚ）−３−〔４
−１−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２−プロペン
−１−オールである。
I）で表わされるアルコール化合物は、メタノール、
（Ｅ）−３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェニ
ル〕−２−プロペン−１−オール及び（Ｚ）−３−〔４
−１−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２−プロペン
−１−オールである。
前記のカルボン酸化合物と前記一般式（III）で表わさ
れるアルコール化合物との反応を行うには、酸の存在下
に行うか、又は脱水縮合剤の存在下に行うことが好まし
い。酸としては塩酸、硫酸等の鉱酸、三フッ化ホウ素等
のルイス酸を使用できる。酸の使用量は、前記カルボン
酸化合物に対し0.1〜10当量である。又、脱水縮合剤と
してはDCC等を使用することができる。脱水縮合剤の使
用量は、前記カルボン酸化合物に対し１〜２当量であ
る。脱水縮合剤としてDCCを用いる時は所望によりN,N−
ジメチルアミノピリジンなどの塩基を使用することがで
きる。塩基は通常DCCに対し0.1〜１当量用いられる。
れるアルコール化合物との反応を行うには、酸の存在下
に行うか、又は脱水縮合剤の存在下に行うことが好まし
い。酸としては塩酸、硫酸等の鉱酸、三フッ化ホウ素等
のルイス酸を使用できる。酸の使用量は、前記カルボン
酸化合物に対し0.1〜10当量である。又、脱水縮合剤と
してはDCC等を使用することができる。脱水縮合剤の使
用量は、前記カルボン酸化合物に対し１〜２当量であ
る。脱水縮合剤としてDCCを用いる時は所望によりN,N−
ジメチルアミノピリジンなどの塩基を使用することがで
きる。塩基は通常DCCに対し0.1〜１当量用いられる。
本反応を行うには、不活性溶媒中で行うことが望まし
く、例えばベンゼン、トルエン、ジクロルメタン、クロ
ロホルム、アセトニトリル、ジクロロエタン、アセトン
等を使用することができる。反応は、通常０〜120℃の
温度範囲を選択することにより円滑に行われる。
く、例えばベンゼン、トルエン、ジクロルメタン、クロ
ロホルム、アセトニトリル、ジクロロエタン、アセトン
等を使用することができる。反応は、通常０〜120℃の
温度範囲を選択することにより円滑に行われる。
さらに前記の酸ハロゲン化合物又は活性エステル化合物
と前記一般式（III）で表されるアルコール化合物との
反応は、不活性溶媒中、例えばベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等の
ハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド等のアミ
ド類、アセトニトリル等のニトリル類で行うことができ
る。
と前記一般式（III）で表されるアルコール化合物との
反応は、不活性溶媒中、例えばベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等の
ハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド等のアミ
ド類、アセトニトリル等のニトリル類で行うことができ
る。
反応を円滑に進めるにはN,N−ジメチルアミノピリジ
ン、トリエチルアミン等の塩基を添加して行うことが好
ましい。塩基の使用量はカルボン酸誘導体に対し0.1〜
２当量である。反応は、通常−70℃〜100℃、好ましく
は−20℃〜50℃の温度範囲を選択することにより円滑に
行われる。
ン、トリエチルアミン等の塩基を添加して行うことが好
ましい。塩基の使用量はカルボン酸誘導体に対し0.1〜
２当量である。反応は、通常−70℃〜100℃、好ましく
は−20℃〜50℃の温度範囲を選択することにより円滑に
行われる。
以上の方法の他、次の製造法Ｂに従い本発明の前記式
（Ｉ）で表わされる光学活性な1,4−ジヒドロピリジン
誘導体を得ることができる。
（Ｉ）で表わされる光学活性な1,4−ジヒドロピリジン
誘導体を得ることができる。
前記式（Ｉ）で表される光学活性な1,4−ジヒドロピリ
ジン誘導体は一般式 で表わされるβ−ケトカルボン酸エステル誘導体（R1は
前記と同じである。）と一般式 で表わされる光学活性なβ−アミノアクリル酸エステル
誘導体（式中R2は前記と同じであり、R3及びR4は低級ア
ルキル基、フェニル基又はベンジル基を表わす。）とを
反応させ、次いでアミン又はその酸付加塩を反応させる
ことにより製造することができる。
ジン誘導体は一般式 で表わされるβ−ケトカルボン酸エステル誘導体（R1は
前記と同じである。）と一般式 で表わされる光学活性なβ−アミノアクリル酸エステル
誘導体（式中R2は前記と同じであり、R3及びR4は低級ア
ルキル基、フェニル基又はベンジル基を表わす。）とを
反応させ、次いでアミン又はその酸付加塩を反応させる
ことにより製造することができる。
本製造法において、前記一般式（IV）のβ−ケトカルボ
ン酸エステル誘導体は、ｍ−ニトロベンズアルデヒドと
対応するアセト酢酸エステルとを混合することにより所
望の生成物を得ることができる。具体的なβ−ケトカル
ボン酸エステル誘導体の例としてはメチル２−（３−ニ
トロベンジリデン）アセトアセテート、３−〔４−（１
−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２−プロペン−１
−イル ２−（３−ニロベンジリデン）アセトアセテー
ト等を挙げることができる。反応を円滑に行うには触媒
を使用することが好ましい。触媒としては、酢酸ピペリ
ジン等のピペリジン塩を使用することができる。反応を
行うにあたっては、溶媒の使用が望ましく、例えばベン
ゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル
等のニトチル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン等の
ハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコール等のアルコール類、ジイソプロピル
エーテル等のエーテル類を使用できる。反応は、通常０
〜100℃、好ましくは10〜70℃の温度範囲を選択するこ
とにより効率よく行うことができる。
ン酸エステル誘導体は、ｍ−ニトロベンズアルデヒドと
対応するアセト酢酸エステルとを混合することにより所
望の生成物を得ることができる。具体的なβ−ケトカル
ボン酸エステル誘導体の例としてはメチル２−（３−ニ
トロベンジリデン）アセトアセテート、３−〔４−（１
−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２−プロペン−１
−イル ２−（３−ニロベンジリデン）アセトアセテー
ト等を挙げることができる。反応を円滑に行うには触媒
を使用することが好ましい。触媒としては、酢酸ピペリ
ジン等のピペリジン塩を使用することができる。反応を
行うにあたっては、溶媒の使用が望ましく、例えばベン
ゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル
等のニトチル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン等の
ハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコール等のアルコール類、ジイソプロピル
エーテル等のエーテル類を使用できる。反応は、通常０
〜100℃、好ましくは10〜70℃の温度範囲を選択するこ
とにより効率よく行うことができる。
さらに、前記一般式（Ｖ）で表わされる光学活性なβ−
アミノアクリル酸エステル誘導体は、対応するアセト酢
酸エステルとアミノ酸エステルとを混合することにより
所望の生成物を得ることができる。
アミノアクリル酸エステル誘導体は、対応するアセト酢
酸エステルとアミノ酸エステルとを混合することにより
所望の生成物を得ることができる。
本発明における具体的な、光学活性なβ−アミノアクリ
ル酸エステルの具体的な例としては、メチル（Ｓ）−
（＋）−Ｎ−〔１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチ
ル）プロピル〕アミノクロトネート、メチル（Ｓ）−
（＋）−Ｎ−〔（１−エトキシカルボニル−２−メチ
ル）プロピル〕アミノクロトネート、メチル（Ｓ）−
（＋）−Ｎ−〔（１−シクロヘキシルオキシカルボニル
−２−メチル）プロピル〕アミノクロトネート、メチル
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔（１−イソプロピルオキシカル
ボニル−２−メチル）プロピル〕アミノクロトネート、
メチル（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルエチル）アミノクロトネート、メチル（Ｓ）−
（＋）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル−2,2−
ジメチル）プロピル〕アミノクロトネート、メチル
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−−メチル）ブチル〕アミノクロトネート、メチル
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−１−フェニル）メチル〕アミノクロトネート、メチル
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−フェニル）エチル〕アミノクロトネート、メチル
（Ｒ）−（−）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−メチル）プロピル〕アミノクロトネート、メチル
（Ｒ）−（−）−Ｎ−〔（１−エトキシカルボニル−２
−メチル）プロピル〕アミノクロトネート、メチル
（Ｒ）−（−）−Ｎ−〔（１−メトキシカルボニル−２
−メチル）プロピル〕アミノクロトネート、メチル
（Ｒ）−（−）−Ｎ−〔（１−シクロヘキシルオキシカ
ルボニル−２−メチル）プロピル〕アミノクロトネー
ト、メチル（Ｒ）−（−）−〔（１−イソプロピルオキ
シカルボニル−２−メチル）プロピル〕アミノクロトネ
ート、メチル（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルエチル）アミノクロトネート、メチル（Ｒ）
−（−）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル−2,2
−ジメチル）プロピル〕アミノクロトネート、メチル
（Ｒ）−（−）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−３−メチル）ブチル〕アミノクロトネート、メチル
（Ｒ）−（−）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−１−フェニル）メチル〕アミノクロトネート、メチル
（Ｒ）−（−）−〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−フェニル）エチル〕アミノクロトネート、３−〔４−
（１−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２−プロペン
−１−イル（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−２−メチル）プロピル〕アミノクトネー
ト、３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェニル〕
−２−プロペン−１−イル（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔（１
−エトキシカルボニル−２−メチル）プロピル〕アミノ
クロトネート、３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）
フェニル〕−２−プロペン−１−イル（Ｓ）−（＋）−
Ｎ−〔（１−シクロヘキシルオキシカルボニル−２−メ
チル）プロピル〕アミノクロトネート、３−〔４−（１
−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２−プロペン−１
−イル（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔（１−イソプロピルオキ
シカルボニル−２−メチル）プロピル〕アミノクロトネ
ート、３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェニ
ル〕−２−プロペン−１−イル（Ｓ）−（＋）−Ｎ−
（１−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）アミノクロトネ
ート、３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェニ
ル〕−２−プロペン−１−イル（Ｓ）−（＋）−Ｎ−
〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル）プ
ロピル〕アミノクロトネート、３−〔４−（１−イミダ
ゾリルメチル）フェニル〕−２−プロペン−１−イル
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−３−メチル）ブチル〕アミノクロトネート、３−〔４
−（１−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２−プロペ
ン−１−イル（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−フェニル）メチル〕アミノクロトネ
ート、３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェニ
ル〕−２−プロペン−１−イル（Ｓ）−（＋）−Ｎ−
〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニル）エチ
ル〕アミノクロトネート、３−〔４−（１−イミダゾリ
ルメチル）フェニル〕−２−プロペン−１−イル（Ｒ）
−（−）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−
メチル）プロピル〕アミノクロトネート、３−〔４−
（１−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２−プロペン
−１−イル（Ｒ）−（−）−Ｎ−〔（１−エトキシカル
ボニル−２−メチル）プロピル〕アミノクロトネート、
３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２
−プロペン−１−イル（Ｒ）−（−）−Ｎ−〔（１−シ
クロヘキシルオキシカルボニル−２−メチル）プロピ
ル〕アミノクロトネート、３−〔４−（１−イミダゾリ
ルメチル）フェニル〕−２−プロペン−１−イル（Ｒ）
−（−）−Ｎ−〔（１−イソプロピルオキシカルボニル
−２−メチル）プロピル〕アミノクロトネート、３−
〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２−プ
ロペン−１−イル（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１−ｔ−ブト
キシカルボニルエチル）アミノクロトネート、３−〔４
−（Ｉ−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２−プロペ
ン−１−イル（Ｒ）−（−）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−2,2−ジメチル）プロピル〕アミノクロ
トネート、３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェ
ニル〕−２−プロペン−１−イル（Ｒ）−（−）−Ｎ−
〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル）ブチ
ル〕アミノクロトネート、３−〔４−（１−イミダゾリ
ルメチル）フェニル〕−２−プロペン−１−イル（Ｒ）
−（−）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−
フェニル）メチル〕アミノクロトネート、３−〔４−
（１−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２−プロペン
−１−イル（Ｒ）−（−）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−２−フェニル）エチル〕アミノクロトネー
ト等を使用することができる。
ル酸エステルの具体的な例としては、メチル（Ｓ）−
（＋）−Ｎ−〔１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチ
ル）プロピル〕アミノクロトネート、メチル（Ｓ）−
（＋）−Ｎ−〔（１−エトキシカルボニル−２−メチ
ル）プロピル〕アミノクロトネート、メチル（Ｓ）−
（＋）−Ｎ−〔（１−シクロヘキシルオキシカルボニル
−２−メチル）プロピル〕アミノクロトネート、メチル
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔（１−イソプロピルオキシカル
ボニル−２−メチル）プロピル〕アミノクロトネート、
メチル（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルエチル）アミノクロトネート、メチル（Ｓ）−
（＋）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル−2,2−
ジメチル）プロピル〕アミノクロトネート、メチル
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−−メチル）ブチル〕アミノクロトネート、メチル
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−１−フェニル）メチル〕アミノクロトネート、メチル
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−フェニル）エチル〕アミノクロトネート、メチル
（Ｒ）−（−）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−２−メチル）プロピル〕アミノクロトネート、メチル
（Ｒ）−（−）−Ｎ−〔（１−エトキシカルボニル−２
−メチル）プロピル〕アミノクロトネート、メチル
（Ｒ）−（−）−Ｎ−〔（１−メトキシカルボニル−２
−メチル）プロピル〕アミノクロトネート、メチル
（Ｒ）−（−）−Ｎ−〔（１−シクロヘキシルオキシカ
ルボニル−２−メチル）プロピル〕アミノクロトネー
ト、メチル（Ｒ）−（−）−〔（１−イソプロピルオキ
シカルボニル−２−メチル）プロピル〕アミノクロトネ
ート、メチル（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニルエチル）アミノクロトネート、メチル（Ｒ）
−（−）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル−2,2
−ジメチル）プロピル〕アミノクロトネート、メチル
（Ｒ）−（−）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−３−メチル）ブチル〕アミノクロトネート、メチル
（Ｒ）−（−）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−１−フェニル）メチル〕アミノクロトネート、メチル
（Ｒ）−（−）−〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−フェニル）エチル〕アミノクロトネート、３−〔４−
（１−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２−プロペン
−１−イル（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−２−メチル）プロピル〕アミノクトネー
ト、３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェニル〕
−２−プロペン−１−イル（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔（１
−エトキシカルボニル−２−メチル）プロピル〕アミノ
クロトネート、３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）
フェニル〕−２−プロペン−１−イル（Ｓ）−（＋）−
Ｎ−〔（１−シクロヘキシルオキシカルボニル−２−メ
チル）プロピル〕アミノクロトネート、３−〔４−（１
−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２−プロペン−１
−イル（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔（１−イソプロピルオキ
シカルボニル−２−メチル）プロピル〕アミノクロトネ
ート、３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェニ
ル〕−２−プロペン−１−イル（Ｓ）−（＋）−Ｎ−
（１−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）アミノクロトネ
ート、３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェニ
ル〕−２−プロペン−１−イル（Ｓ）−（＋）−Ｎ−
〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル−2,2−ジメチル）プ
ロピル〕アミノクロトネート、３−〔４−（１−イミダ
ゾリルメチル）フェニル〕−２−プロペン−１−イル
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−３−メチル）ブチル〕アミノクロトネート、３−〔４
−（１−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２−プロペ
ン−１−イル（Ｓ）−（＋）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−フェニル）メチル〕アミノクロトネ
ート、３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェニ
ル〕−２−プロペン−１−イル（Ｓ）−（＋）−Ｎ−
〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニル）エチ
ル〕アミノクロトネート、３−〔４−（１−イミダゾリ
ルメチル）フェニル〕−２−プロペン−１−イル（Ｒ）
−（−）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−
メチル）プロピル〕アミノクロトネート、３−〔４−
（１−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２−プロペン
−１−イル（Ｒ）−（−）−Ｎ−〔（１−エトキシカル
ボニル−２−メチル）プロピル〕アミノクロトネート、
３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２
−プロペン−１−イル（Ｒ）−（−）−Ｎ−〔（１−シ
クロヘキシルオキシカルボニル−２−メチル）プロピ
ル〕アミノクロトネート、３−〔４−（１−イミダゾリ
ルメチル）フェニル〕−２−プロペン−１−イル（Ｒ）
−（−）−Ｎ−〔（１−イソプロピルオキシカルボニル
−２−メチル）プロピル〕アミノクロトネート、３−
〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２−プ
ロペン−１−イル（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１−ｔ−ブト
キシカルボニルエチル）アミノクロトネート、３−〔４
−（Ｉ−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２−プロペ
ン−１−イル（Ｒ）−（−）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−2,2−ジメチル）プロピル〕アミノクロ
トネート、３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェ
ニル〕−２−プロペン−１−イル（Ｒ）−（−）−Ｎ−
〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル）ブチ
ル〕アミノクロトネート、３−〔４−（１−イミダゾリ
ルメチル）フェニル〕−２−プロペン−１−イル（Ｒ）
−（−）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−
フェニル）メチル〕アミノクロトネート、３−〔４−
（１−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２−プロペン
−１−イル（Ｒ）−（−）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−２−フェニル）エチル〕アミノクロトネー
ト等を使用することができる。
反応を行うにあたっては、無溶媒又は不活性溶媒中で行
うことが望ましく、不活性溶媒としては例えばベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等
のニトリル類、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン等のエーテル類を使用できる。
反応は、通常０〜100℃、好ましくは10〜70℃の温度範
囲を選択することにより効率よく行うことができる。
うことが望ましく、不活性溶媒としては例えばベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等
のニトリル類、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン等のエーテル類を使用できる。
反応は、通常０〜100℃、好ましくは10〜70℃の温度範
囲を選択することにより効率よく行うことができる。
前記一般式（IV）で表わされるβ−ケトカルボン酸エス
テル誘導体と、前記一般式（Ｖ）で表わされる光学活性
なβ−アミノアクリル酸エステル誘導体との反応は、両
者を混合することにより所望の生成物を得ることができ
るが、反応を円滑に行うには塩基の使用が好ましい。塩
基としては、例えばｎ−ブチルリチウム、リチウムジイ
ソプロピルアミド、フェニルマグネシウムハライド、金
属ナトリウム、水素化ナトリウム等を使用することがで
きる。塩基の使用量は、通常、前記一般式（Ｖ）で表さ
れる光学活性なβ−アミノアクリル酸エステル誘導体に
対し0.5〜1.5モル当量である。
テル誘導体と、前記一般式（Ｖ）で表わされる光学活性
なβ−アミノアクリル酸エステル誘導体との反応は、両
者を混合することにより所望の生成物を得ることができ
るが、反応を円滑に行うには塩基の使用が好ましい。塩
基としては、例えばｎ−ブチルリチウム、リチウムジイ
ソプロピルアミド、フェニルマグネシウムハライド、金
属ナトリウム、水素化ナトリウム等を使用することがで
きる。塩基の使用量は、通常、前記一般式（Ｖ）で表さ
れる光学活性なβ−アミノアクリル酸エステル誘導体に
対し0.5〜1.5モル当量である。
反応を行うにあたっては非プロトン性溶媒中で行うこと
が望ましく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族
溶媒を使用することができる。
が望ましく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族
溶媒を使用することができる。
反応は、通常−120℃〜150℃、好ましくは−90〜−20℃
の温度範囲を選択することにより効率よく行うことがで
きる。
の温度範囲を選択することにより効率よく行うことがで
きる。
尚、本反応を行うには無水条件下かつ不活性ガス、例え
ば、窒素ガス、アルゴンガス等の雰囲気下に反応を行う
ことが目的物が収率よく得られる点で好ましい。
ば、窒素ガス、アルゴンガス等の雰囲気下に反応を行う
ことが目的物が収率よく得られる点で好ましい。
本反応で得られる化合物は、常温で分解しやすいため同
定が容易でないがマススペクトルから一般式 （式中、R1及びR2は前記と同じである。）で表わされる
化合物であると予想される。
定が容易でないがマススペクトルから一般式 （式中、R1及びR2は前記と同じである。）で表わされる
化合物であると予想される。
次いで前記反応で得られる反応物を、アミン又はその酸
付加塩と反応させることにより、前記式（Ｉ）で表わさ
れる光学活性な1,4−ジヒドロピリジン誘導体を製造す
ることができる。
付加塩と反応させることにより、前記式（Ｉ）で表わさ
れる光学活性な1,4−ジヒドロピリジン誘導体を製造す
ることができる。
前記のアミン又はその酸付加塩は、工業的に入手可能な
化合物であり、例えば、アンモニア、酢酸アンモニウ
ム、塩化アンモニウム等を使用することができる。
化合物であり、例えば、アンモニア、酢酸アンモニウ
ム、塩化アンモニウム等を使用することができる。
反応を行うにあたっては、原料である前記のアミンを過
剰量用いて溶媒として併用することもできるが、例え
ば、エタノール、メタノール、プロパノール等のアルコ
ール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエー
テル、ヘキサン、ペンタン、トルエン、ベンゼン等の炭
化水素等を広汎に溶媒として用いることができる。
剰量用いて溶媒として併用することもできるが、例え
ば、エタノール、メタノール、プロパノール等のアルコ
ール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエー
テル、ヘキサン、ペンタン、トルエン、ベンゼン等の炭
化水素等を広汎に溶媒として用いることができる。
反応は、０℃〜60℃で行われるが、通常操作が簡便であ
る点で室温が好ましい。
る点で室温が好ましい。
以上の製造法により得られた化合物は、抽出、再結晶、
クロマトグラフィー等を組み合わせて単離精製される。
クロマトグラフィー等を組み合わせて単離精製される。
本発明の前記式（Ｉ）で表わされる光学活性な1,4−ジ
ヒドロピリジン誘導体は、雄性自然発症高血圧ラット
（SHR）を用いた血圧降下作用試験とウサギ胸部大動脈
標本を用いたKCl収縮抑制作用試験において上記両作用
を示した。
ヒドロピリジン誘導体は、雄性自然発症高血圧ラット
（SHR）を用いた血圧降下作用試験とウサギ胸部大動脈
標本を用いたKCl収縮抑制作用試験において上記両作用
を示した。
さらに、本発明の化合物はin vitroウサギ血小板凝集抑
制作用試験においても高い抑制作用を示した。
制作用試験においても高い抑制作用を示した。
以下、実施例及び試験例により本発明をさらに詳しく説
明する。
明する。
実施例１ （＋）−３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェニ
ル〕−２−プロペン−１−イル メチル1,4−ジヒドロ
−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−3,5−ジカルボキシレート （−）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５−メトキシ
カルボニル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３
−カルボン酸1.329g（4mmol）、３−〔４−（１−イミ
ダゾリルメチル）フェニル〕−２−プロペン−１−オー
ル1.028g（4.8mmol）、DCC 1.444g（7mmol）及びN,N−
ジメチルアミノピリジン0.538g（4.4mmol）を、乾燥ジ
クロロメタン中、５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去
し、シリカゲルカラムクロマトにより精製し、標記化合
物1.898g（収率89.8％）を得た。
ル〕−２−プロペン−１−イル メチル1,4−ジヒドロ
−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−3,5−ジカルボキシレート （−）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５−メトキシ
カルボニル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３
−カルボン酸1.329g（4mmol）、３−〔４−（１−イミ
ダゾリルメチル）フェニル〕−２−プロペン−１−オー
ル1.028g（4.8mmol）、DCC 1.444g（7mmol）及びN,N−
ジメチルアミノピリジン0.538g（4.4mmol）を、乾燥ジ
クロロメタン中、５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去
し、シリカゲルカラムクロマトにより精製し、標記化合
物1.898g（収率89.8％）を得た。
融点;175.0−176.6℃（分解） 質量分析;C29H28N4O6 理論値;528.20085 実測値;528.19892 ▲〔α〕25 D▼＝＋10.0゜〔ｃ＝0.535,メタノール〕 IR（cm-1,KBr;νCO 1696 νNO2 1528,1350 NMR（δ,CDCl3） 2.37（3H,s） 2.39（3H,s） 3.64（3H,s） 4.66（1H,dd,J＝14Hz） 4.76（1H,dd,J＝14Hz） 5.13（2H,s） 5.13（1H,s） 5.93（1H,s） 6.23（1H,dt,J＝16Hz,6Hz） 6.50（1H,d,J＝16Hz） 6.93（1H,s） 7.13（2H,d,J＝8Hz） 7.13（1H,s） 7.33（2H,d,J＝8Hz） 7.35（1H,t,J＝8Hz） 7.64（1H,d,J＝8Hz） 7.69（1H,s） 7.97（1H,d,J＝8Hz） 8.13（1H,s） 実施例２ （−）−３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェニ
ル〕−２−プロペン−１−イル メチル1,4−ジヒドロ
−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−3,5−ジカルボキシレート （＋）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５−メトキシ
カルボニル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３
−カルボン酸1.329g（4mmol）、３−〔４−（１−イミ
ダゾリルメチル）フェニル〕−２−プロペン−１−オー
ル1.028g（4.8mmol）、DCC 1.444g（7mmol）及びN,N−
ジメチルアミノピリジン0.538g（4.4mmol）を、乾燥ジ
クロロメタン中、５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去
し、シリカゲルカラムクロマトにより精製し、標記化合
物1.860g（収率88.0％）を得た。
ル〕−２−プロペン−１−イル メチル1,4−ジヒドロ
−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−3,5−ジカルボキシレート （＋）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−５−メトキシ
カルボニル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３
−カルボン酸1.329g（4mmol）、３−〔４−（１−イミ
ダゾリルメチル）フェニル〕−２−プロペン−１−オー
ル1.028g（4.8mmol）、DCC 1.444g（7mmol）及びN,N−
ジメチルアミノピリジン0.538g（4.4mmol）を、乾燥ジ
クロロメタン中、５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去
し、シリカゲルカラムクロマトにより精製し、標記化合
物1.860g（収率88.0％）を得た。
融点;175.8−176.3℃（分解） 質量分析;C29H28N4O6 理論値;528.20085 実測値;528.19869 ▲〔α〕25 D▼＝−9.8゜〔ｃ＝0.564,メタノール〕 IR（cm-1,KBr;νCO 1696 νNO2 1528,1350 NMR（δ,CDCl3） 2.37（3H,s） 2.39（3H,s） 3.64（3H,s） 4.66（1H,dd,J＝14Hz,7Hz） 4.76（1H,dd,J＝14Hz,7Hz） 5.13（2H,s） 5.13（1H,s） 5.93（1H,s） 6.23（1H,dt,J＝16Hz,6Hz） 6.50（1H,d,J＝16Hz） 6.93（1H,s） 7.13（2H,d,J＝8Hz） 7.13（1H,s） 7.33（2H,d,J＝8Hz） 7.35（1H,t,J＝8Hz） 7.64（1H,d,J＝8Hz） 7.69（1H,s） 7.97（1H,d,J＝8Hz） 8.13（1H,s） 実施例３ （＋）−３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェニ
ル〕−２−プロペン−１−イル メチル1,4−ジヒドロ
−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−3,5−ジカルホキシレート 〔第１工程〕 ３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２
−プロペン−１−イル アセトアセテート0.597g（2mmo
l）に、Ｄ−バリン−ｔ−ブチルエステル0.416g（2.4mm
ol）を加え、24時間撹拌した。乾燥ベンゼン10mlを加
え、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、、減圧下ベン
ゼンを留去し、３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）
フェニル〕−２−プロペン−１−イル（−）−（Ｒ）−
Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル）プ
ロピル〕アミノクロトネート0.898g（収率99％）を得
た。
ル〕−２−プロペン−１−イル メチル1,4−ジヒドロ
−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジ
ン−3,5−ジカルホキシレート 〔第１工程〕 ３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）フェニル〕−２
−プロペン−１−イル アセトアセテート0.597g（2mmo
l）に、Ｄ−バリン−ｔ−ブチルエステル0.416g（2.4mm
ol）を加え、24時間撹拌した。乾燥ベンゼン10mlを加
え、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、、減圧下ベン
ゼンを留去し、３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）
フェニル〕−２−プロペン−１−イル（−）−（Ｒ）−
Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル）プ
ロピル〕アミノクロトネート0.898g（収率99％）を得
た。
▲〔α〕25 D▼＝−67.4゜〔ｃ＝0.9595,CHCl3〕 NMR（δ,CDCl3〕 1.02（6H,d,J＝7Hz） 1.47（9H,s） 1.88（3H,s） 2.11−2.24（1H,m） 3.79（1H,dd,J＝10Hz,5Hz） 4.57（1H,s） 4.73（2H,d,J＝7Hz） 5.11（2H,s） 6.33（1H,dt,J＝17Hz,7Hz） 6.61（1H,d,J＝17Hz） 6.90（1H,s） 7.10（2H,d,J＝9Hz） 7.11（1H,s） 7.37（2H,d,J＝9Hz） 7.61（1H,s） 8.87（1H,d,J＝10Hz） 〔第２工程〕 不活性ガス（Ar）中で、３−〔４−（１−イミダゾリル
メチル）フェニル〕−２−プロペン−１−イル（−）−
（Ｒ）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メ
チル）プロピル〕アミノクロネート0.898g（1.98mmol）
を乾燥テトラヒドロフラン10mlに溶解し、−75℃に冷却
した。
メチル）フェニル〕−２−プロペン−１−イル（−）−
（Ｒ）−Ｎ−〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メ
チル）プロピル〕アミノクロネート0.898g（1.98mmol）
を乾燥テトラヒドロフラン10mlに溶解し、−75℃に冷却
した。
1.2等量のフェニルマグネシウムプロマイドのテトラヒ
ドロフラン溶液（マグネシウム77mg（3.17mg atom）,
1,2−ジブロモエタン75mg（0.4mmol），ブロモベンゼン
374mg（2.38mmol），乾燥テトラヒドロフラン5mlより調
整）を滴下した。滴下後１時間撹拌したのち、メチル２
−（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテート449mg
（1.8mmol）の乾燥テトラヒドロフラン溶液を滴下し
た。
ドロフラン溶液（マグネシウム77mg（3.17mg atom）,
1,2−ジブロモエタン75mg（0.4mmol），ブロモベンゼン
374mg（2.38mmol），乾燥テトラヒドロフラン5mlより調
整）を滴下した。滴下後１時間撹拌したのち、メチル２
−（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテート449mg
（1.8mmol）の乾燥テトラヒドロフラン溶液を滴下し
た。
−75℃で20時間撹拌したのち、1N−塩酸5.4mlを加え、
室温に戻した。有機層を分離し、水層をテトラヒドロフ
ランで抽出し、有機層と合わせた。1N−塩酸5.4mlを加
え、室温で３時間撹拌した。クロロホルムで抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下クロロホルムを留去
した。得られた油状物をエタノール10mlに溶解し、酢酸
アンモニウム700mg（9mmol）を加えた。室温で１時間撹
拌したのち、エタノールを減圧留去した。残さをクロロ
ホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の
順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、クロロホ
ルムを減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトにより
精製した後、メタノールより再結晶して標記化合物713m
g（収率75％）を得た。実施例１に示すのと同じ分析デ
ータを得た。
室温に戻した。有機層を分離し、水層をテトラヒドロフ
ランで抽出し、有機層と合わせた。1N−塩酸5.4mlを加
え、室温で３時間撹拌した。クロロホルムで抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下クロロホルムを留去
した。得られた油状物をエタノール10mlに溶解し、酢酸
アンモニウム700mg（9mmol）を加えた。室温で１時間撹
拌したのち、エタノールを減圧留去した。残さをクロロ
ホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の
順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、クロロホ
ルムを減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトにより
精製した後、メタノールより再結晶して標記化合物713m
g（収率75％）を得た。実施例１に示すのと同じ分析デ
ータを得た。
試験例1. 血圧降下作用試験 血圧降下作用試験は中尾等の方法に従い、無麻酔の自然
発症高血圧ラット（SHR,雄性）を用い試験した。
発症高血圧ラット（SHR,雄性）を用い試験した。
被験化合物300μg/kgをSHRの腹大動脈内にあらかじめ挿
入したカニューレを介して投与し、ラットの全身血圧を
圧トランスジューサー（日本光電社製,MPU−0.5）で測
定した。結果を表１に示す。
入したカニューレを介して投与し、ラットの全身血圧を
圧トランスジューサー（日本光電社製,MPU−0.5）で測
定した。結果を表１に示す。
試験例2. KCl収縮抑制作用試験 白色ウサギ（日本白色種，雄性）の胸部大動脈ラセン状
標本を37℃でKrebs−Henselit液に懸重し、90分間安定
化させ、次いで30mM KClを添加した。30分後、被験化
合物を添加し、張力の変化を等長性キモグラフに描記
し、60分後の抑制率を求めた。結果を表２に示す。
標本を37℃でKrebs−Henselit液に懸重し、90分間安定
化させ、次いで30mM KClを添加した。30分後、被験化
合物を添加し、張力の変化を等長性キモグラフに描記
し、60分後の抑制率を求めた。結果を表２に示す。
試験例3. ウサギ血小板凝集抑制作用試験 日本白色種雄性ウサギ（2.5〜3.0kg静岡農協）を用い、
頚動脈より、無麻酔下に3.8％クロエン酸ナトリウム１
容に対し９容を採血し、1100rpm20℃で15分間遠心分離
した上層を多血小板血漿（PRP）とし、下層をさらに250
0rpm20℃で10分間遠心分離して貧血小板血漿（PPP）を
得た。
頚動脈より、無麻酔下に3.8％クロエン酸ナトリウム１
容に対し９容を採血し、1100rpm20℃で15分間遠心分離
した上層を多血小板血漿（PRP）とし、下層をさらに250
0rpm20℃で10分間遠心分離して貧血小板血漿（PPP）を
得た。
被験化合物はPRP200μに対して10μを加え、37℃で
30分間インキュベーション後、血小板活性化因子（PA
F）（10μg/ml）、あるいはアラキドン酸（AA）（最終
濃度1mM）を10μ加え凝集を惹起させ、凝集反応をア
グリコメーター（NKK,PAT−4A）を用いて測定した。各
凝集惹起剤に対する血小板凝集抑制率を表３に示す。
30分間インキュベーション後、血小板活性化因子（PA
F）（10μg/ml）、あるいはアラキドン酸（AA）（最終
濃度1mM）を10μ加え凝集を惹起させ、凝集反応をア
グリコメーター（NKK,PAT−4A）を用いて測定した。各
凝集惹起剤に対する血小板凝集抑制率を表３に示す。
Claims (1)
- 【請求項１】式 で表わされる光学活性な1,4−ジヒドロピリジン誘導体
（式中、＊は光学活性点を表す）。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1153591A JPH0768241B2 (ja) | 1989-06-17 | 1989-06-17 | 光学活性な１，４―ジヒドロピリジン誘導体 |
| US07/492,951 US5286869A (en) | 1988-12-15 | 1990-03-12 | 1,4-dihydropyridine derivatives |
| EP19900111231 EP0403957A3 (en) | 1989-06-17 | 1990-06-13 | Optical active 1,4-dihydropyridine derivates |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1153591A JPH0768241B2 (ja) | 1989-06-17 | 1989-06-17 | 光学活性な１，４―ジヒドロピリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0320271A JPH0320271A (ja) | 1991-01-29 |
| JPH0768241B2 true JPH0768241B2 (ja) | 1995-07-26 |
Family
ID=15565841
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1153591A Expired - Fee Related JPH0768241B2 (ja) | 1988-12-15 | 1989-06-17 | 光学活性な１，４―ジヒドロピリジン誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0403957A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0768241B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4797144B2 (ja) | 2000-08-21 | 2011-10-19 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 下限臨界溶液温度を有する磁性微粒子 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60120861A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
| AU1541188A (en) * | 1987-03-27 | 1988-11-02 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | New optically active compounds |
| JPH0725750B2 (ja) * | 1987-12-18 | 1995-03-22 | 富士レビオ株式会社 | １，４‐ジヒドロピリジン誘導体 |
-
1989
- 1989-06-17 JP JP1153591A patent/JPH0768241B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-06-13 EP EP19900111231 patent/EP0403957A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0320271A (ja) | 1991-01-29 |
| EP0403957A2 (en) | 1990-12-27 |
| EP0403957A3 (en) | 1992-01-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4448964A (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
| JP3100444B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその製造方法 | |
| US4795814A (en) | Process for preparing novel dihydropyridine derivatives | |
| JPH0768241B2 (ja) | 光学活性な１，４―ジヒドロピリジン誘導体 | |
| KR900002342B1 (ko) | Ym-09730 부분 입체 이성질체 a의 우선성 광학 이성질체의 신규 제조 방법 | |
| JP3440305B2 (ja) | ７−（ｎ−置換アミノ）−２−フェニルヘプタン酸 エステル誘導体及び該誘導体の製造方法 | |
| EP1140841B1 (fr) | Derives de 3-phenyl-2, 6-dioxopiperidin-3-yl propionamide et leur procede de preparation | |
| JPH0374666B2 (ja) | ||
| EP0118120B1 (en) | 1,4-dihydropyridine compound | |
| JPH0641063A (ja) | ピロリジン誘導体 | |
| JP3202120B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体及びそれを用いる１，４−ジヒドロピリジンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| FI94242B (fi) | Menetelmä heterosyklisten johdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH0643397B2 (ja) | 光学活性な１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 | |
| JP3006904B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法及びその中間体 | |
| JP3891500B2 (ja) | 鏡像異性体的に純粋なフエニル−置換された１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸誘導体の新規な高度に選択的な製造方法 | |
| JPS59152373A (ja) | １，４―ジヒドロピリジン誘導体 | |
| KR100354806B1 (ko) | 암로디핀 베실레이트의 신규 중간체 및 그의 제조방법 | |
| US5286869A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| KR820001835B1 (ko) | 4-아미노-2-피페리디노퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| JPH04308575A (ja) | ジヒドロピリジンアミド化合物 | |
| PL150350B1 (en) | Method of obtaining 1-3-bromo-/2s/-methylpropionyl -pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid of formula 1 and its monohydride | |
| JPH0429972A (ja) | ２，６―ジメチル―４―（ｍ―ニトロフェニル）― １，４―ジヒドロピリジン化合物の新規製造方法 | |
| JPH1045705A (ja) | 光学活性なアシルスルホンアミド類の製造法 | |
| EP0684233A1 (fr) | Dérivés de l'acide pipécolique, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse | |
| JPH062738B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする薬剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 10 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081030 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081030 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091030 Year of fee payment: 11 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |