JPH0374666B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0374666B2 JPH0374666B2 JP59169588A JP16958884A JPH0374666B2 JP H0374666 B2 JPH0374666 B2 JP H0374666B2 JP 59169588 A JP59169588 A JP 59169588A JP 16958884 A JP16958884 A JP 16958884A JP H0374666 B2 JPH0374666 B2 JP H0374666B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- ester
- dihydropyridine
- compound
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 1,4-dihydropyridine- 3,5-dicarboxylic acid ester Chemical class 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N (5z,8s,9r,10e,12s)-9,12-dihydroxy-8-[(1s)-1-hydroxy-3-oxopropyl]heptadeca-5,10-dienoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H](O)[C@H]([C@@H](O)CC=O)C\C=C/CCCC(O)=O FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLPLFZHPXIFCQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CNC=C(C(O)=O)C1 COLPLFZHPXIFCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZKVATMDIVGOQU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl 4-(1h-imidazol-2-ylmethyl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCCO)=CC=C1CC1=NC=CN1 IZKVATMDIVGOQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBBXVXQWKNEZKK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1h-imidazol-2-ylmethyl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(C=CC(=O)O)=CC=C1CC1=NC=CN1 ZBBXVXQWKNEZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWVUMXCLRFRMFU-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-(2-hydroxyethyl) 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCO)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 BWVUMXCLRFRMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDQKBVQFNMKPO-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-[2-[4-(2-imidazol-1-ylethoxy)benzoyl]oxyethyl] 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCOC(=O)C=2C=CC(OCCN3C=NC=C3)=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CWDQKBVQFNMKPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLRLMJNACGUDGD-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-[3-[4-(2-imidazol-1-ylethoxy)benzoyl]oxypropyl] 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCCOC(=O)C=2C=CC(OCCN3C=NC=C3)=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 GLRLMJNACGUDGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWOUADUQEXXXAB-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-1-(methoxymethyl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-4h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N(COC)C(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LWOUADUQEXXXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPQNMDYIOPPTFV-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-pyridin-2-yl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=N1 KPQNMDYIOPPTFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONSQYRNQMMYZLD-UHFFFAOYSA-N 5-o-(2-hydroxyethyl) 3-o-methyl 2,6-dimethyl-4-pyridin-2-yl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCO)C1C1=CC=CC=N1 ONSQYRNQMMYZLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCJPOMJSWWVAFG-UHFFFAOYSA-N 5-o-[2-(6-imidazol-1-ylhexanoyloxy)ethyl] 3-o-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCOC(=O)CCCCCN2C=NC=C2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QCJPOMJSWWVAFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRWORKVNPPSNEK-UHFFFAOYSA-N 5-o-[2-[3-[4-(1h-imidazol-2-ylmethyl)phenyl]prop-2-enoyloxy]ethyl] 3-o-methyl 2,6-dimethyl-4-pyridin-2-yl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCOC(=O)C=CC=2C=CC(CC=3NC=CN=3)=CC=2)C1C1=CC=CC=N1 XRWORKVNPPSNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGKWYEOIXYOWLJ-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexanoyl 6-bromohexanoate Chemical compound BrCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCBr VGKWYEOIXYOWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- XQGZSYKGWHUSDH-UHFFFAOYSA-N dazoxiben Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCN1C=NC=C1 XQGZSYKGWHUSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDOZOOBCADNBIJ-UHFFFAOYSA-N lithium;2h-pyridin-2-ide Chemical compound [Li+].C1=CC=N[C-]=C1 JDOZOOBCADNBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 150000003591 thromboxane A2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規な１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸エステル誘導体、更に詳細
には、次の一般式（） 〔式中、Ｒはイミダゾリル基又はピリジル基
を、R1は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基又
はトリフルオロメチル基を、R2は低級アルキル
基を、ＸはCH又はＮを、Ａは低級アルキレン
基、
３，５−ジカルボン酸エステル誘導体、更に詳細
には、次の一般式（） 〔式中、Ｒはイミダゾリル基又はピリジル基
を、R1は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基又
はトリフルオロメチル基を、R2は低級アルキル
基を、ＸはCH又はＮを、Ａは低級アルキレン
基、
【式】（Ｂは低級アルキレン基
又はＯ−低級アルキレン基）、
【式】（R4は水素原子又
は低級アルキル基）又は
従来、１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸の誘導体が血管拡張作用等の薬理作用
を有することが知られており、これまでにも種々
の化合物が合成され、その薬理作用の検討が行わ
れている。 〔発明が解決しようとする問題点〕 しかし、これらは必ずしも満足し得るものでな
く、更に薬効の優れた誘導体の開発が望まれてい
た。 〔問題点を解決するための手段〕 かかる実情において、本発明者は鋭意研究を行
つた結果、上記一般式（）で表わされる新規な
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸エステル誘導体が優れた薬効を有することを見
出した。 すなわち、本発明の化合物（）は、血管拡張
作用，血流増加作用，血小板凝集抑制作用，トロ
ンボキサンA2生成阻害作用等を有し、血管拡張
剤，降圧剤，抗血栓剤及び抗動脈硬化剤等の医薬
品として有用な化合物である。特に、本発明化合
物（）は、冠血流増加作用とトロンボキサン
A2生成阻害作用を併有するため、動脈硬化症の
治療薬として特に有利である。 本発明化合物（）は、例えば、後記（）式
で表わされる化合物又はそのＮ−保護化合物を出
発原料として、下記の反応式に従つて製造するこ
とができる。尚式中、Halはハロゲン原子を示
し、他の符号は前記と同じ意味を有する。 本方法の出発原料（）はすでに公知の化合物
であり〔Chem.Pharm.Bull，27，1426（1979）〕、
種々の方法によつて製造することができる。ま
た、化合物（）のＮ−保護基としては、例えば
メトキシメチル基、エトキシメチル基等を使用す
ることができ、これらは反応終了後加水分解等に
より容易に脱離することができる。 化合物（）と化合物（）、（）又は（）
との反応は、例えば不活性溶媒中、化合物（）
にＮ，N′−カルボニルジイミダゾールを反応さ
せた後、化合物（）、（）又は（）を反応さ
せることによつて行われる。この際、反応促進剤
として、１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−
ウンデセン（以下DBUと称する）、ナトリウムア
ルコラート、イミダゾール・アルカリ金属塩等を
使用することもできる。不活性溶媒としては、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、
メチレンクロリド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキサイド等が用いられる。反
応は室温ないし加温下、１〜24時間撹拌すること
により進行し、それぞれ化合物（）、（）又は
（）を与える。 化合物（）と化合物（）又は（）との反
応は、例えば不活性溶媒中、ジシクロヘキシルカ
ルボニルジイミド（DCC）等の脱水剤の存在下
行われる。この際、反応促進剤として、４−ジメ
チルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン等
を使用することもできる。また、化合物（）又
は（）にＮ，N′−カルボニルジイミダゾール
を反応させて得られるイミダゾリド体に、化合物
（）を反応させることもできる。かくするとき、
それぞれ化合物（）又は（）が得られる。 化合物（）にイミダゾール又はピリジンを反
応させれば目的化合物（）が得られる。イミダ
ゾールはアルカリ金属塩として用いるのが好まし
く、またピリジンは、例えばブロムピリジンにｎ
−ブチルリチウムを−35℃で反応させて得られる
ピリジルリチウム又は同様にして得られるピリジ
ルアルキルリチウム等として用いるのが好まし
い。反応は不活性溶媒、例えばエーテル、テトラ
ヒドロフラン中、−80〜−30℃の温度で数分ない
し１時間行うことによつて有利に進行する。 このようにして得られる（）式の化合物は、
常法に従つて塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、
シユウ酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸
等の無機又は有機酸塩に導くことができる。 〔作用〕 本発明の代表的化合物の薬理効果を示せば次の
とおりである。 体重35〜40ｇのddY系雄性マウスを用い、本発
明化合物を経口投与し、１時間後にクエン酸採血
する。PRPを分離し、コラーゲン12.5μｇ／ml添
加による凝集をアグレゴメーターにより観察し、
５分後の反応液中のトロンボキサンB2（トロンボ
キサンA2の安定代謝物）の生成量をRIA法によ
り測定した。結果は、トロンボキサンB2（TXB2）
生成抑制率をもつて第１表に示す。
カルボン酸の誘導体が血管拡張作用等の薬理作用
を有することが知られており、これまでにも種々
の化合物が合成され、その薬理作用の検討が行わ
れている。 〔発明が解決しようとする問題点〕 しかし、これらは必ずしも満足し得るものでな
く、更に薬効の優れた誘導体の開発が望まれてい
た。 〔問題点を解決するための手段〕 かかる実情において、本発明者は鋭意研究を行
つた結果、上記一般式（）で表わされる新規な
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸エステル誘導体が優れた薬効を有することを見
出した。 すなわち、本発明の化合物（）は、血管拡張
作用，血流増加作用，血小板凝集抑制作用，トロ
ンボキサンA2生成阻害作用等を有し、血管拡張
剤，降圧剤，抗血栓剤及び抗動脈硬化剤等の医薬
品として有用な化合物である。特に、本発明化合
物（）は、冠血流増加作用とトロンボキサン
A2生成阻害作用を併有するため、動脈硬化症の
治療薬として特に有利である。 本発明化合物（）は、例えば、後記（）式
で表わされる化合物又はそのＮ−保護化合物を出
発原料として、下記の反応式に従つて製造するこ
とができる。尚式中、Halはハロゲン原子を示
し、他の符号は前記と同じ意味を有する。 本方法の出発原料（）はすでに公知の化合物
であり〔Chem.Pharm.Bull，27，1426（1979）〕、
種々の方法によつて製造することができる。ま
た、化合物（）のＮ−保護基としては、例えば
メトキシメチル基、エトキシメチル基等を使用す
ることができ、これらは反応終了後加水分解等に
より容易に脱離することができる。 化合物（）と化合物（）、（）又は（）
との反応は、例えば不活性溶媒中、化合物（）
にＮ，N′−カルボニルジイミダゾールを反応さ
せた後、化合物（）、（）又は（）を反応さ
せることによつて行われる。この際、反応促進剤
として、１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−
ウンデセン（以下DBUと称する）、ナトリウムア
ルコラート、イミダゾール・アルカリ金属塩等を
使用することもできる。不活性溶媒としては、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、
メチレンクロリド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキサイド等が用いられる。反
応は室温ないし加温下、１〜24時間撹拌すること
により進行し、それぞれ化合物（）、（）又は
（）を与える。 化合物（）と化合物（）又は（）との反
応は、例えば不活性溶媒中、ジシクロヘキシルカ
ルボニルジイミド（DCC）等の脱水剤の存在下
行われる。この際、反応促進剤として、４−ジメ
チルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン等
を使用することもできる。また、化合物（）又
は（）にＮ，N′−カルボニルジイミダゾール
を反応させて得られるイミダゾリド体に、化合物
（）を反応させることもできる。かくするとき、
それぞれ化合物（）又は（）が得られる。 化合物（）にイミダゾール又はピリジンを反
応させれば目的化合物（）が得られる。イミダ
ゾールはアルカリ金属塩として用いるのが好まし
く、またピリジンは、例えばブロムピリジンにｎ
−ブチルリチウムを−35℃で反応させて得られる
ピリジルリチウム又は同様にして得られるピリジ
ルアルキルリチウム等として用いるのが好まし
い。反応は不活性溶媒、例えばエーテル、テトラ
ヒドロフラン中、−80〜−30℃の温度で数分ない
し１時間行うことによつて有利に進行する。 このようにして得られる（）式の化合物は、
常法に従つて塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、
シユウ酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸
等の無機又は有機酸塩に導くことができる。 〔作用〕 本発明の代表的化合物の薬理効果を示せば次の
とおりである。 体重35〜40ｇのddY系雄性マウスを用い、本発
明化合物を経口投与し、１時間後にクエン酸採血
する。PRPを分離し、コラーゲン12.5μｇ／ml添
加による凝集をアグレゴメーターにより観察し、
５分後の反応液中のトロンボキサンB2（トロンボ
キサンA2の安定代謝物）の生成量をRIA法によ
り測定した。結果は、トロンボキサンB2（TXB2）
生成抑制率をもつて第１表に示す。
【表】
次に実施例を挙げて説明する。
実施例 １
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸 ３−メチルエステル ５−〔２−〔６−
（１−イミダゾリル）−ヘキサノイルオキシ〕−
エチル〕−エステル： (1) ６−ブロムヘキサン酸170mgの無水Ｎ，N′−
ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ，N′−カル
ボニルジイミダゾール200mgを加え室温で75分
間撹拌する。 次いで、１−メトキシメチル−２，６−ジメ
チル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−
メチルエステル ５−（ヒドロキシエチル）エ
ステル323mgの無水Ｎ，N′−ジメチルホルムア
ミド溶液および50％水素化ナトリウム74mgの無
水Ｎ，N′−ジメチルホルムアミドケン濁液に
イミダゾール116mgを加えて調製した溶液を加
え、室温で19時間撹拌する。 反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液50
mlを加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
後乾燥する。 溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーを用いて精製する
と、淡黄色油状物として、１−メトキシメチル
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸 ３−メチルエステル ５−〔２−〔６
−（１−イミダゾリル）−ヘキサノイルオキシ〕
−エチル〕−エステル261mg（収率58.1％）が得
られる。 IR値：νfilm naxcm-1 2936，1735，1695，1640，1526，1348，
1212，1155，1070，750 NMR値：δ（CDCl3） 1.14−1.92（6H，ｍ，−（ＣＨ 2）3−） 2.24（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−ＣＨ 2COO） 2.50（6H，ｓ，−ＣＨ 3×２） 3.28（3H，ｓ，−OCＨ 3） 3.66（3H，ｓ，−COOCＨ 3） 3.90（2H，ｔ，Ｊ＝7.2Hz，
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸 ３−メチルエステル ５−〔２−〔６−
（１−イミダゾリル）−ヘキサノイルオキシ〕−
エチル〕−エステル： (1) ６−ブロムヘキサン酸170mgの無水Ｎ，N′−
ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ，N′−カル
ボニルジイミダゾール200mgを加え室温で75分
間撹拌する。 次いで、１−メトキシメチル−２，６−ジメ
チル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−
メチルエステル ５−（ヒドロキシエチル）エ
ステル323mgの無水Ｎ，N′−ジメチルホルムア
ミド溶液および50％水素化ナトリウム74mgの無
水Ｎ，N′−ジメチルホルムアミドケン濁液に
イミダゾール116mgを加えて調製した溶液を加
え、室温で19時間撹拌する。 反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液50
mlを加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
後乾燥する。 溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーを用いて精製する
と、淡黄色油状物として、１−メトキシメチル
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸 ３−メチルエステル ５−〔２−〔６
−（１−イミダゾリル）−ヘキサノイルオキシ〕
−エチル〕−エステル261mg（収率58.1％）が得
られる。 IR値：νfilm naxcm-1 2936，1735，1695，1640，1526，1348，
1212，1155，1070，750 NMR値：δ（CDCl3） 1.14−1.92（6H，ｍ，−（ＣＨ 2）3−） 2.24（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−ＣＨ 2COO） 2.50（6H，ｓ，−ＣＨ 3×２） 3.28（3H，ｓ，−OCＨ 3） 3.66（3H，ｓ，−COOCＨ 3） 3.90（2H，ｔ，Ｊ＝7.2Hz，
【式】）
4.26（4H，ｓ，−COOCＨ 2CＨ 2・OCO−）
4.76（2H，ｓ，Ｎ−ＣＨ 2O−）
5.12（1H，ｓ，C4−Ｈ）
6.84（1H，ｓ，
【式】）
6.92（1H，ｓ，
【式】）
7.82−8.04（2H，ｍ，
【式】
(2) 得られた１−メトキシメチル体344mgをテト
ラヒドロフランに溶解し、6N−塩酸1.28mlを
加え室温で3.5時間撹拌する。反応後溶媒を留
去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
アルカリ性とした後、クロロホルムで抽出す
る。クロロホルム層を分取し、水洗、乾燥後、
溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーを用いて精製すると、
淡黄色粘稠性油状物として、２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−メチ
ルエステル ５−〔２−〔６−（１−イミダゾリ
ル）−ヘキサノイルオキシ〕−エチル〕−エステ
ル211mg（収率66.3％）が得られる。 IR値：νfilm naxcm-1 3509，3321，3173，2935，1734，1691，
1642，1523，1502，1346，1208，1112，745 NMR値：δ（CDCl3） 1.10−1.90（6H，ｍ，−（ＣＨ 2）3−） 2.27（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz，−ＣＨ 2COO） 2.34，2.38（3H×２，ｓ×２，−ＣＨ 3×２） 3.66（3H，ｓ，−COOCH3） 3.98（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz，
ラヒドロフランに溶解し、6N−塩酸1.28mlを
加え室温で3.5時間撹拌する。反応後溶媒を留
去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
アルカリ性とした後、クロロホルムで抽出す
る。クロロホルム層を分取し、水洗、乾燥後、
溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーを用いて精製すると、
淡黄色粘稠性油状物として、２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−メチ
ルエステル ５−〔２−〔６−（１−イミダゾリ
ル）−ヘキサノイルオキシ〕−エチル〕−エステ
ル211mg（収率66.3％）が得られる。 IR値：νfilm naxcm-1 3509，3321，3173，2935，1734，1691，
1642，1523，1502，1346，1208，1112，745 NMR値：δ（CDCl3） 1.10−1.90（6H，ｍ，−（ＣＨ 2）3−） 2.27（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz，−ＣＨ 2COO） 2.34，2.38（3H×２，ｓ×２，−ＣＨ 3×２） 3.66（3H，ｓ，−COOCH3） 3.98（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz，
【式】）
4.28（4H，ｓ，−COOCH2CH 2OCO−）
5.12（1H，ｓ，C4−Ｈ）
6.96（1H，ｓ，
【式】）
7.08（1H，ｓ，
【式】）
7.52（1H，ｓ，
【式】）
7.68（1H，broad ｄ，Ｊ＝８Hz，
【式】）
8.02（1H，broad ｄ，Ｊ＝８Hz，
【式】）
8.15（1H，broad ｓ，
【式】）
実施例 ２
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸 ３−エチルエステル ５−〔２−〔４−
〔２−（１−イミダゾリル）−エトキシ〕−ベンゾ
イルオキシ〕−エチル〕−エステル： ４−〔２−（１−イミダゾリル）−エトキシ〕−安
息香酸300mgの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド溶液に、Ｎ，N′−カルボニルジイミダゾール
334mgを加え、室温で100分間撹拌する。 次いで、２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸 ３−エチルエステル ５−（２
−ヒドロキシエチル）エステル656mgおよび１，
８−ジアザビシクロ−〔5.4.0〕−７−ウンデセン
（DBU）236mgの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド溶液を加え、13時間撹拌する。 反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液100mlを
加え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を分
取し、飽和食塩水で洗浄し乾燥後、溶媒を留去し
て得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーを用いて精製すると、黄色無晶形粉末と
して、２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸 ３−エチルエステル ５−〔２−〔４
−〔２−（１−イミダゾリル）−エトキシ〕−ベンゾ
イルオキシ〕−エチル〕−エステル75mg（収率96.2
％）が得られる。 IR値：νKBr naxcm-1 3351，2917，1691，1645，1604，1522，
1347，1250，1208，1003，766 NMR値：δ（CDCl3） 2.16（3H，ｔ，Ｊ＝６Hz，−CH2CＨ 3） 2.32，2.36（3H×２，ｓ×２，−ＣＨ 3×２） 4.06（2H，ｑ，Ｊ＝６Hz，−COOCＨ 2CH3） 4.20−4.60（8H，ｍ，−COOCH2CH 2OOC−，
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸 ３−エチルエステル ５−〔２−〔４−
〔２−（１−イミダゾリル）−エトキシ〕−ベンゾ
イルオキシ〕−エチル〕−エステル： ４−〔２−（１−イミダゾリル）−エトキシ〕−安
息香酸300mgの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド溶液に、Ｎ，N′−カルボニルジイミダゾール
334mgを加え、室温で100分間撹拌する。 次いで、２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸 ３−エチルエステル ５−（２
−ヒドロキシエチル）エステル656mgおよび１，
８−ジアザビシクロ−〔5.4.0〕−７−ウンデセン
（DBU）236mgの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド溶液を加え、13時間撹拌する。 反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液100mlを
加え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を分
取し、飽和食塩水で洗浄し乾燥後、溶媒を留去し
て得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーを用いて精製すると、黄色無晶形粉末と
して、２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸 ３−エチルエステル ５−〔２−〔４
−〔２−（１−イミダゾリル）−エトキシ〕−ベンゾ
イルオキシ〕−エチル〕−エステル75mg（収率96.2
％）が得られる。 IR値：νKBr naxcm-1 3351，2917，1691，1645，1604，1522，
1347，1250，1208，1003，766 NMR値：δ（CDCl3） 2.16（3H，ｔ，Ｊ＝６Hz，−CH2CＨ 3） 2.32，2.36（3H×２，ｓ×２，−ＣＨ 3×２） 4.06（2H，ｑ，Ｊ＝６Hz，−COOCＨ 2CH3） 4.20−4.60（8H，ｍ，−COOCH2CH 2OOC−，
【式】）
5.10（1H，ｓ，C4−Ｈ）
7.86（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，
【式】）
7.10（2H，ｓ，
【式】）
7.66（1H，ｓ，
【式】）
7.88（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，
【式】）
8.10（1H，ｔ，Ｊ＝２Hz，
【式】）
実施例 ３
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸 ３−エチルエステル ５−〔２−〔４−
（１−イミダゾリルメチル）−ベンゾイルオキ
シ〕−エチル〕−エステル： (1) ３−メトキシカルボニル−１−メトキシメチ
ル−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−５−カル
ボン酸340mgの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド溶液に、Ｎ，N′−カルボニルジイミダゾ
ール220mgを加え室温で70分間撹拌する。次い
で、４−（１−イミダゾリルメチル）−安息香酸
ヒドロキシエチルエステル450mgおよび
DBU150mgの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド溶液を加え16時間撹拌する。反応終了後、飽
和塩化アンモニウム水溶液80mlを加え、酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル層を分取し、飽和
食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去して得ら
れる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーを用いて精製すると、淡黄色粘稠性油状物
として、１−メトキシメチル−２，６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−メ
チルエステル ５−〔２−〔４−（１−イミダゾ
リルメチル）−ベンゾイルオキシ〕−エチル〕−
エステル437mg（収率80.0％）が得られる。 IR値：νfilm naxcm-1 3556，3349，3102，2938，1717，1699，
1637，1582，1347，1272，1209，1156，
1064，740 NMR値：δ（CDCl3） 2.50，2.54（3H×２，ｓ×２，−ＣＨ 3×２） 3.32（3H，ｓ，−OCＨ 3） 3.66（3H，ｓ，−COOCＨ 3） 4.30−4.70（4H，ｍ，−COOCH2CH 2OOC−） 4.82（2H，ｓ，Ｎ−ＣＨ 2−Ｏ） 5.18（1H，ｓ，C4−Ｈ） 5.20（2H，ｓ，
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸 ３−エチルエステル ５−〔２−〔４−
（１−イミダゾリルメチル）−ベンゾイルオキ
シ〕−エチル〕−エステル： (1) ３−メトキシカルボニル−１−メトキシメチ
ル−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−５−カル
ボン酸340mgの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド溶液に、Ｎ，N′−カルボニルジイミダゾ
ール220mgを加え室温で70分間撹拌する。次い
で、４−（１−イミダゾリルメチル）−安息香酸
ヒドロキシエチルエステル450mgおよび
DBU150mgの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド溶液を加え16時間撹拌する。反応終了後、飽
和塩化アンモニウム水溶液80mlを加え、酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル層を分取し、飽和
食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去して得ら
れる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーを用いて精製すると、淡黄色粘稠性油状物
として、１−メトキシメチル−２，６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−メ
チルエステル ５−〔２−〔４−（１−イミダゾ
リルメチル）−ベンゾイルオキシ〕−エチル〕−
エステル437mg（収率80.0％）が得られる。 IR値：νfilm naxcm-1 3556，3349，3102，2938，1717，1699，
1637，1582，1347，1272，1209，1156，
1064，740 NMR値：δ（CDCl3） 2.50，2.54（3H×２，ｓ×２，−ＣＨ 3×２） 3.32（3H，ｓ，−OCＨ 3） 3.66（3H，ｓ，−COOCＨ 3） 4.30−4.70（4H，ｍ，−COOCH2CH 2OOC−） 4.82（2H，ｓ，Ｎ−ＣＨ 2−Ｏ） 5.18（1H，ｓ，C4−Ｈ） 5.20（2H，ｓ，
【式】）
6.96（1H，ｓ，
【式】又は
【式】）
7.61（1H，ｓ，
【式】）
(2) 得られた１−メトキシメチル体 245mgを用
い、実施例１−(2)と同様にして加水分解処理し
脱保護すると、黄色無晶形粉末として、２，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
３−メチルエステル ５−〔２−〔４−（１−
イミダゾリルメチル）−ベンゾイルオキシ〕−エ
チル〕−エステル208mg（収率91.6％）が得られ
る。 IR値：νKBr naxcm-1 3319，2918，1722，1688，1523，1348，
1270，1209，1090，1015，747 NMR値：δ（CDCl3） 2.34，2.38（3H×２，ｓ×２，−ＣＨ 3×２） 3.62（3H，ｓ，−COOCＨ 3） 4.20−4.60（4H，ｍ，−COOCH2CH 2OOC−） 5.10（1H，ｓ，C4−Ｈ） 5.21（2H，ｓ，
い、実施例１−(2)と同様にして加水分解処理し
脱保護すると、黄色無晶形粉末として、２，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
３−メチルエステル ５−〔２−〔４−（１−
イミダゾリルメチル）−ベンゾイルオキシ〕−エ
チル〕−エステル208mg（収率91.6％）が得られ
る。 IR値：νKBr naxcm-1 3319，2918，1722，1688，1523，1348，
1270，1209，1090，1015，747 NMR値：δ（CDCl3） 2.34，2.38（3H×２，ｓ×２，−ＣＨ 3×２） 3.62（3H，ｓ，−COOCＨ 3） 4.20−4.60（4H，ｍ，−COOCH2CH 2OOC−） 5.10（1H，ｓ，C4−Ｈ） 5.21（2H，ｓ，
【式】）
6.24（1H，broad ｓ，ＮＨ）
6.96（1H，ｓ，
【式】又は
【式】）
8.06（1H，broad ｓ，
【式】）
実施例 ４
２，６−ジメチル−４−（２−ピリジル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
３−メチルエステル ５−〔２−〔３−〔４−
（１−イミダゾリルメチル）−フエニル〕−アク
リロイルオキシ〕−エチル〕エステル： ４−（１−イミダゾリルメチル）桂皮酸200mgの
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ，
N′−カルボニルジイミダゾール213mgを加え、室
温で80分間撹拌する。 次いで、２，６−ジメチル−４−（２−ピリジ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸 ３−メチルエステル ５−（２−ヒド
ロキシエチル）−エステル349mg及びDBU147mgの
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、
13時間撹拌する。反応混合物に飽和塩化アンモニ
ウム水溶液70mlを加えた後、酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後乾燥し、
溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーを用いて精製すると、クロ
ロホルム−メタノール（50対２）から、黄色無晶
形粉末として、２，６−ジメチル−４−（２−ピ
リジル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸 ３−メチルエステル ５−〔２−
〔３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）−フエニ
ル〕−アクリロイルオキシ〕−エチル〕エステル
272mg（収率57.2％）が得られる。 IR値：νKBr naxcm-1 3332，2940，1689，1635，1498，1306，
1209，1114，750 NMR値：δ（CDCl3） 2.24，2.28（3H×２，ｓ×２，−ＣＨ 3×２） 3.60（3H，ｓ，−COOCＨ 3） 4.20−4.50（4H，ｍ，−COOCH2CH 2OOC−） 5.20（2H，ｓ，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
３−メチルエステル ５−〔２−〔３−〔４−
（１−イミダゾリルメチル）−フエニル〕−アク
リロイルオキシ〕−エチル〕エステル： ４−（１−イミダゾリルメチル）桂皮酸200mgの
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ，
N′−カルボニルジイミダゾール213mgを加え、室
温で80分間撹拌する。 次いで、２，６−ジメチル−４−（２−ピリジ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸 ３−メチルエステル ５−（２−ヒド
ロキシエチル）−エステル349mg及びDBU147mgの
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え、
13時間撹拌する。反応混合物に飽和塩化アンモニ
ウム水溶液70mlを加えた後、酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後乾燥し、
溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーを用いて精製すると、クロ
ロホルム−メタノール（50対２）から、黄色無晶
形粉末として、２，６−ジメチル−４−（２−ピ
リジル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸 ３−メチルエステル ５−〔２−
〔３−〔４−（１−イミダゾリルメチル）−フエニ
ル〕−アクリロイルオキシ〕−エチル〕エステル
272mg（収率57.2％）が得られる。 IR値：νKBr naxcm-1 3332，2940，1689，1635，1498，1306，
1209，1114，750 NMR値：δ（CDCl3） 2.24，2.28（3H×２，ｓ×２，−ＣＨ 3×２） 3.60（3H，ｓ，−COOCＨ 3） 4.20−4.50（4H，ｍ，−COOCH2CH 2OOC−） 5.20（2H，ｓ，
【式】）
5.24（1H，ｓ，C4−Ｈ）
6.46（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz，
【式】）
6.98（1H，ｓ，
【式】又は
【式】）
8.52（1H，broad ｄ，Ｊ＝4.8Hz，
【式】）
8.98（1H，broad ｓ，ＮＨ）
実施例 ５
２，６−ジメチル−４−（２−ピリジル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
３−メチルエステル ５−〔２−〔３−（１−
イミダゾリル）−３−〔４−（１−イミダゾリル
メチル）フエニル〕−プロピオニルオキシ〕エ
チル〕エステル： 実施例４でカラムクロマトグラフイーにより精
製する際、クロロホルム−メタノール（10対１）
を用いると、黄色粘稠性油状物として標記化合物
49mg（収率9.2％）が得られる。 IR値：νfilm naxcm-1 3260，2943，1735，1685，1500，1431，
1213，1114，749 NMR値：δ（CDCl3） 2.24，2.26（3H×２，ｓ×２，−ＣＨ 3×２） 3.20（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz，CHCH2 COO−） 3.62（3H，ｓ，−COOCH3 ） 4.05−4.35（4H，ｍ，−COOCH2CH2 OOC−） 5.14（2H，ｓ，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
３−メチルエステル ５−〔２−〔３−（１−
イミダゾリル）−３−〔４−（１−イミダゾリル
メチル）フエニル〕−プロピオニルオキシ〕エ
チル〕エステル： 実施例４でカラムクロマトグラフイーにより精
製する際、クロロホルム−メタノール（10対１）
を用いると、黄色粘稠性油状物として標記化合物
49mg（収率9.2％）が得られる。 IR値：νfilm naxcm-1 3260，2943，1735，1685，1500，1431，
1213，1114，749 NMR値：δ（CDCl3） 2.24，2.26（3H×２，ｓ×２，−ＣＨ 3×２） 3.20（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz，CHCH2 COO−） 3.62（3H，ｓ，−COOCH3 ） 4.05−4.35（4H，ｍ，−COOCH2CH2 OOC−） 5.14（2H，ｓ，
【式】）
5.22（1H，ｓ，C4−Ｈ）
5.76（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
【式】）
6.94，6.98（1H×２，broad ｓ×２，
【式】又は
【式】）
8.52（1H，broad ｄ，Ｊ＝８Hz，
【式】）
実施例 ６
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸 ３−エチルエステル ５−〔３−〔４−
〔２−（１−イミダゾリル）エトキシ〕ベンゾイ
ルオキシ〕プロピル〕エステル： ２，６−ジメチル−３−エトキシカルボニル−
４−（３−ニトロフエニル−１，４−ジヒドロピ
リジン−５−カルボン酸10ｇの無水Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド−塩化メチレン16ml−52ml混合
溶液に、食塩−氷冷却下、内温−５℃以下に保ち
ながら、塩化チオニル2.3mlを滴下したのち、１
時間、撹拌した。ついで、内温−５℃以下で、４
−〔２−（１−イミダゾリル）エトキシ〕安息香酸
３−ヒドロキシプロピルエステル7.54ｇを加えた
のち、１時間、撹拌する。反応混合物に氷水を加
え、ついで、炭酸ナトリウム水溶液を加え、アル
カリ性としたのち、クロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム層を水洗したのち、溶媒を留去して得
られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーを用いて精製すると、黄色粉末として２，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３
−エチルエステル ５−〔３−〔４−〔２−（１−イ
ミダゾリル）エトキシ〕ベンゾイルオキシ〕プロ
ピル〕エステル16ｇ（収率90％）を得た。 分子式 C32H34N4O9 黄色粉末 IR νKBrcm-1： 3319，2934，1689，1522，1348，1272，
1209，1166，1096，767 NMR（CDCl3）δ： 1.22（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−CH2CＨ 3） 2.06（2H，quin，Ｊ＝６Hz，−CH2CＨ 2CH2
−） 2.34（6H，ｓ，−ＣＨ 3×２） 4.07および4.10（1H×２，quin×２，Ｊ＝７
Hz，−ＣＨ 2CH3） 4.15−4.40（8H，ｍ，
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸 ３−エチルエステル ５−〔３−〔４−
〔２−（１−イミダゾリル）エトキシ〕ベンゾイ
ルオキシ〕プロピル〕エステル： ２，６−ジメチル−３−エトキシカルボニル−
４−（３−ニトロフエニル−１，４−ジヒドロピ
リジン−５−カルボン酸10ｇの無水Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド−塩化メチレン16ml−52ml混合
溶液に、食塩−氷冷却下、内温−５℃以下に保ち
ながら、塩化チオニル2.3mlを滴下したのち、１
時間、撹拌した。ついで、内温−５℃以下で、４
−〔２−（１−イミダゾリル）エトキシ〕安息香酸
３−ヒドロキシプロピルエステル7.54ｇを加えた
のち、１時間、撹拌する。反応混合物に氷水を加
え、ついで、炭酸ナトリウム水溶液を加え、アル
カリ性としたのち、クロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム層を水洗したのち、溶媒を留去して得
られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーを用いて精製すると、黄色粉末として２，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３
−エチルエステル ５−〔３−〔４−〔２−（１−イ
ミダゾリル）エトキシ〕ベンゾイルオキシ〕プロ
ピル〕エステル16ｇ（収率90％）を得た。 分子式 C32H34N4O9 黄色粉末 IR νKBrcm-1： 3319，2934，1689，1522，1348，1272，
1209，1166，1096，767 NMR（CDCl3）δ： 1.22（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−CH2CＨ 3） 2.06（2H，quin，Ｊ＝６Hz，−CH2CＨ 2CH2
−） 2.34（6H，ｓ，−ＣＨ 3×２） 4.07および4.10（1H×２，quin×２，Ｊ＝７
Hz，−ＣＨ 2CH3） 4.15−4.40（8H，ｍ，
【式】お
よび
【式】）
5.08（1H，ｓ，C4−Ｈ）
6.40（1H，broad ｓ，ＮＨ）
6.85（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，
【式】）
7.05および7.08（1H×２，ｓ×２，
【式】）
7.36（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
【式】）
7.61（1H，ｓ，
【式】）
7.93（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，
【式】）
8.12（1H，ｔ，Ｊ＝２Hz，
【式】）
この遊離塩基を塩化水素−エタノールより、塩
酸基としたのち、エタノールより再結晶すると、
mp147〜149℃の淡黄色板状晶として、２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−
エチルエステル ５−〔３−〔４−〔２−（１−イミ
ダゾリル）エトキシ〕ベンゾイルオキシ〕プロピ
ル〕エステル 塩酸塩を得た。 分子式 C32H34N4O9・HCl 淡黄色板状晶 mp147−149℃ IR νKBrcm-1： 3393，3063，1705，1523，1486，1350，
1270，1201，1168，768 NMR（CDCl3）δ： 1.22（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−CH2CＨ 3） 2.08（2H，broad quin，Ｊ＝５Hz，−CH2CＨ
2CH2−） 2.32および2.39（3H×２，ｓ×２，−ＣＨ 3×
２） 4.05および4.07（1H×２，quin×２，Ｊ＝７
Hz，−ＣＨ 2CH3） 4.15−4.35（4H，ｍ，
酸基としたのち、エタノールより再結晶すると、
mp147〜149℃の淡黄色板状晶として、２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−
エチルエステル ５−〔３−〔４−〔２−（１−イミ
ダゾリル）エトキシ〕ベンゾイルオキシ〕プロピ
ル〕エステル 塩酸塩を得た。 分子式 C32H34N4O9・HCl 淡黄色板状晶 mp147−149℃ IR νKBrcm-1： 3393，3063，1705，1523，1486，1350，
1270，1201，1168，768 NMR（CDCl3）δ： 1.22（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−CH2CＨ 3） 2.08（2H，broad quin，Ｊ＝５Hz，−CH2CＨ
2CH2−） 2.32および2.39（3H×２，ｓ×２，−ＣＨ 3×
２） 4.05および4.07（1H×２，quin×２，Ｊ＝７
Hz，−ＣＨ 2CH3） 4.15−4.35（4H，ｍ，
【式】）
4.40−4.60（2H，broad ｍ，−OCＨ 2CH2−）
4.75−4.85（2H，broad ｍ，
【式】）
5.01（1H，ｓ，C4−Ｈ）
6.66（1H，ｓ，ＮＨ）
6.84（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，
【式】）
7.33（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
【式】）
7.61（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz，
【式】）
7.88（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，
【式】）
8.03（1H，ｔ，Ｊ＝２Hz，
【式】）
7.38（2H，ｓ，
【式】）
9.67（1H，ｓ，
【式】）
実施例 ７〜22
実施例１〜６と同様にして、以下の化合物を製
造した。 実施例 ７ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸 ３−メチルエステル ５−〔２−〔11−
（１−イミダゾリル）ウンデカノイルオキシ〕
エチル〕エステル 分子式 C32H42N4O8 淡黄色粘稠性油状物 IR値：νliq
造した。 実施例 ７ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸 ３−メチルエステル ５−〔２−〔11−
（１−イミダゾリル）ウンデカノイルオキシ〕
エチル〕エステル 分子式 C32H42N4O8 淡黄色粘稠性油状物 IR値：νliq
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（） 〔式中、Ｒはイミダゾリル基又はピリジル基
を、R1は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基又
はトリフルオロメチル基を、R2は低級アルキル
基を、ＸはCH又はＮを、Ａは低級アルキレン
基、【式】（Ｂは低級アルキレン基 又はＯ−低級アルキレン基）、
【式】（R4は水素原子又 は低級アルキル基）又は
【式】を、ｍは１〜３ の数を、ｎは１又は２を示す〕で表わされる１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エ
ステル誘導体。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59169588A JPS6147477A (ja) | 1984-08-14 | 1984-08-14 | 新規１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル誘導体 |
| KR860700209A KR860700252A (ko) | 1984-08-14 | 1985-08-12 | 신규한 1,4-디히드로 피리딘-3,5-디카르복실레이트 유도체 |
| AU47217/85A AU577152B2 (en) | 1984-08-14 | 1985-08-12 | 1,4-dihidropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives |
| EP19850904021 EP0190364A4 (en) | 1984-08-14 | 1985-08-12 | 1,4-DIHYDROPYRIDINE-3,5-DIKARBOXYLATE BODIES. |
| PCT/JP1985/000449 WO1986001206A1 (en) | 1984-08-14 | 1985-08-12 | Novel 1,4-dihidropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives |
| US06/851,134 US4737506A (en) | 1984-08-14 | 1985-08-12 | Anti-arteriosclerotic pyridyl or imidazolyl derivatives of carbonyloxyalkyl hantzsch esters |
| HU853611A HU195500B (en) | 1984-08-14 | 1985-08-12 | Process for the production of new derivatives of 1,4-dihydropiridin-3,5-dicarbonic acid esther and medical preparatives containing them as active agents |
| ES546136A ES8707185A1 (es) | 1984-08-14 | 1985-08-14 | Proceso para producir derivados de 1,4-dihidro-piridina-3,5,dicarboxilato. |
| DK165686A DK165686A (da) | 1984-08-14 | 1986-04-11 | 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylatderivater |
| NO861422A NO861422L (no) | 1984-08-14 | 1986-04-11 | Nye 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat-derivater. |
| ES557371A ES8802512A1 (es) | 1984-08-14 | 1987-02-09 | Proceso para producir derivados de 1,4-dihidro-piridina-3,5-dicarboxilato |
| ES557372A ES8801206A1 (es) | 1984-08-14 | 1987-02-09 | Proceso para producir derivados de 1,4-dihidro-piridina-3,5-dicarboxilato |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59169588A JPS6147477A (ja) | 1984-08-14 | 1984-08-14 | 新規１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6147477A JPS6147477A (ja) | 1986-03-07 |
| JPH0374666B2 true JPH0374666B2 (ja) | 1991-11-27 |
Family
ID=15889265
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59169588A Granted JPS6147477A (ja) | 1984-08-14 | 1984-08-14 | 新規１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル誘導体 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4737506A (ja) |
| EP (1) | EP0190364A4 (ja) |
| JP (1) | JPS6147477A (ja) |
| KR (1) | KR860700252A (ja) |
| AU (1) | AU577152B2 (ja) |
| DK (1) | DK165686A (ja) |
| ES (3) | ES8707185A1 (ja) |
| HU (1) | HU195500B (ja) |
| NO (1) | NO861422L (ja) |
| WO (1) | WO1986001206A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5091191A (en) * | 1988-02-03 | 1992-02-25 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition with improved dissolution property |
| WO1990009377A1 (en) * | 1989-02-17 | 1990-08-23 | Institut Organicheskogo Sinteza Akademii Nauk Latviiskoi Ssr | Alcaline salts of 2-(2,6-dimethyl-3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-4-carboxamido) ethane sulphonic acid and method of obtaining them |
| ES2119748T3 (es) * | 1990-03-23 | 1998-10-16 | Yoshitomi Pharmaceutical | Composicion farmaceutica que contiene un farmaco ligeramente soluble en agua. |
| DE4233347A1 (de) * | 1992-10-05 | 1994-04-07 | Bayer Ag | Dihydropyridin-alkoxy- und -alkylamino-aroylester |
| EP0881218B1 (en) * | 1995-12-27 | 2003-10-22 | Mitsubishi Pharma Corporation | Preventives/remedies for complications of diabetes |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2218644C3 (de) * | 1972-04-18 | 1982-08-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| JPS5720953B2 (ja) * | 1974-04-18 | 1982-05-04 | ||
| JPS575790B2 (ja) * | 1974-04-25 | 1982-02-01 | ||
| DE2747513A1 (de) * | 1977-10-22 | 1979-05-03 | Bayer Ag | Dihydropyridine mit schwefelhaltigen estergruppierungen |
| DE2847236A1 (de) * | 1978-10-31 | 1980-05-14 | Bayer Ag | Neue dihydropyridine mit substituierten estergruppierungen, mehrer verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS56140989A (en) * | 1980-04-03 | 1981-11-04 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 1,4-dihydrophyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative or its salt |
| JPS57200386A (en) * | 1981-06-04 | 1982-12-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salts |
| JPS58131982A (ja) * | 1982-02-01 | 1983-08-06 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 新規なる１．４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| US4656181A (en) * | 1982-11-24 | 1987-04-07 | Cermol S.A. | Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same |
| JPS60215684A (ja) * | 1984-04-11 | 1985-10-29 | Toyama Chem Co Ltd | 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩類 |
-
1984
- 1984-08-14 JP JP59169588A patent/JPS6147477A/ja active Granted
-
1985
- 1985-08-12 US US06/851,134 patent/US4737506A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-08-12 EP EP19850904021 patent/EP0190364A4/en not_active Withdrawn
- 1985-08-12 AU AU47217/85A patent/AU577152B2/en not_active Ceased
- 1985-08-12 KR KR860700209A patent/KR860700252A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-08-12 WO PCT/JP1985/000449 patent/WO1986001206A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1985-08-12 HU HU853611A patent/HU195500B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-08-14 ES ES546136A patent/ES8707185A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-04-11 NO NO861422A patent/NO861422L/no unknown
- 1986-04-11 DK DK165686A patent/DK165686A/da not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-02-09 ES ES557371A patent/ES8802512A1/es not_active Expired
- 1987-02-09 ES ES557372A patent/ES8801206A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4737506A (en) | 1988-04-12 |
| EP0190364A4 (en) | 1987-02-12 |
| KR860700252A (ko) | 1986-08-01 |
| ES8707185A1 (es) | 1987-07-16 |
| EP0190364A1 (en) | 1986-08-13 |
| NO861422L (no) | 1986-04-11 |
| AU577152B2 (en) | 1988-09-15 |
| HUT40644A (en) | 1987-01-28 |
| ES8801206A1 (es) | 1988-01-01 |
| ES546136A0 (es) | 1987-07-16 |
| WO1986001206A1 (en) | 1986-02-27 |
| HU195500B (en) | 1988-05-30 |
| ES557371A0 (es) | 1988-06-16 |
| ES557372A0 (es) | 1988-01-01 |
| AU4721785A (en) | 1986-03-07 |
| DK165686D0 (da) | 1986-04-11 |
| DK165686A (da) | 1986-04-11 |
| ES8802512A1 (es) | 1988-06-16 |
| JPS6147477A (ja) | 1986-03-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6341903B2 (ja) | ||
| JPH0524917B2 (ja) | ||
| EP0548949B1 (en) | Fused benzeneoxyacetic acid derivatives | |
| JPH06234741A (ja) | 置換４−フエニルピリドン及び４−フエニル−２−アルコキシピリジン | |
| US4472411A (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives and use as vasodilators | |
| US4713387A (en) | Vasodilating and platelet aggregation inhibiting 1,4 dihydropyridines with an imidazolyl or pyridyl containing ester | |
| JPH0374666B2 (ja) | ||
| HU204786B (en) | Process for producing new dihydropyridine amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JP3100444B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその製造方法 | |
| US5117054A (en) | N-hydroxy, N-methyl propanamides | |
| JPH06104658B2 (ja) | ピロールカルボン酸誘導体 | |
| US5403849A (en) | 4-heterocyclophenyl-substituted dihydropyridines | |
| US4952702A (en) | Process for the preparation of (1,4-diaryl-pyrazol-3-yl)-acetic acids | |
| JP2552905B2 (ja) | Ｎ−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル］ピペラジン誘導体、その製造方法および老人性痴呆症薬 | |
| KR930001404B1 (ko) | 디아릴 화합물의 제조방법 | |
| US6166221A (en) | Production method of optically active imidazole compound, synthetic intermediate therefor and production method thereof | |
| KR800001591B1 (ko) | 1, 4-디하이드로 피리딘 유도체의 제조방법 | |
| JPS6112663A (ja) | 光学的に活性な１，４‐ジヒドロピリジン類の製造方法 | |
| US5380869A (en) | Regioselective synthesis of 1,5-diaryl pyrazole anti-inflammatory agents | |
| US5047543A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| JPH0374226B2 (ja) | ||
| JPH0559904B2 (ja) | ||
| JPH0534351B2 (ja) | ||
| KR800001611B1 (ko) | 1, 4-디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| JP3214296B2 (ja) | １，３−ジオキサン−４−オン誘導体 |